Entendiendo las Incretinas, regulación de la glucosa y fisiopatología de la diabetes tipo 2

Transcripción

1 Un equilibrio delicado: Entendiendo las Incretinas, regulación de la glucosa y fisiopatología de la diabetes tipo 2

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3 Contenido Introducción Perspectiva histórica Cuáles son las principales incretinas? GIP y GLP Qué funciones desempeñan GLP-1 y GIP en la regulación del control de la glucosa? Fisiología normal Efectos fisiológicos de GLP-1 y GIP Efectos de GLP-1 y GIP en estudios en animales e in vitro Qué diferencias presentan las incretinas en la diabetes tipo 2? Anomalías de las incretinas en la diabetes tipo Puede normalizarse la glucosa por acción del GLP-1 en los pacientes con diabetes tipo 2? Efecto de la infusión de GLP-1 sobre el control de la glucemia en la diabetes tipo Inhibición de la DPP-4, una forma de lograr un aumento de las incretinas intactas Simuladores de incretinas y promotores de incretinas Resumen Referencias

4 INTRODUCCIÓN El área de investigación en la diabetes muestra una rápida evolución, y se están siguiendo caminos inexplorados, con base en los nuevos conocimientos sobre la regulación de la glucosa. En años recientes, la atención de los científicos se ha dirigido a las incretinas y a su papel en el control de la glucemia. Las incretinas son unas hormonas intestinales que se liberan en respuesta a la ingestión de alimentos y que, a niveles fisiológicos, aumentan la respuesta insulínica de una manera dependiente de la glucosa. 1,2 En años recientes ha crecido el interés en las incretinas como base del tratamiento, lo que ha llevado al descubrimiento de nuevas estrategias para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Perspectiva histórica Primera observación de un efecto intestinal sobre la respuesta pancreática Bayliss y Starling hicieron la primera observación de que un factor producido por el intestino podía estimular la secreción del páncreas. 1, Definición del término incretina La Barre acuñó el término incretina para describir la actividad hormonal derivada del intestino que era capaz de aumentar la secreción endócrina del páncreas. 4 4

5 Figura 1. El efecto de las incretinas : la respuesta de la insulina a la glucosa oral es mayor que para la glucosa IV en las personas normales. 5 Insulina (µu/ml) Personas normales Efecto Normal de las Incretinas Infusión yeyunal (n=2) 5 Glucosa IV (n=2) IV=intravenosa Tiempo (min) A dos personas sanas se les infundió solución de glucosa al 5%, administrada en una ocasión por vía IV y en la segunda ocasión a la porción proximal del yeyuno (por vía oral). Adaptado from McIntyre N y cols Administración de glucosa oral vs. intravenosa (demostración del efecto de las incretinas ) Dos equipos de investigación independientes (McIntyre, Elrick) simultáneamente dieron a conocer el descubrimiento de que la administración de glucosa por vía oral inducía una mayor respuesta insulínica que la infusión intravenosa (Fig. 1). 1,5,6 A la diferencia en la respuesta de la insulina entre la administración oral e intravenosa de la glucosa se le llamó efecto de las incretinas Demostración de que el GIP es una incretina humana Fue posible demostrar en seres humanos el papel estimulante de la insulina del GIP, denominado inicialmente péptido gástrico inhibidor. 1 Así pues, el GIP fue la primera incretina identificada, y se le cambió el nombre a polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa. 1 Se demuestra que el efecto de las incretinas está reducido en pacientes con diabetes tipo 2 Nauck y colaboradores observaron un menor efecto de las incretinas en la diabetes tipo Demostración de que el GLP-1 es una incretina humana Se demostró en seres humanos el efecto de incretina, dependiente de la glucosa, de una segunda hormona peptídica intestinal, el péptido 1 análogo de glucagón (GLP-1) (7-36). 8 Inhibidores de la DPP-4 y simuladores de incretinas Hay investigaciones en curso La enzima DPP-4 degrada al GLP-1 y al GIP El descubrimiento de que el GLP-1 y el GIP son degradados por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) 9-11 llevó al desarrollo de fármacos novedosos para el tratamiento de la diabetes tipo 2: inhibidores de la DPP-4, como medio para aumentar los niveles de incretinas endógenas; 12,13 simuladores de incretinas, como péptidos exógenos resistentes a la DPP-4, análogos del GLP-1. 5

6 CUÁLES SON LAS PRINCIPALES INCRETINAS? GIP y GLP-1 El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido 1 análogo de glucagón (GLP-1) son las dos principales incretinas en los seres humanos. 14,15 El GIP es un péptido de 42 aminoácidos, derivado de una proteína mayor (ProGIP), que se secreta por las células endócrinas K, presentes sobre todo en la porción proximal del intestino (duodeno y yeyuno proximal (Fig. 2). 15,16 El GLP-1 es un péptido de 20 ó 31 aminoácidos, derivado de una proteína mayor (proglugagón), que se secreta por las células L, localizadas sobre todo en la porción distal del tubo digestivo (íleon y colon) (Fig. 2). 15,16 Las acciones reguladoras de la glucosa del GLP-1 y el GIP están mediadas por la unión y activación a sus respectivos receptores (GLP-1R y GIP-R), localizados en diversos tejidos, incluidas las células alfa y beta de los islotes pancreáticos. 15 Durante el ayuno, las concentraciones plasmáticas de GLP-1 y GIP son bajas; 15 sin embargo, la secreción de GLP-1 y GIP aumenta rápidamente tras la ingestión de una comida. 15,17 Después de ser secretados, el GLP-1 y el GIP son metabolizados rápidamente por la enzima DPP-4. 9 La vida media plasmática de estas incretinas es breve (alrededor de 2 minutos para el GLP-1 intacto y hasta 5 minutos para el GIP). 18 Tras esta rápida degradación, los metabolitos del GLP-1 y el GIP se eliminan por el riñón

7 Figura 2. Síntesis y secreción del GLP-1 y el GIP.15,16 Células K Tubo gastrointestinal proximal (duodeno y porción proximal del yeyuno) ProGIP GIP [1-42] Células L Tubo gastrointestinal distal (íleon y colon) Proglucagón GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36]NH 2 GI=gastrointestinal GLP-1=péptido 1 análogo de glucagón GIP=polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa Interpretación artística 7

8 QUÉ FUNCIONES DESEMPEÑAN GLP-1 Y GIP EN LA REGULACIÓN DEL CONTROL DE LA GLUCOSA? Fisiología normal En la Figura 3 se muestran los papeles de la insulina y el glucagón en la regulación del control de la glucosa. Después de la ingestión de alimentos, las concentraciones de glucosa aumentan (hiperglucemia), lo que desencadena una respuesta insulínica de las células beta del páncreas y reduce la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas (Fig. 3) La insulina reduce las concentraciones plasmáticas de glucosa porque: 21,22 reduce la producción hepática de glucosa; aumenta la captación de glucosa por los tejidos periféricos (como los músculos y el tejido graso); reduce la secreción de glucagón por el páncreas. En el ayuno (es decir, después de ayunar toda la noche o entre las comidas), las concentraciones plasmáticas de glucosa disminuyen (hipoglucemia); en consecuencia, las células alfa del páncreas secretan glucagón, en tanto que la producción de insulina decae (Fig. 3). 21,24 El glucagón aumenta las concentraciones plasmáticas de glucosa al estimular la producción de glucosa por el hígado. 21,24 Efectos fisiológicos de GLP-1 y GIP El GLP-1 y el GIP son participantes esenciales de la regulación de la glucosa (tabla 1). 14,15 Tabla 1. El GLP-1 y el GIP son las dos principales incretinas. 14,15 Efectos fisiológicos en la regulación de la glucosa GLP-1 Lo secretan las células L en la porción distal del intestino (íleon y colon). 14,16 Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa en las células beta. 15,25 Suprime la producción hepática de glucosa al inhibir la respuesta del glucagón de las células alfa de una manera dependiente de la glucosa. 14,25 GIP Lo secretan las células K en la porción proximal del intestino (duodeno y yeyuno proximal). 14,15 Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa en las células beta. 14,15 8

9 Figura 3. La insulina y el glucagón regulan la homeostasia normal de la glucosa. 14,15,21-24 Personas sanas HIPERGLUCEMIA Músculo Mayor captación de glucosa Ingestión de alimentos Estimulación de la respuesta de insulina células β Páncreas insulina Reducción de la glucosa sanguínea Supresión de la respuesta del glucagón células α insulina glucagón Hígado Menor producción de glucosa HIPOGLUCEMIA Músculo Menor captación de glucosa Ayuno Reducción de la respuesta de insulina células β Páncreas insulina Reducción de la glucosa sanguínea Estimulación de la respuesta de glucagón células α insulina glucagón Hígado Mayor producción de glucosa 9

10 Figura 4. El GLP-1 y el GIP se liberan en respuesta a la ingestión de alimentos, 17 y participan en conjunto en el control de la glucosa (Fig. 4) mediante los siguientes mecanismos: estimulación de la liberación de insulina dependiente de glucosa de las células beta pancreáticas (GLP-1 y GIP) 14 ; la insulina aumenta la captación de glucosa por los tejidos periféricos (principalmente músculo y tejido graso) y suprime la producción de glucosa en el hígado; 21,22 reducción de la producción de glucagón dependiente de glucosa de las células alfa pancreáticas (GLP-1). 22,25 La combinación de insulina elevada y glucagón disminuido reduce la producción hepática de glucosa cuando la glucosa plasmática está elevada (Fig. 4) 14 Las incretinas regulan las concentraciones de insulina y el GLP-1 también regula las concentraciones de glucagón. 8,28-31,35-37 COMIDA Tubo gastrointestinal Degradación por la enzima DPP-4 Músculo Mayor captación de glucosa células β Páncreas células α GLP-1 y GIP contribuyen a aumentar la liberación de insulina insulin El GLP-1 contribuye a suprimir la liberación de glucagón insulin glucagon Control fisiológico de la glucosa sanguínea Intactos GIP (1-42) GLP-1 (7-36) Degradados GIP (3-42) GLP-1 (9-36) Menor producción de glucosa Interpretación artística 10

11 Efectos de GLP-1 y GIP en estudios en animales e in vitro Los estudios en animales e in vitro han sugerido que GLP-1 y GIP tienen otros efectos fisiológicos (Tabla 2). Tabla 2. Efectos del GLP-1 y el GIP en los estudios en animales e in vitro GLP-1 GIP Estimula la transcripción del gen de la insulina in vitro. 27 Favorece la biosíntesis de la insulina in vitro. 27,28 Aumenta la replicación de células beta in vitro Favorece la supervivencia de las células beta in vitro e in vitro.* Aumenta la replicación de las células beta en animales. 29 Inhibe la muerte programada de células beta en animales e in vitro. 29,30 Fomenta la expansión de la masa de células beta en los roedores. 19,29 *La infusión sistémica de GIP (10 pmol/kg, administrados durante 14 días mediante una bomba microosmótica ALZET ) redujo la expresión de una proteína proapoptósica (Bax) y aumentó la expresión de una proteína antiapoptósica (Bcl-2) en las células beta pancreáticas de ratas magras y ratas obesas diabéticas. La infusión de GIP también redujo los niveles de apoptosis de las células de los islotes (medida por un análisis de fragmentación del ADN). 53 ALZET es una marca registrada de DURECT Corporation. Los resultados de los modelos en animales y los experimentos in vitro parecen indicar una posible función del GLP-1 y el GIP para aumentar la replicación y supervivencia de las células beta. 29,31,32 Estos efectos de las incretinas no se han investigado en los seres humanos. 11

12 Figura 5. QUÉ DIFERENCIAS PRESENTAN LAS INCRETINAS EN LA DIABETES TIPO 2? Anomalías de las incretinas en la diabetes tipo 2 El GLP-1 y el GIP contribuyen aproximadamente entre 60 y 70% a la respuesta insulínica posprandial total (efecto de las incretinas) en las personas saludables. 7,19 En un estudio clínico de pacientes con diabetes tipo 2, el efecto de las insulinas estaba presente, pero notablemente reducido en comparación con las personas sanas (Fig. 5). 7 En estos pacientes, la liberación de insulina también se observó disminuida y retardada tras la administración de glucosa por vía oral. 7 El efecto de las incretinas está reducido en la diabetes tipo Personas sanas (n=8) Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa isoglucémica IV Insulina IR (mu/l) Efecto de las incretinas normal Tiempo (min) Efecto de las incretinas reducido IInsulina IR (mu/l) Pacientes con diabetes tipo 2 (n=14) Tiempo (min) IR = inmunorreactiva *P<.05 Aproximadamente entre 60 y 70% del efecto de las incretinas se debe a la acción del GLP-1 y el GIP.6,19 Adaptado de Nauck y cols. 7 12

13 Hay varios factores que contribuyen al decremento del efecto de las incretinas en la diabetes tipo 2 (Tabla 3): 35 Un estudio clínico investigó las respuestas de GLP-1 y GIP estimuladas por los alimentos en pacientes con diabetes tipo 2 (n=54) tratados con sulfonilurea, biguanida o ambas, en comparación con las respuestas en personas normales pareadas, es decir, de características equivalentes, con una tolerancia normal a la glucosa (n=33), y con personas no pareadas con tolerancia alterada a la glucosa (n=15). Las concentraciones plasmáticas de GLP-1 posprandiales estaban reducidas en los pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con los niveles en las personas con tolerancia normal a la glucosa (P<0.05) (Tabla 3). 36 Las concentraciones posprandiales de GIP fueron similares en los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas con tolerancia normal a la glucosa. 36 Un estudio clínico comparó la acción del GLP-1 y el GIP humanos sintéticos como estimulantes de la glucosa en grupos pareados de pacientes con diabetes tipo 2 (n=9) y personas con tolerancia normal a la glucosa (TNG; n=9). El efecto del GIP sobre la liberación de insulina estaba disminuido en los pacientes con diabetes tipo 2 (P=0.047 vs. personas con TNG). 37 Este efecto, aunque reducido, no está ausente en los pacientes con diabetes tipo Los efectos del GLP-1 como incretina no difirieron entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las personas con tolerancia normal a la glucosa. 37 Tabla 3. Niveles y acciones de GLP-1 y GIP en la diabetes tipo 2 33,36,37 GLP-1 Niveles de incretinas 36 (P<0.05 vs. TNG) Acciones de las incretinas 37 Indemnes GIP Indemnes* (P=0.047 vs. TNG) *Corregidos por sexo e índice de masa corporal TNG= personas con tolerancia normal a la glucosa 13

14 PUEDE NORMALIZARSE LA GLUCOSA POR ACCIÓN DE GLP-1 EN LOS PACIENTES CON DIABETES TIPO 2? Efecto de la infusión de GLP-1 sobre el control de la glucemia en la diabetes tipo 2 En un estudio clínico la infusión de GLP-1 redujo la glucosa plasmática a niveles normales en todos los pacientes y, a partir de los 60 minutos, se observaron disminuciones significativas en todos los puntos en el tiempo (P<0.05 vs. placebo). 38 Cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa eran altas, la infusión del GLP-1 indujo incremento en la insulina plasmática y decremento en el glucagón. 38 Cuando la glucosa plasmática descendió y se acercó a las cifras normales, la insulina y el glucagón volvieron a los niveles iniciales o se aproximaron a ellos, pese a la presencia sostenida del GLP-1 (Fig. 6), 38 lo cual ilustra que la acción del GLP-1 es dependiente de la glucosa. Figura 6. Demostración de que los efectos de GLP-1 sobre la insulina y el glucagón en la diabetes tipo 2 son dependientes de la glucosa. 38 Glucosa (mmoi/l) Insulina (pmoi/l) Glucagón (pmoi/l) Infusión Placebo Infusión de GLP-1 Con la hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió al glucagón. Cuando las concentraciones de glucosa se acercaron a lo normal, los niveles de insulina declinaron y el glucagón dejó de estar suprimido. Tiempo (min) N=10 pacientes con diabetes tipo 2. Se estudió a los pacientes en dos ocasiones. Se permitió un programa regular de alimentos y medicamentos durante un día entre los experimentos con GLP-1 y con placebo. 38 *P<0.05 GLP-1 vs. placebo. Adaptado de Nauck MA y cols

15 Figura 7. INHIBICIÓN DE LA DPP-4, UNA FORMA DE LOGRAR UN AUMENTO DE LAS INCRETINAS INTACTAS Después de su liberación, el GLP-1 (7-36) y el GIP (1-42) son metabolizados rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa-4 10,14 (DPP-4, Fig. 7), que se localiza en las membranas con borde en cepillo del intestino y los riñones, en las superficies de los capilares y en forma soluble en la circulación. 39 La DPP-4 interviene en la escisión de los dos primeros aminoácidos de los péptidos intactos, lo que genera dos péptidos truncos, GLP-1 (9-36) y el GIP (3-42) (Fig. 7), 11,14,40 que se eliminan principalmente por los riñones. 18,41 Estos péptidos truncos no activan a los receptores respectivos para GLP-1 o GIP, 41 y no intervienen en la liberación de insulina ni en el control de la glucosa. 39,42 Se ha demostrado que la inhibición de DPP-4 evita la rápida degradación de GLP-1 y el GIP a sus forma truncas, lo cual prolonga la supervivencia de GLP-1 (7-36) y de GIP (1-42), así como sus efectos benéficos sobre la regulación de la glucosa. 14,43,44 La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4 aumenta las concentraciones de incretinas (GLP-1 y GIP) intactas. 6-8,11,39 Liberación intestinal de GIP y GLP-1 Comida Enzima DPP-4 Inhibidor de la DPP-4 Intactos GIP (1-42) GLP-1 (7-36) Degradación rápida en minutos GIP (3-42) GLP-1 (9-36) Acciones de GIP y GLP-1 15

16 ESTRATEGIAS CLAVE PARA AUMENTAR EL EFECTO DE LAS INCRETINAS Simuladores de incretinas y potenciadores de incretinas Se han formulado dos estrategias principales para aumentar el efecto de las incretinas (Tabla 4): los simuladores de las incretinas (análogos del GLP-1, agonistas de los receptores de GLP-1), y los potenciadores de incretinas. Los simuladores de las incretinas (también llamados incretinomiméticos ) son agentes inyectables que semejan los efectos de GLP-1 sobre el control de la glucosa Los simuladores de incretinas son péptidos sintéticos similares a GLP-1 (análogos del GLP-1) que son capaces de activar el receptor para el GLP-1 (agonistas de los receptores de GLP-1) y que se han modificado para hacerlos resistentes a la acción degradante de la DPP-4. 12,46 Los potenciadores de incretinas son agentes de bajo peso molecular, activos por vía oral, capaces de inhibir a la enzima DPP-4 (inhibidores de la DPP-4). 12,48 Al inhibir a la DPP-4, aumentan los niveles de incretinas endógenas. 12,45,49 Tabla 4. Tratamientos a base de incretinas Simuladores de las incretinas 12,45-47 Vía de administración: inyectable Potenciadores de incretinas 12,45,48 Vía de administración: oral Agonistas de los receptores de GLP-1 Análogos sintéticos del GLP-1 que semejan algunos efectos de las incretinas Péptidos Inhibidores de la DPP-4 Aumentan los niveles circulantes de GLP-1 y GIP endógenos intactos Agentes de bajo peso molecular 16

17 RESUMEN El área de la investigación en la diabetes muestra una rápida evolución, y se están siguiendo caminos inexplorados, con base en los nuevos conocimientos sobre la regulación de la glucosa, que incluyen un nuevo énfasis en las hormonas. El GLP-1 y el GIP son las dos principales incretinas, hormonas que influyen positivamente en el control de la glucosa al estimular la liberación de insulina por las células beta de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2, el efecto de las incretinas está disminuido, lo cual contribuye a la fisiopatología de la hiperglucemia. Por consiguiente, aumentar los niveles de incretinas intactas con el uso de inhibidores de DPP-4 representa una nueva estrategia para mejorar el control de la glucemia. 17

18 REFERENCIAS 1. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128: Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999;20: Bayliss WM, Starling EH. The mechanism of pancreatic secretion. J Physiol. 1902;28: La Barre J. Sur les possibilités d un traitement du diabéte par l incrétine. Bull Acad R Med Belg. 1932;12: McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet. 1964;41: Elrick H. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab. 1964; Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29: Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide : a physiological incretin in man. Lancet. 1987;2: Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology. 1995;136: Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, y cols. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995;44: Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80: Deacon CF, Holst JJ. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a promising new therapeutic approach for the management of type 2 diabetes. Int J Biochem Cell Biol. 2006;38: Holst JJ,Deacon CF. Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes.diabetes. 1998;47: Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3: Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Salaün-Martin C. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2005;31: Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26: Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145: Meier JJ, Nauck MA, Kranz D y cols. Secretion, degradation, and elimination of glucagon-like peptide 1 and gastric inhibitory polypeptide in patients with chronic renal insufficiency and healthy control subjects. Diabetes. 2004;53: Meier JJ, Nauck MA. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18: Baggio LL, Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-2. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18: Porte D Jr, Kahn SE. The key role of islet dysfunction in type II diabetes mellitus. Clin Invest Med. 1995;18: Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2003: Cleaver O, Melton DA. Development of the endocrine pancreas. In: Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, eds. Joslin's Diabetes Mellitus. 14th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284:E671 E Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122: Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. Both GLP-1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects. Regul Pept. 2003;114: Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, y cols. Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84: Fehmann H-C, Habener JF. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-i(7 37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma TC-1 cells. Endocrinology. 1992;130: Farilla L, Hui H, Bertolotto C, y cols. Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats. Endocrinology. 2002;143: Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, y cols. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology. 2003;144:

19 31. Trümper A, Trümper K, Trusheim H, y cols. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is a growth factor for beta (INS-1) cells by pleiotropic signaling. Mol Endocrinol. 2001;15: Trümper A, Trümper K, Hörsch D. Mechanisms of mitogenic and anti-apoptotic signaling by glucose-dependent insulinotropic polypeptide in beta (INS-1)-cells. J Endocrinol. 2002;174: Ehses JA, Casilla VR, Doty T, y cols. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide promotes beta-(ins-1) cell survival via cyclic adenosine monophosphate-mediated caspase-3 inhibition and regulation of p38 mitogen-activated protein kinase. Endocrinology. 2003;144: Kim S-J, Winter K, Nian C, y cols. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) stimulation of pancreatic ß-cell survival is dependent upon phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (PKB) signaling, inactivation of the Forkhead transcription factor Foxo1, and down-regulation of bax expression. J Biol Chem. 2005;280: Vilsbøll T. On the role of the incretin hormones GIP and GLP-1 in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Dan Med Bull. 2004;51: Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S. y cols. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C, y cols. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7 36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91: Nauck MA, Kleine N, Ørskov C. y cols. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36: Vilsboll T, Krarup T, Deacon CF, y cols. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes. 2001;50: Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem. 2004;47: Roges OA, Baron M, Philis-Tsimikas A. The incretin effect and its potentiation by glucagon-like peptide 1-based therapies: a revolution in diabetes management. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14: Vahl TP, Paty BW, Fuller BD, y cols. Effects of GLP-1-(7 36)NH 2, GLP-1-(7 37), and GLP-1-(9 36)NH 2 on intravenous glucose tolerance and glucose-induced insulin secretion in healthy humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12: Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U, y cols. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase IV inhibitor P32/98 causes sustained improvements in glucose tolerance, insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and beta-cell glucose responsiveness in VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes. 2002;51: Nielsen LL. Incretin mimetics and DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Drug Discov Today. 2005;10: Mentlein R. Therapeutic assessment of glucagon-like peptide-1 agonists compared with dipeptidyl peptidase IV inhibitors as potential antidiabetic drugs. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14: Byetta prescribing information. San Diego, Calif: Amylin Pharmaceuticals, Inc; Burkey BF, Li X, Bolognese L, y cols. Acute and chronic effects of the incretin enhancer vildagliptin in insulin-resistant rats. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315: Herman GA, Zhao P-L, Dietrich B,y cols. The DP-IV inhibitor MK-0431 enhances active GLP-1 and reduces glucose following an OGTT in type 2 diabetics. Diabetes. 2004;53:A82. Abstract 353-OR and Poster. Poster presented at the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. September 12 15, Munich, Germany. 19

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