Linfonodo Centinela y Quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama: Podemos evitar la disección axilar?

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1 Artículo de revisión Linfonodo Centinela y Quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama: Podemos evitar la disección axilar? Dra. Carolina Barriga Centro de la Mama Dra. Jamile Camacho Jefa Centro de la Mama Dr. Carlos Rojas Oncólogo médico Centro de la Mama Dr. Fernando Cádiz Centro de la mama Ginecología mastología Contacto: cbarriga@alemana.cl Introducción La quimioterapia neoadyuvante (QTNA) es un tratamiento sistémico, que se usa previo a la cirugía. La indicación clásica ha sido en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, los cuales son: tumores inoperables, tumores en etapa III operables y el cáncer de mama inflamatorio. Según las últimas cifras del Ministerio de Salud de Chile (Minsal), estos corresponden al 24% de los cánceres de mama diagnosticados. En los últimos años se ha agregado a la indicación de QTNA cánceres en estadios precoces HER 2 y Triple negativo con indicación de QT (T1c y/o N+, algunos autores plantean T2). Los objetivos de realizar quimioterapia antes de la cirugía en este grupo de pacientes son: 1. Hacer operables tumores inicialmente inoperables. 2. Disminuir el tamaño tumoral, aumentando así la probabilidad de conservar la mama (downstage del tumor). 3. Mejorar la respuesta cosmética de la cirugía. 4. Disminuir complicaciones postoperatorias (ej. Linfedema). 5. Evaluar in vivo la respuesta clínica a la terapia sistémica. Con el tumor puesto, podemos ver si este va disminuyendo su tamaño o en caso de haber progresión de la enfermedad es necesario cambiar la terapia sistémica o ir directo a la cirugía. 6. Pronóstico. La QTNA en el subgrupo que presenta respuesta patológica completa (pcr), tiene mejores tasas de sobrevida libre de enfermedad (SLE) y de sobrevida global (SG). 223

2 Contacto Científico PODEMOS EVITAR DISECCIÓN AXILAR EN CÁNCER DE MAMA? La pcr se define como la ausencia de lesión invasiva residual y de enfermedad axilar (ypt0/is ypn0), independiente de si existe cáncer in situ, ya que este no afecta riesgo de recidiva a distancia. Esta evaluación se hace en la biopsia quirúrgica post quimioterapia. El linfonodo centinela (LC) se define como el primer ganglio al que llega el drenaje del tumor. Algunas veces hay más de un LC. En pacientes con cáncer de mama la mayoría de las veces el ganglio se localiza en la axila. La biopsia del LC consiste en extirpar este ganglio (idealmente marcado previamente con técnica mixta, azul patente y Tc 99). Si este es negativo para metástasis, se asume que la axila está negativa y no es necesario realizar la disección axilar (DA) que es la extirpación de los ganglios axilares niveles I y II. Cuál es la conducta actual del manejo axilar en una paciente que ha recibido QTNA? Realizar una evaluación axilar antes de iniciar la QT, lo que se hace con un examen clínico e imagenológico. Lo más recomendado es una ecografía axilar. 1. Si no hay linfonodos sospechosos se realiza la biopsia de LC antes del inicio de la QT, en el mismo pabellón en que se instala el reservorio para la QT. 2. Si hay un linfonodo sospechoso se realiza un estudio histológico de este; si es negativo se procede a la biopsia de LC previo a QT, pero si es positivo se realiza la disección axilar post QTNA junto con la cirugía de la mama (Figura 1). Figura 1. Evaluación axilar pre QTNA 224 En tumores ct4 (con compromiso de pared torácica, de piel o cáncer inflamatorio) o cn2/n3 (masa axilar, metástasis en cadena mamaria interna o en linfonodos infraclaviculares y/o supraclaviculares) está contraindicado el LC, independiente de la respuesta a la QTNA. El manejo de la axila en QTNA es un tema controversial y hay varios puntos que están actualmente en discusión: 1. Hacer la biopsia del LC antes o después de la QTNA. 2. En tumores positivos cn1 o pn1 que se negativizan con QTNA, hacer DA siempre? 3. Si el LC permanece (+) post QTNA, hacer DA siempre? Hay tres estudios que son los clásicos y los más importantes en este tema. 1.-El SENTINA (1). Es un estudio multicéntrico, de cohorte, prospectivo, cuyo objetivo es evaluar el mejor momento para realizar el LC en pacientes con QTNA (pre o post QT). Participaron 103 centros, N=1737 pacientes. El primer objetivo es ver la tasa de falsos negativos y el segundo es ver la tasa de detección LC pre y post QT. Las pacientes se dividieron en cuatro ramas: las dos primeras eran pacientes con axila clínicamente negativa, se les hizo biopsia de LC previo a la QT, en la rama A la biopsia de LC salió negativa y no se hizo más tratamiento axilar, en la rama B el LC salió positivo. Se les dio QTNA y luego se hizo nuevamente una biopsia de LC más disección axilar. En las ramas C y D las pacientes tenían axilas positivas, se les dio QTNA. En la rama C las axilas se negativizaron clínicamente, se les hizo biopsia de LC y DA. En la rama C las

3 axilas permanecieron positivas por lo que fueron directamente a la DA. La tasa de detección del LC en la rama A y rama B pre QT fue de un 99.1%. En la rama B cuando se hizo un nuevo LC post QT fue de 60.8%. En la rama C fue de 80.1%. La tasa de falsos negativos (FN) en la rama B fue de 60.8% y en la rama C de 14.2% (Figura 2). Recordemos que las tasas aceptadas de FN son de menos de un 10%. Figura 2. SENTINA, gráfico modificado de Lancet Oncol Los autores del SENTINA concluyen que el LC es un método seguro en QTNA, que realizar el LC posterior a la QT tiene una mayor tasa FN y menor tasa de detección de este. Por último dicen que se podría realizar LC post QTNA en pacientes cn0 y cn1 que se convierten en ycn0, pero estas limitaciones se deben considerar si se está planificando realizar LC post QTNA sin realizar la disección axilar. 2. (ACOSOG) Z1071 (2) Sentinel Lymph Node Surgery After Neoadyuvant Chemotherapy in Patients with Node- Positive Breast Cancer. American College of Surgeons Oncology Group. Es un estudio multicéntrico (136 centros), 663 pacientes, todas con tumores con axila clínicamente positiva cn1. A todas se les realizó biopsia de LC + DA post QTNA (con técnica mixta de azul y tecnecio).el objetivo principal fue ver la tasa de FN en pactes N1. En los resultados vieron que la tasa de detección del LC fue de 93%, la tasa de FN fue de 12.6% (31% con 1LC extirpado, 21% con 2 y 9% con 3 o más). El 41% de las axilas cn1 pasaron a ypn0 post QTNA. Los autores concluyen que en QTNA la negativización de la axila es de un 41% pcr. La disección axilar continúa siendo el manejo estandard en axilas (+), pero dado el alto índice de pacientes con respuesta patológica completa axilar, se estaría sobretratando a un grupo de pacientes. 225

4 Contacto Científico PODEMOS EVITAR DISECCIÓN AXILAR EN CÁNCER DE MAMA? 3.- El tercer estudio es uno francés: The SN FNAC Study. Sentinel nodel biopsy after neoadyuvant chemotherapy in biopsy proven node positive breast cancer (3) Es un estudio prospectivo, multicéntrico, fase II, en el que participaron pacientes con axila (+), posterior a la QTNA a todas se les realizó LC más DA. A todas las biopsias se les hizo estudio de inmunohistoquímica, las micrometástasis y las células tumorales asiladas ypn0(i+) se consideraron como LC positivo. Se predeterminó tasa detección óptima > 90% y FN < 10%. Participaron 153 pacientes, con estadios II a IIIA y se excluyeron las pacientes con tumores T4 y N3. La doctora Anita Mamtani del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, publicó en 2016 un estudio prospectivo en que evalúa si en pacientes con axila positiva se podría evitar la disección axilar posterior a la QTNA (5). Participaron 288 pacientes con axila positiva, se les hizo QTNA y las que se negativizaron fueron a LC, lo que ocurrió en 132 (68%). La indicación de DA fue si el LC permanecía (+), si extirpaban < de 3 LC, o no detectaban el LC. La DA se realizó en 66 pacientes: 54 por LC (+) (82%), 9 por extirpar < 3 LC (14%) y en 3 por no identificar el LC (4%). En un 48% se evitó la DA, pcr tuvo un 49%. La autora concluye que se necesita un mayor seguimiento para evaluar la tasa de falla regional. 226 La tasa detección del LC fue de 87.6%, la tasa de FN 8.4%, (con 1 LC 18.2%, 2 o más 4.9%). El 34.5% de las pacientes tuvo pcr en la axila. Estos estudios demuestran que en pacientes que van a biopsia de LC post QTNA si se extirpan dos o menos linfonodos, la tasa de FN es demasiado alta no siendo aceptable. Un meta-análisis publicado el año 2015 (4) incluyó 72 estudios prospectivos y retrospetivos, con 7451 pacientes que presentaban cáncer de mama localmente avanzado, a las cuales se les realizó la biopsia de LC post QTNA. La tasa de indentificación del LC fue de un 89.6%, la tasa de FN fue de 14.2%. Compararon estas tasas con las de pacientes con cánceres en estadios precoces, a las cuales se les realizó la biopsia de LC antes de la QT. Vieron que la tasa de detección del LC fue de 89.6% vs 95% y la tasa de FN de 14.2% vs 8-10% Los autores concluyen que se necesitan más estudios para evaluar el impacto de esta mayor tasa de FN en la sobrevida global y libre de enfermedad. La mayor tasa de FN post QTNA se puede explicar por la alteración del flujo linfático axilar producida por la fibrosis de los tejidos secundaria a la QT. Además la QT podría tener un efecto en eliminar los depósitos tumorales en el LC, pero no en los linfonodos no centinelas. El efecto de tener una mayor tasa FN no está claro, ya que no existe evidencia de que la DA mejore la tasa de sobrevida en estas pacientes. Además, las características patológicas y moleculares del tumor tienen cada vez mayor impacto en las terapias sistémicas. También es muy importante el rol de la ecografía en la detección precoz de la recidiva axilar. Una publicación de la CALGB 40601/40603, juntó sus estudios de neoadyuvancia en tumores HER 2 y en tumores Triple Negativo (6). El objetivo era evaluar la correlación clínico radiológica posterior a la QT con los resultados histológicos del LC. Participaron 742 pacientes, de las cuales 43% tenían axila positiva pre QT. Vieron que en las pacientes con axila clínica o imagenológicamente negativa (ycn0) post QT y que luego fueron a cirugía del LC, un 81% presentó histología (-) y un 19% axila (+). En las pacientes con axila positiva (ycn1 o ycn2), un 54% tuvo el LC con histología negativa. Por lo tanto, posterior a la QT la correlación clínico-radiológica de la axila con los resultados histológicos, es altamente concordante en pacientes N0 y muy pobre en N(+). Los autores concluyen que se necesitan mejores métodos diagnósticos de evaluación axilar para detectar enfermedad axilar residual, antes de obviar la DA. Para disminuir la tasa de FN hay estudios que ponen un clip en el linfonodo axilar positivo previo a la QTNA para marcarlo. El único estudio prospectivo publicado sobre este tema es de la doctora Abigail Caudle y su grupo (7). Ellos colocan un clip de titanio en el linfonodo sospechoso, tres o cinco días antes de la cirugía lo marcaban con una semilla radioactiva de I125. La búsqueda del linfonodo se realiza como cualquier cirugía de LC y al extirparlo se realiza un radiografía intraoperatoria de la pieza para certificar que el linfonodo que salió es el marcado con el clip. Luego se envía a anatomía patológica para la biopsia intraoperatoria. Con esta técnica vieron que la tasa de FN bajó de un 10% a un 1.4%. Otro dato importante es que en un 23% de los casos, el linfonodo marcado con el clip no correspondía al LC centinela. En el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) del año 2016, la doctora Tary A. King (jefa de cirugía mamaria del Dana Farber Cancer Center) presentó las condiciones

5 aceptadas en algunos centros para realizar LC en axila clínicamente positiva cn1 que se negativiza con la QTNA: Si se usa doble marcador (azul y Tc 99) Si no se marcó con clip, extirpar mínimo 3LC Si se marcó con clip, extirpar ganglio con clip y LC Realizar biosia intraoperatoria a todos los ganglios extirpados (por congelación) Por otra parte, la negativización de linfonodos positivos con la QT es de 40%, por esto algunos autores proponen no realizar disección axilar si el LC se negativizó, ya que señalan que en estas pacientes no se justifica debido a que no existe evidencia de que esto mejore la sobrevida. Refieren que se estarían disecando axilas de más. Pero a la vez señalan que falta seguimiento para evaluar si habría mayor tasa de falla local y cuál sería el impacto de esto. Realizar disección axilar siempre que: No se localice el LC < 3 LC extirpados o no se localiza el ganglio marcado con clip Todo LC (+) en la biopsia operatoria, incluyendo micrometástasis y células tumorales aisladas. Las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2017 recomiendan que en axila negativa se puede hacer biopsia de LC antes o después de la QTNA. En axila positiva, si posterior a la QTNA permanece positiva, hacer DA siempre; si la axila se negativiza se puede hacer biopsia de LC o DA. Marcar linfonodo (+) con clip, usar doble trazador y extirpar 3 o más LC. Las guías 2016 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) sólo se refieren a cánceres en estadios precoces. Se puede ofrecer LC en QTNA (no se refiere a pre o post) y considera inaceptables tasas FN de 10 a 30%. Discusión Las distintas publicaciones han demostrado que la tasa de falsos negativos (FN) al realizar la biopsia de LC posterior a la QT es mayor que al hacerlo pre QT. El promedio de tasa de FN es de 14% dependiendo de cuántos ganglios se extirpen (1 ganglio FN 30%, 2 ganglios FN 20% y 3 o más es de 9%). En algunos centros ponen un clip en el linfonodo positivo y en la cirugía lo extirpan junto con el LC (en un 23% de los casos el LC no corresponde al linfonodo marcado). Sólo hay un estudio prospectivo en el que se estudia la tasa de FN con clip, el cual señala que es de 1.4%. En relación a LC que permanecen positivos post QT, ninguna publicación propone realizarlo si no es parte de algún protocolo. Referencias 1. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al. Sentinel-lymph node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013; 14(7): Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al. Abstract S2-1: The role of sentinel lymph node surgery in patients presenting with node positive breast cancer (T0-T4, N1-2) who receive neoadjuvant chemotherapy-results from the ACOSOG Z1071 trial. Cancer Res 2012;72(24 Suppl): Abstract nr S Boileau JF, Poirier B, Basik M, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy proven node positive breast cancer: The SN FNAC study. J Clini Oncol Jan 20;33(3): Mocellin S, Goldin E, Marchet A, et al. Sentinel node biopsy performance after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Cancer. 2016;138: Mamtani A, Barrio AV, King TA, et al. How often does neoadjuvant chemotherapy avoid axillary dissection in patients with histologically confirmed nodal metastases? Results of a prospective study. Ann Surg Oncol 2016 Oct;23(11): Ollila DW, Cirrincione CT, Berry DA, et al. Axillary Management of Stage II/ III Breast Cancer in Patients Treated with Neoadjuvant Systemic Therapy: Results of CALGB (HER2-Positive) and CALGB (Triple-Negative). J Am Coll Surg Apr;224(4): Caudle AS, Yang WT, Krishnamurthy S. Improve axillary evaluation following neoadjuvant therapy per patient with node positive breast cancer using selective evaluation of clipped nodes: implementation of targeted axillary dissection. J Clin Oncol Apr 1;34 (10): NCCN Guidelines 2017 en (access October 11th 2017). 9. Guía ASCO