Edoxaban: Aporta algo un cuarto NACO? Dr. Julio Martí Almor

Transcripción

1 Edoxaban: Aporta algo un cuarto NACO? Dr. Julio Martí Almor

2 Principales estudios con warfarina en la prevención del ictus en FA Warfarina vs. Placebo 2,900 Pacientes NACOs vs. Warfarina 71,683 Pacientes 6 estudios de Warfarina vs. Placebo ROCKET AF (Rivaroxabán) 2010 ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxabán) 2013 RE-LY (Dabigatrán) 2009 ARISTOTLE (Apixabán) 2011 Ruff C, ACC 2014

3 ESC Guidellines, August

4 Características de los nuevos anticoagulantes orales (ACODs) Dabigatran 1 Rivaroxabán 2,3 Apixabán 4 Edoxabán 5 8 Objetivo IIa (trombina) Xa Xa Xa Biodisponibilidad, % Horas para la C max Semivida, horas Aclaramiento renal, % (50*) Transportadores gp-p gp-p gp-p gp-p Metabolismo CYP % Ninguno 32% <32% <4% Unión a proteínas, % Régimen de dosis BID QD BID QD CYP=citocromo P450; gp-p=glicoproteína P. *dosis absorbida. 1.Pradaxa [prospecto]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013; 2. Xarelto [prospecto]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; 3. Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37: ; 4. ELIQUIS - Resumen de características del producto. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK; 5. Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; 6. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50: ; 7. Mendell et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13: ; 8. Bathala et al. Drug Metab Dispos 2012;40:

5 Edoxaban en plasma (ng/ml) Estudio Fase I: PK/PD de dosis única de Edoxabán PT (S) Edoxabán 10 mg Edoxabán 30 mg Edoxabán 60 mg Edoxabán 90 mg Edoxabán 120 mg Edoxabán 150 mg Límite inferior de cuantificación Edoxabán 10 mg Edoxabán 30 mg Edoxabán 60 mg Edoxabán 90 mg Edoxabán 120 mg Edoxabán 150 mg Tiempo post-dosis (h) Absorción rápida con una Cmáx de 1-2 horas Incremento de la Cmáx y ABC de forma dependiente de dosis Tiempo post-dosis (h) Las líneas discontinuas representan el rango de referencia para el análisis Aumento rápido del PT, con un pico a 1-2 horas. Otros parámetros de coagulación (aptt, INR, anti-factor Xa) siguieron un curso de tiempo similar con el tratamiento a base de Edoxabán Cmáx, concentración plasmática máxima observada; ABC, área bajo la curva; PT, tiempo de protrombina Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50:

6 Edoxabán una vez al día Edoxabán 60 mg una vez al día inhibe la generación de trombina >24 horas en sujetos sanos Cambio medio de la trombina basal (mean ± SD) (A) Edoxabán (B) Enoxaparina Tiempo (Horas Post-Dosis) Mendell J et al. The effect of administration of edoxaban with enoxaparin or 12 hours post-enoxaparin on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of edoxaban. Presented at 21 st International Congress on Thrombosis; Jul 6-9, 2010; Milan

7 Edoxabán: único antixa con un Fase II de búsqueda de dosis en fibrilación auricular Diseño del estudio: Aleatorizado, doble ciego para las dosis de edoxabán, abierto para warfarin, en grupos de tratamiento paralelos. Endpoints primario: Aparición de sangrado mayor y/o no mayor clínicamente relevante, elevación de enzimas hepáticos y/o bilirrubina Screening N= N=1146 días A l e a t o r i z a c i ó n Día 1 Edoxabán 30 mg QD Edoxabán 60 mg QD Edoxabán 30 mg BID Edoxabán 60 mg BID* Control activo (Warfarina, INR ) Período de tratamiento 3 meses *Parada prematura QD, una vez al día; BID, 2 veces al día; INR, Coeficiente Internacional Normalizado Evaluación de seguimiento +30 días después de la última dosis Weitz et al. Thromb Haemost 2010;104:

8 Incidencia de hemorragias (%) Estudio de fase II de búsqueda de dosis de Edoxabán en fibrilación auricular: hemorragias mayores y no mayores pero clínicamente relevantes 12 ** 10 8 * Warfarina Edoxabán 30 mg QD Edoxabán 60 mg QD Edoxabán 30 mg BID Edoxabán 60 mg BID n/n 8/250 7/235 11/234 19/244 19/180 *p<0,05, **p<0,01, vs. warfarina QD, una vez al día; BID, dos veces al día Weitz et al. Thromb Haemost 2010;104:633-41

9 Correlación de sangrados y concentración mínima Cmin Weitz et al. Thromb Haemost 2010;104:

10 Características generales de Edoxabán* Administración oral (una vez al día) Comienzo de acción rápido (1 2 horas) Respuesta de la dosis lineal y uniforme (PK/PD) Amplio rango terapéutico en múltiples indicaciones (ETV y FA) No requiere monitorización de laboratorio Pocas interacciones entre fármacos o con alimentos Se puede dar con o sin la comidas sin afectar su acción Eliminación renal de 1/3 de la dosis tomada y mínimo metabolismo hepático

11 Effective anticoagulation with factor xa next GEneration in Atrial Fibrillation Anticoagulación efectiva con el factor Xa de nueva generación en la fibrilación auricular

12 Diseño del estudio: ENGAGE AF-TIMI PACIENTES FA documentada con CHADS 2 2 e intención de tratamiento con anticoagulantes orales ALEATORIZACIÓN La aleatorización 1:1:1 se estratifica por CHADS 2 puntuación 2 3 frente a 4 6 y la necesidad de una reducción de la dosis de edoxabán* Doble ciego, Doble simulado, basado en eventos Régimen Edoxabán 30* mg QD Régimen Edoxabán 60* mg QD Warfarina (INR 2,0 3,0) *Reducción de dosis al 50% si: CrCl 30-50mL/min Peso 60 kg Inhibidor potente gp-p EP Eficacia 1º = Ictus o Embolismo Sistémico EP eficacia 2º = Ictus o ES o mortalidad CV EP seguridad 1º = Sangrado mayor (ISTH) No inferioridad Límite superior del IC <1.38 FA=fibrilación auricular; CrCl=aclaramiento de creatinina INR=razón normalizada internacional Duración media del seguimiento de 2,8 años Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:

13 Definiciones de población/análisis Poblaciones Análisis Intención de tratar modificada (mitt) /En tratamiento Todos los sujetos aleatorizados que recibieron 1 dosis del fármaco del estudio 1 Análisis de eficacia primaria Incluye todos los eventos con el fármaco de estudio (desde la primera dosis del estudio hasta tres días después de la última dosis o el final del tratamiento) Análisis de no inferioridad Intención de tratar (ITT) Todos los sujetos aleatorizados Seguridad Todos los sujetos aleatorizados que recibieron 1 dosis del fármaco del estudio2 Análisis de superioridad Incluye todos los eventos durante el estudio global Análisis de seguridad 1. Análisis basado en el tratamiento aleatorizado incluso si se administraba el fármaco o la dosis incorrectos, o se ajustaba la dosis. 2. Análisis basado en el tratamiento aleatorizado si se ajustaba la dosis. En caso de recibir la dosis o el fármaco incorrectos durante todo el estudio, el análisis se basará en el tratamiento realmente recibido. N Engl J Med 2013; 369:

14 Principales características de los pacientes N 21,105 Media edad 72 [64-78] Media CHADS AF paroxística % 25 HTA % 93,7 ICTUS previo % 28 Distribución del CHADS 2 VKA naïve % 41 Aspirina % 29 Mediana seguimiento años 2.8 Mediana TTR, % 68,4 52 % CHADS 2 = 2 48 % CHADS 2 = 3-6 Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:

15 Características basales de los pacientes CARACTERÍSTICA WARFARINA (N=7.036) EDOXABÁN 60 MG (N=7.035) EDOXABÁN 30 MG (N=7.034) Mediana de edad [RIC], años 72 [64 78] 72 [64 78] 72 [64 78] Sexo femenino, n (%) (37,5) (37,9) (38,8) Región, n (%) Norteamérica Latinoamérica Europa occidental Europa oriental Asia-Pacífico y Sudáfrica (22,2) 888 (12,6) (15,3) (33,8) (16,0) (22,2) 886 (12,6) (15,3) (33,9) (16,0) (22,2) 887 (12,6) (15,3) (33,8) (16,0) Fibrilación auricular paroxística, n (%) (25,3) (24,9) (26,1) Factores de riesgo limitantes, n (%) Edad 75 años Accidente cerebrovascular o AIT previo Insuficiencia cardíaca crónica Diabetes mellitus Hipertensión que requiera tratamiento (40,1) (28,3) (57,5) (35,8) (93,6) (40,5) (28,1) (58,2) (36,4) (93,7) (39,9) (28,5) (56,6) (36,2) (93,5) RIC=rango intercuartil; AIT=accidente isquémico transitorio. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:

16 Características basales de los pacientes CARACTERÍSTICA WARFARINA (N=7.036) EDOXABÁN 60 MG (N=7.035) EDOXABÁN 30 MG (N=7.034) CHADS2, media±de, n (%) ,8±1, (77,4) (22,6) 2,8±1, (77,1) (22,9) 2,8±1, (77,8) (22,2) Reducción de la dosis en la aleatorización*, n (%) Aclaramiento de creatinina ml/min Peso 60 kg Verapamilo o quinidina (25,4) (19,3) 701 (10,0) 243 (3,5) (25,4) (19,6) 684 (9,7) 258 (3,7) (25,4) (19,0) 698 (9,9) 260 (3,7) Antagonistas de la vitamina K previos durante 60 días, n (%) (58,8) (58,8) (59,2) Medicación en el momento de la aleatorización, n (%) Aspirina Tienopiridina Amiodarona Digoxina o preparaciones digitálicas (29,7) 164 (2,3) 827 (11,8) (30,9) (29,4) 174 (2,5) 866 (12,3) (29,5) (28,7) 149 (2,1) 799 (11,4) (29,5) Los pacientes podían aparecer en más de una categoría. Por ello, los porcentajes pueden no sumar 100%. *Los pacientes con CrCl ml/min, peso corporal 60 kg o los que recibían inhibidores potentes de la glicoproteína P (verapamilo, quinidina o dronedarona) en la aleatorización recibieron una reducción de la dosis del 50% de la dosis de edoxaban para mantener una exposición similar a la de los pacientes sin esos factores. DE=desviación estándar. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:

17 Resultados EFICACIA

18 Endpoint primario de eficacia: ictus o embolismo sistémico Análisis en población mitt Edoxabán frente a warfarina Tratamiento N N Incidencia (%/año) HR (IC 97,5%) P para no inferioridad Warfarina (mediana TRT 68,4%) , Edoxabán 60 mg QD ,18 0,79 (0,63 0,99) P<0,001 Edoxabán 30 mg QD ,61 1,07 (0,87 1,31) 0,005 Edoxabán 60 mg QD frente a warfarina Hazard Ratio (IC 97,5%) 0,79 P para no inferioridad P<0,001 Edoxabán 30 mg QD frente a warfarina 1,07 P=0,005 Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369: ,50 1,00 1,50 Edoxabán no inferior Warfarina superior

19 Endpoint Primario: Ictus / EES Análisis no inferioridad (mitt, On Treatment) Edoxabán 60* mg QD vs warfarina Edoxabán 30* mg QD vs warfarina Hazard ratio (97.5% CI) edoxabán no inferior 1.38 No-inferioridad P< P=0.005 Análisis superioridad (ITT, Overall) Superioridad P=0.017 P=0.44 *Dosis reducida 50% en pts seleccionados Edoxabán 60* mg QD vs warfarina Edoxabán 30* mg QD vs warfarina Hazard ratio (97.5% CI) edoxabán superior edoxabán inferior P Valor para Superioridad P=0.08 P=0.10

20 Resultados secundarios clave Ictus Hemorrágico Edoxabán 60* mg QD vs warfarina 0.33 Edoxabán 30* mg QD vs warfarina 0.54 HR (IC 95%) E-60 E-30 <0.001 <0.001 Ictus Isquémico <0.001 EP 2º: Ictus, ES, mortalidad CV Muerte o HIC Mortalidad por todas las causas Mortalidad CV Infarto de miocardio *Dosis reducida al 50% en pts seleccionados Edoxabán superior Warfarina superior <

21 Resultados SEGURIDAD

22 Sangrado mayor: Análisis de seguridad en tratamiento Edoxabán frente a warfarina Tratamiento N n Incidencia (%/año) HR (IC 95%) Valor P Warfarina , Edoxabán 60 mg QD ,75 0,80 (0,71 0,91) <0,001 Edoxabán 30 mg QD ,61 0,47 (0,41 0,55) <0,001 Edoxabán 60 mg QD frente a warfarina Hazard Ratio (IC 95%) 0,80 P para superioridad P<0,001 Edoxabán 30 mg QD frente a warfarina 0,47 0,50 1,00 1,50 Mejor con edoxabán Mejor con warfarina P<0,001 Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:

23 Sangrado mayor (%) Kaplan-Meier del endpoint principal de seguridad Warfarina Edoxabán 60 mg (IR=0,80; 0,71 0,91) Edoxabán 30 mg (IR=0,47; 0,41 0,55) Mediana TTR=68,4% 0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Años 2,5 3,0 3,5 Nº en riesgo Warfarina Edoxabán (60) Edoxabán (30) Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:

24 Principales resultados de seguridad - Cohorte de seguridad en tratamiento - Edoxabán 60* mg QD vs warfarina Sangrado mayor Edoxabán 30* mg QD vs warfarina 0.47 Sangrado mortal HR (95% CI) Valor P vs warfarin P<0.001 P<0.001 P=0.006 P<0.001 *Dosis reducida al 50% en pacientes seleccionados Hemorragia intracraneal Sangrado Gastrointestinal P<0.001 P<0.001 P=0.03 P< edoxabán superior warfarina superior Cohorte de seguridad=todos los pacientests que recibieron al menos 1 dosis del tratamiento

25 Beneficios clínicos netos Edoxabán 60* mg QD vs warfarin Edoxabán 30* mg QD vs warfarin Ictus, ES, muerte, sangrado mayor Hazard ratio (95% CI) Valor P vs warfarin P=0.003 P<0.001 Ictus incapacitante, sangrado que amenaza la vida y muerte P=0.008 P<0.001 Ictus, ES, sangrado que amenaza la vida y muerte P=0.003 P=0.007 *Dosis reducida al 50% en pacientes seleccionados ES=embolismo sistémico Edoxabán superior warfarina superior

26 Eficacia y seguridad en pacientes con reducción de dosis: brazo 60/30mg Subgrupos: Ictus/ES Edoxabán mejor Warfarina mejor Patients Edoxabán 60/30 mg Warfarin HR (95% CI) Pacientes* 14, Dosis ajustada Si No Pacientes Edoxabán 60/30 mg Warfarin HR (95 % CI) Pacientes* 14, Dosis ajustada Si No , ** 10,474** Subgrupos: Sangrado Mayor *Pacientes asignados a edoxaban 60/30mg y warfarina; **números aproximados CI=interval de confianza; HR=hazard ratio; TTR=tiempo en rango terapéutico Edoxabán mejor Warfarina mejor Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369:

27 Resultados en el periodo de transición Todos los pacientes pasaron AVK o NACO Paso a AVK: INRs frecuentes, se solapó AVK + edoxabán (30 or 15 mg) por 2 semanas hasta que el INR 2.0 Paso de AVK a NACO: empezar cuando INR < 2.0 Paso de Edoxabán a NACO: empezar NACO 24 después de la última dosis de Edoxabán Eventos después de la transición a otro anticoagulante Warfarin (n=4503) Edoxabán 60mg (n=4526) Edoxabán 30mg (n=4613) Ictus o ES* hasta 30d 7 (0.16%) 7 (0.15%) 7 (0.15%) Sangrado mayor hasta 14d 6 (0.13%) 4 (0.09%) 5 (0.11%) Los datos mostrados incluyen todos los pacientes del doble ciego al final del estudio ES=embolismo sistémico. No se presentaron ES durante los 30 días del período de transición Giugliano RP et al. NEJM 2013;369: Ruff CT et al. J Am Coll Cardiol Aug 12;64(6):

28 Características únicas del estudio Estudio aleatorizado y controlado con mayor número de pacientes (n=21.105) para la prevención del ictus en la FA con un nuevo anticoagulante oral, que presenta el seguimiento más extenso (mediana de 2,8 años). Régimen de dosis una vez al día. Posibilidad de modificación de las dosis durante y después de la aleatorización Pérdida mínima de datos. Terapia con warfarina con buen manejo, mediana de TTR del 68,4%. El más exhaustivo plan de transición de 14 días que incluye edoxabán al final del estudio. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:

29 En conclusión Edoxabán 1 vez al día comparado con warfarina (TTR 68,4%) fue: No inferior para la prevención del Ictus y ES (60mg y 30mg). La dosis alta significativa Ictus/ES on treatment * Tendencia a la superioridad en ITT Ambas dosis (60mg/30mg) reducen significativamente : Sangrado Mayor (20%/53%) HIC (53%/70%) Ictus Hemorrágico (46%/67%) Resultados clínicos netos superiores Mortalidad CV (14%/15%) Al final del estudio no hubo incremento de ictus o sangrado durante el período de transición a un anticoagulante oral Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:

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31 Eficacia y seguridad de Edoxabán en el manejo de pacientes ancianos con fibrilación auricular: ENGAGE AF-TIMI 48 Eri Toda Kato, MD, Robert P. Giugliano, MD, SM, Christian T. Ruff, MD, MPH, Sabina A. Murphy, PhD, Francesco Nordio, PhD, Tetsuya Kimura, PhD, James Jin, PhD, Hans J. Lanz, MD, Michele Mercuri, MD, PhD, Eugene Braunwald, MD, Elliott M. Antman, MD American Heart Association Noviembre, 2014 Chicago (EE. UU.)

32 Métodos Categorías de edad previamente especificadas: - <65 años (26%, n=5.497) - 65 a 74 años (34%, n=7.134) - 75 años (40%, n=8.474) Criterio de valoración de eficacia primario (población ITT): Ictus/embolismo sistémico (ES) Criterio de valoración de seguridad principal (población de seguridad, en tratamiento): Sangrado mayor ISTH Eventos adjudicados por un comité independiente y ciego

33 Características de los pacientes < 65 años (N=5.497) años (N=7.134) 75 años (N=8.474) Mujer (%) Dislipidemia (%) TRT Warfarina (%) Puntuación CHADS 2 (media) Fallo cardíaco congestivo (%) Hipertensión (%) Mediana de edad (años) Diabetes (%) Ictus o AIT previo (%) Puntuación HAS-BLED 3 (%) Mediana de CrCl (ml/min) Mediana de peso (kg) Reducción dosis en aleat (%)

34 Índice de eventos (%/pac-años) Índice de eventos por edad (solo warfarina) 6,0 5,0 Ictus/ES P<0,001 Ictus isquémico P<0,001 Sangrado mayor ISTH P<0,001 4,8 HIC P<0,001 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 1,1 1,8 2,3 0,9 1,1 1,7 < < ,8 Edad (años) 3,3 0,3 0,9 1,2 < <

35 No hay evidencias de modificación de los efectos DE Edoxabán frente a Warfarina. IR, IC 95% Edox 60 Warfarina Índice de eventos (%/pac-años) Ictus/ES <65 años 1,1 1, años 75 años 1,6 1,8 1,9 2,3 Ictus isquémico Sangrado mayor <65 años años 75 años <65 años años 75 años 0,9 0,9 1,3 1,1 1,5 1,7 1,5 1,8 2,5 3,3 4,0 4,8 P- interacción: todos >0,05 HIC <65 años años 0,3 0,3 0,4 0,9 75 años 0,5 1,2 0,1 0,5 1,0 5,0 Mejor Edoxabán Mejor Warfarina

36 Reducción del riesgo absoluto (eventos/ pac-años) Reducción del riesgo absoluto comparado con la Warfarina Edad (años) Ictus/ES Warfarina < (eventos/ pac-años) Ictus isquémico < Régimen 60 mg Edoxabán -80

37 Reducción del riesgo absoluto (eventos/ pac-años) Reducción del riesgo absoluto comparado con la Warfarina 50 0 Sangrado mayor ISTH Edad (años) < < Warfarina (eventos/ años) 1 HIC Régimen 60 mg Edoxabán

38 Reducción del riesgo absoluto (eventos / pac-años) Reducción del riesgo absoluto comparado con la Warfarina Resultado clínico neto primario: Ictus/ES, sangrado mayor o muerte por cualquier causa Edad (años) Warfarina (eventos/ años) < Régimen 60 mg Edoxabán

39 Resumen El riesgo de ictus/es, ictus isquémico, HIC y sangrado mayor ISTH aumentó con la edad (p<0,001), pero fue especialmente marcado para el sangrado mayor ISTH y la HIC. No se observó modificación de este efecto con la edad al comparar Edoxabán con la warfarina. Edoxabán redujo los índices absolutos de sangrado mayor y de HIC. Edoxabán proporcionó un beneficio clínico neto superior respecto a la warfarina, al reducir el riesgo de sangrado, especialmente en pacientes ancianos.

40 Conclusiones El perfil de seguridad y eficacia de edoxabán, comparado con warfarina, es consistente independientemente de la edad en los pacientes con FA. Debido al riesgo más elevado de ictus y especialmente de sangrado en todos los tratamientos, los beneficios absolutos de edoxabán tendieron a ser mayores en los pacientes ancianos.

41 PACIENTES CON VALVULOPATÍAS

42 ENGAGE AF-TIMI 48 Giugliano R. et al., N Engl J Med 2013; 369: VHD = VALVULAR HEART DISEASE (valvulopatías izquierdas: mitral o aórtica) history or baseline echo evidence of left-sided valve disease insuficiencia aortica o insuficiencia mitral Moderada o severa estenosis aortica moderada o severa Cirugía valvular previa (valvula protésica biologica o TAVI, reparación o valvuloplastia) Solo el regimen de dosis alta de edoxaban está aprobado para su uso * Se excluyen 59 pacientes en los que no hay datos en valvulopatias Las categorias no son mutualmente excluyentes

43 Resultados en función de la presencia o ausencia de enfermedad valvular Ictus/ES MACE NO VHD (N=18,222) VHD (N=2824) Adj HR* (95% CI) P value 0.91 ( ) ( ) <0.001 Muerte CV 1.53 ( ) <0.001 Sangrado Mayor 1.18 ( ) 0.04 Beneficio clinico neto Tasa eventos (%/año) 1.30 ( ) <0.001 *Age, Gender, BMI, Quartiles of Creatinine, History of hypertension, History of dyslipidemia, History of diabetes, Smoke, History of stroke or TIA, History of CHF, Type of AF, Race, Region, History of increased risk of falling, History of Neuropsychiatric disease, History of CAD, History of Hepatic disease, History of non-ich Bleed, Alcohol, Medications (antiplatelet agents and non steroidal-anti-inflammatory drugs) MACE: Major Adverse Cardiac Events

44 Pacienets con eventos (%) Ictus isquémico/es por tratamiento y presencia/ausencia de enfermedad valvular No VHD (N=18,222) VHD Present (N=2824) Valor P interacción: 0.17 HR 1.03 ( ) HR 0.72 ( ) Años Años

45 Pacientes con eventos (%) sangrado mayor según criterios ISTH por tratamiento y presencia/ausencia de enfermedad valvular No VHD (N=18,222) VHD Present (N=2824) Valor P interacción: 0.57 HR 0.82 ( ) HR 0.74 ( ) Años Años

46 Era necesario edoxaban en este escenario? Aporta el estudio en Fase 3 con mejor diseño Aporta datos en pacientes con reducción de dosis y ajuste de dosis similares a vida real. Compite con la mejor Warfarina y con un CHADS2 alto. Es seguro y eficaz en ancianos Aporta datos esperanzadores en valvulopatas

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