Cardiotoxicidad. Cardioprotección. Comité de Miocardiopatías SCOB 2003 Dr. A. J. Pasca

Transcripción

1 Cardiotoxicidad Cardioprotección Comité de Miocardiopatías SCOB 2003 Dr. A. J. Pasca

2 Fármacos antineoplásicos y cardiotoxicidad Amsacrina: Arritmias. Miocardiopatía. Bleomicina: Miopericarditis. Alteraciones electrocardiograficas. IAM. Busulfán: Hipertensión pulmonar. Fibrosis endocárdica. Ciclosfosfamida: Pancarditis. Necrosis cardíaca. Miocardiopatía. Cisplatino: Cambios electrocardiográficos. Oclusión de vasos. Citosina: Insuficiencia cardíaca congestiva. Pericarditis. Dietilestibestrol: Muertes cardiovasculares. Doxorrubicina: Cambios electrocardiográficos.miocardiopatias. Etopósido: IAM. 5 - Fluorouracilo: Oclusión de vasos. Miocarditis. Arritmias. Metotrexato: Cambios electrocardiográficos. IAM. Mitomicina: Daño cardíaco. Mitrocantrona: Miocardiopatía. Paclitaxel: Arritmias. Necrosis miocardica. Vimblastina: IAM. Vincristina: Hipotensión.

3 Estimaciones Actuales (EE.UU.) pacientes. Ente 15 y 45 años. Sobrevivientes de algún tipo de cáncer. Droga principal doxorubicina.

4 División de las Antraciclinas: Daunorrubicina. Doxorrubicina. Epirrubicina. Idarrubicina Esorrubicina Pirarrubicina Aclarrubicina Mitoxantrona

5 Mecanismos de acción de las antraciclinas Encaje en la cadena del ADN (inestabilidad del complejo que obstaculiza la replicación del mismo). Alteración en la transcripción del ARN (alteración de la producción proteica). Sección del doble anillo del ADN (inhibición de la Topoisomerasa II). Por intermedio de las enzimas como la reductasa se forman radicales libres de O2 que ocasionan oxidación de las proteínas que contienen el ADN.

6 Patogénesis del daño miocardico por antraciclinas Múltiple y compleja Formación de radicales libres: Reacción oxidativa de la droga (formación de superoxidos), o por efecto de la interacción de la misma con el hierro intracelular. Sobrecarga de Calcio. Daño celular ocasionado por metabolitos de las antraciclinas. Alteración de la bomba Na - K y el transporte de electrones de la mitocondria. Inhibición selectiva de la expresión genética del miocito. Otros mecanismos (liberación de aminas vasoactivas, la disfunción adrenérgica, anomalías en la relajación - contracción), etc..

7 Estadísticas Lipshultz y col: 57 % de alteraciones de la función cardíaca evaluada por ecocadiograma, Holter y Test de ejercicios en pacientes pediatricos (leucemia aguda entre 1 y 15 años). Postma y col: 58 % de alteraciones cardíacas, detectadas por pospotenciales, arritmias ventriculares en el Holter, disminución de la función sistólica por ecocardiografía (tumores malignos de hueso entre 2 a 15 años).

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9 Cardiotoxidad antraciclínica. Precoz ó Aguda. Tardía ó Crónica.

10 Cardiotoxicidad antraciclínica aguda Trastornos arrítmicos. Modificaciones electrocardiográficas. Síndrome Miopericardico. Deterioro de la función global del VI. Infarto de miocardio. Muerte súbita.

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12 Cardiotoxicidad antraciclínica aguda (Taquicardia Sinusal)

13 Cardiotoxicidad antraciclínica aguda (Extrasistoles SV frecuentes)

14 Cardiotoxicidad antraciclínica aguda (Extrasistoles ventriculares frecuentes)

15 Cardiotoxicidad antraciclínica aguda (Taquicardia auricular extrasistólica)

16 Cardiotoxicidad antraciclínica aguda (Modificaciones del STT)

17 Cardiotoxicidad antraciclínica aguda (Bradicardia Sinusal)

18 Cardiotoxicidad antraciclínica aguda (Taquicardia ventricular)

19 Miocardiopatía por Antraciclinas Complicación más trascendente del tratamiento con antraciclinas. Miocardiopatía degenerativa (manifestación tardía). Miocardiopatía dilatada o endomiocardiopatía restrictiva. Insuficiencia cardíaca congestiva. Múltiples mecanismos de acción. Dosis total acumulativa dependiente (> 550 mg/m2). La BEM favorece el correcto empleo de estas drogas (cuantifican y califica las lesiones). Niños, ancianos y cardiopatas son más susceptibles. Mortalidad entre el 25 al 60 %.

20 Probabilidad de desarrolar insuficiencia cardiaca Probabilidad acum ulativa de desarrollar Insuficiencia cardiaca congestiva 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Dosis Total acum ulativa de Doxorubicina (m g/m 2)

21 Probabilidad de desarrollar ICC (Doxorrubicina) 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% < 550 mg/m mg/m2 > 750 mg/m2.

22 Informe de la Task Force OMS/SFIC 1995 Las cardiomiopatías son definidas como: Enfermedades del miocardio asociadas con disfunción cardíaca.

23 Representación esquemática de las Miocardiopatías Dilatada Normal Restrictiva Hipertrófica

24 La Ecocardiografía y las antraciclinas Con los intervalos sistólicos y los radioisótopos son los exámenes complementarios más utilizados en el seguimiento de estos pacientes. Permite reconocer en forma seriada los cambios de la función ventricular, el diametro de las cavidades cardíacas y la existencia de trombos murales. El doppler investiga la disfunción diastólica (marcador precoz o predictor de deterioro miocárdico a largo plazo). Es mandatorio efectuar estos estudios a todo paciente antes de la administración del quimioterápico, en particular en infantes y pacientes de alto riesgo (niños, ancianos y con antecedentes cardiológicos)

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32 Normas para la vigilancia del paciente a quienes se administra doxorrubicina Antes de la administración de 100 mg/m2 de doxorrubicina practicar angiografía basal con radionúclidos en reposo para calcular la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF). Se practicarán estudios subsecuentes al menos tres semanas después de haber administrado la dosis total acumulativa indicada antes de considerar la siguiente dosis.

33 Pacientes con LVEF basal normal ( > 50 %.) Efectuar el segundo estudio después de 250 a 300 mg/m2. Repetir el estudio después de 400mg/m2 en pacientes con cardiopatía diagnosticada, exposición a radiación, resultados anormales en el ECG, o tratamiento con ciclofosfamida, o después de 450 mg/m2 en ausencia de cualquiera de estos factores de riego. A partir de entonces efectuar estudios secuenciales antes de cada dosis. Suspender el tratamiento con doxorrubicina en el momento que se satisfagan los criterios funcionales de cardiotoxicidad, o sea reducción del LVEF > 10 % a un valor < 50 %.

34 Pacientes con LVEF basal anormal ( < 50) El tratamiento con doxorrubicina no debe iniciarse con LVEF basal < 30 %. En pacientes LVEF > 30 % y < 50 % se deben practicar estudios secuenciales antes de cada dosis. Interrumpir la doxorrubicina si presenta cardiotoxicidad: reducción absoluta en LVEF > 10 %, LEVF final < 30 %, o ambas cosas.

35 Otros Métodos Anticuerpos Monoclonales antimiosina marcados con Indio 111, Tántalo 178, I-MIB. Radiomarcador con metayodobencilguanidina. Dosaje sérico de Troponina T y péptido natriuréticos. Variabilidad de la FC. BEM.

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37 Grupo de Mayor Riesgo Pacientes que recibieron un dosis acumulativa mayor de 550mg/m2. Pacientes que reciben irradiación mediastinal asociada. Asociación con otros antineoplásicos (5 fluorouracilo, ciclofosfamida, etc..) Edades extremas de la vida: menos de 4 años (especialmente en el sexo femenino) o pacientes añosos. Tratamiento previo con antraciclinas. Enfermedad cardíaca previa.

38 Pacientes tratados con doxorubicina, con o sin radioterapia torácica previa. (Daño Cardiaco) 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Sin radiación Con Radiación

39 5 - Fluorouracilo Independiente de la dosis empleadas (Idiosincrasia). Las complicaciones más frecuentes son los procesos vasoolclusivos. Insuficiencia cardíaca habitualmente transitoria. La incidencia y gravedad de la cardiotoxicidad es difícil de dilucidar porque se administra con otros antineoplásicos (aprox: 1.5 al 3 %). El ecocardiograma puede ser normal o presentar alteraciones de la motilidad parietal, en el llenado ventricular o dilatación de las cavidades izquierdas con flujo regurgitante mitral. Los trastornos generalmente son transitorios.

40 Otros Antineoplásicos Ciclofosfamida: Arritmias y Miocardiopatía (aguda, no dosis dependiente), conducen a ICC (hasta el 17 %). Mortalidad hasta el 43%. Pericarditis aguda. Antecedentes cardiológicos ó una Fey < 50 % se correlaciona con mayor cardiotoxicidad. Cisplatino, Bleomicina Etopósido: Isquemia miocardica. Pericarditis aguda Amsacrina: Arritmias graves agudas, Miocardiopatía, Muerte súbita e ICC. Interferon e Interlucinas: Miocardiopatía dilatada e ICC (reversible). IAM. Arritmias. Hipovolemia e Hipotensión.

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42 INSUFICIENCIA CARDIACA

43 World Heart Federation Guidelines 1999 (AHA/ACC) (ECS) Insuficiencia cardíaca Causa progresiva de morbilidad y mortalidad Población afectada en EEUU (estimada) Enfermedad común que afecta 1-2% de la población, con casos nuevos por año

44 World Heart Federation Guidelines 1999 (AHA/ACC) (ECS) Insuficiencia cardíaca Creciente aumento de prevalencia e incidencia Contribuye a muertes anuales USA Impacto mayor en costos de la salud ( $ 8-15 billones-año) principalmente debido a internaciones.

45 Tasa de mortalidad por ICC (c/ hab) Hombres Mujeres

46 Paciente asintomático Paciente sintomático Prevención Tratamiento

47 Cardioprotección Modificaciones en la forma de administración de la droga (esquemas a menores dosis y mayor frecuencia: disminuir los picos plasmáticos). Formulaciones liposomales y análogos de las antraciclinicos. Agentes cardioprotectores.

48 Agentes cardioprotectores Verapamilo. Vitaminas E, C y A. Antiinflamatorios. Bloqueantes adrenérgicos (metroprolol). N - acetilcisteína. Probucol. Amifostina Dexrazoxane (ICRF - 187).

49 Dexrazoxane Quelante acido etilén-diamina-tetraacético (EDTA). Quelante del hierro y cobre (formación de radicales libres). Entre las células tumorales y cardiacas existirían diferencias en el metabolismo intracelular y/o recepción de Dx.

50 Scan de Radionucleidos (caída de la Fey) S/Dx C/Dx

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52 Conclusión Es fundamental la prevención, diagnóstico y el tratamiento precoz de la cardiotoxicidad, ya que las consecuencias de esta, son tal vez más catastróficas que la enfermedad de base.

53 ALGUNOS SUEÑAN CON ALCANZAR GRANDES LOGROS OTROS SE MANTIENEN DESPIERTOS, SE ESFUERZAN Y LOS HACEN POSIBLES