EPOC Los corticoides inhalados disminuyen el riesgo de exacerbaciones en la EPOC sin afectar la mortalidad o la velocidad de deterioro de la función pulmonar y con efectos adversos significativos Dres. Hye Yun Park, S F Paul Man, Don D Sin Caso clínico Una mujer de 65 años consulta disnea creciente al subir las escaleras y tos productiva con pequeña cantidad de flema blanca. Tiene antecedentes de tabaquismo (20 cigarrillos diarios durante 20 años) y enfermedad pulmonar (EPOC). Su disnea empeoró gradualmente desde que sufrió una enfermedad gripal hace seis meses, que fue tratada con prednisolona y antibióticos orales durante dos semanas. Desde entonces emplea tiotropio inhalado, 18 µg una vez al día y salbutamol inhalado según necesidad. La espirometría muestra un volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) del 63% pronosticado y un índice de VEF/capacidad vital forzada de 0,65 tras emplear un broncodilatador. Estos valores no cambiaron significativamente durante el año anterior. Como continúa sintomática, su médico recomienda suspender el tiotropio y comenzar con una asociación de corticoides inhalados y un agonista β2 de acción prolongada. Qué son los corticoides inhalados? Los corticoides inhalados son glucocorticoides que se unen a los receptores de los glucocorticoides de las vías respiratorias y disminuyen la inflamación pulmonar. Se los administra a través de inhaladores de dosis fija o inhaladores de polvo seco. Los corticoides inhalados que se emplean con mayor
frecuencia en la EPOC son el propionato de fluticasona, la budesonida y el dipropionato de beclometasona. Sirven los corticoides inhalados para la EPOC? La importancia de los corticoides inhalados en la EPOC es discutida. Sobre la base de los datos actuales, no se los puede recomendar como monoterapia para la mayoría de los pacientes con esta enfermedad. El efecto de esta monoterapia para aliviar la disnea y mejorar la función pulmonar es modesto e inferior al de los broncodilatadores de acción prolongada. Los corticoides inhalados disminuyen el riesgo de exacerbaciones sin afectar la mortalidad o la velocidad de deterioro de la función pulmonar y con efectos adversos significativos. En el mayor estudio hasta la fecha, la monoterapia con corticoides inhalados en pacientes con EPOC de moderada a grave se asoció con la reducción relativa del 18% del riesgo de exacerbaciones (que necesitaban corticoides sistémicos o antibióticos) en relación con el placebo. Las recomendaciones sugieren el empleo de corticoides inhalados como tratamiento agregado a los broncodilatadores de acción prolongada en pacientes sintomáticos con limitación grave del flujo de aire (VEF1 < 50% pronosticado) o con dos o más exacerbaciones por año independientemente del valor de VEF1. Esta recomendación se basa sobre un gran conjunto de estudios aleatorizados de gran calidad, que mostraron que los corticoides inhalados disminuyen el riesgo de exacerbación un 10-20% más que los agonistas β2 de acción prolongada inhalados. El número de pacientes que se deben tratar con corticoides inhalados como tratamiento adicional durante un año para prevenir una exacerbación es de alrededor de 6. Los corticoides inhalados también mejoran la disnea y la calidad de vida relacionada con la salud, evaluada con el Cuestionario respiratorio de St George (CRSG), en mayor medida que los agonistas β2 de acción prolongada.
La utilidad de la asociación de agonistas β2 de acción prolongada con corticoides inhalados no está comprobada. Actualmente la EPOC se reconoce como una enfermedad heterogénea, con múltiples fenotipos. Algunos de ellos pueden responder mejor que otros al tratamiento con corticoides inhalados. Por ejemplo, los pacientes con EPOC que tienen características asmáticas, tales como hiperreactividad bronquial, eosinofilia en el esputo o eosinofilia en sangre periférica, tienen mayor respuesta clínica (aunque breve) a los tratamientos con corticoides orales o inhalados que los pacientes sin esas características. Sin embargo, se desconocen los efectos a largo plazo de los corticoides inhalados en el fenotipo asmático de EPOC. Son seguros los corticoides inhalados? Efectos locales El empleo de corticoides inhalados se asocia con aumento del riesgo de disfonía (2% de aumento por cada año de empleo), candidiasis oral (9%), y tos (4%). Estos efectos adversos se pueden atenuar con técnicas adecuadas para el empleo del inhalador y con el uso de un espaciador (para los inhaladores de dosis fija). Efectos adversos sistémicos Estudios de observación sugirieron que el empleo prolongado de corticoides inhalados se asocia con aumento del riesgo de desmineralización ósea, osteoporosis y fracturas. La administración de triamcinolona inhalada durante 40 meses en el Lung Health Study produjo aceleración de la desmineralización ósea en relación con el placebo. Los pacientes de la rama de triamcinolona inhalada experimentaron un descenso adicional del 0,59% por año de la densidad ósea del cuello femoral y un descenso adicional del 0,44% por año en la densidad ósea de la columna lumbar. En cambio, no se observó aceleración de la desmineralización ósea con el propionato de fluticasona (a través de un
inhalador de polvo seco) durante tres años en el estudio TORCH o con la budesonida (a través de inhalador de polvo seco) en otro estudio a tres años. Esta diferencia en los datos puede reflejar diferencias en los fármacos, en los dispositivos (inhalador de dosis fija vs inhalador de polvo seco), y en la gravedad de la limitación en el flujo aéreo de los participantes. Otros efectos adversos sistémicos son hematomas cutáneos (aumento del 1% por cada año de empleo) y cataratas (<1%). Neumonía La neumonía merece consideración especial porque en 2009 la Food and Drug Administration (FDA) emitió una advertencia sobre neumonía para todos los corticoides inhalados empleados en la EPOC, basada sobre los datos de varios estudios aleatorizados. La advertencia exige que todos los fabricantes de estos fármacos agreguen una etiqueta en la caja para indicar que el fármaco tiene riesgo significativo de provocar efectos graves y hasta potencialmente mortales. Muchos estudios clínicos mostraron riesgo de neumonía relacionado con el empleo de fluticasona en polvo inhalada. Sin embargo, por razones que no se conocen, la fluticasona administrada por inhalador de dosis fija o la budesonida a través de inhalador de polvo no se asociaron con aumento del riesgo de neumonía. Qué precauciones tomar? No hay contraindicaciones absolutas al empleo de corticoides inhalados. No obstante, se debe ser cauteloso en pacientes con osteopenia u osteoporosis prexistentes y en los que han sufrido neumonía. Los corticoides inhalados se metabolizan en el hígado a través del sistema del citocromo p450 (CYP3A4). Por ello se los debe emplear con cuidado o evitar en pacientes que toman medicamentos que interfieren con la enzima CYP3A4, como el ritonavir o el itraconazol, porque estos pacientes pueden sufrir supresión suprarrenal o síndrome de Cushing. Cómo se administran y controlan los corticoides inhalados?
Cualquiera sea el tipo de inhalador empleado, se necesitan técnicas adecuadas para optimizar la administración de los fármacos a todas las vías respiratorias, especialmente a la pequeña vía aérea (que es el lugar predominante de enfermedad en la EPOC) y para reducir el riesgo de efectos adversos locales y sistémicos. Con buena técnica, el 10-20% de los fármacos en los inhaladores de dosis fija (y el 15-30% en los inhaladores de polvo) llegan a los pulmones y el resto se deposita en la faringe posterior o se traga. Los fármacos ingeridos se absorben en el tubo digestivo y se inactivan en el hígado. El propionato de fluticasona se metaboliza casi completamente en este proceso, mientras que el 80-90% de la budesonida y el dipropionato de beclometasona sufren metabolismo de primer paso. Las técnicas inadecuadas pueden llevar al depósito en los pulmones y el aumento del depósito en la orofaringe y causar irritación local (tos, odinofagia y disfonía) y mayor absorción gastrointestinal, con más efectos adversos sistémicos. Los dispositivos espaciadores, que se emplean con los inhaladores de dosis fija, son útiles para aumentar al máximo la llegada de los corticoides inhalados y disminuir los efectos adversos, en especial para los pacientes más ancianos, que pueden tener problemas de coordinación. Se debe aconsejar a los pacientes que se enjuaguen la boca y descarten la solución de enjuague tras el empleo de los corticoides inhalados, a fin de reducir al mínimo la irritación faríngea y prevenir la candidiasis oral. En cada visita de seguimiento se debe controlar la técnica de inhalación, el cumplimiento terapéutico y los signos de efectos adversos. Esto incluye el examen de la orofaringe para descartar la candidiasis y de la piel en busca de hematomas. Para los que consultan con tos o fiebre se debe efectuar una radiografía de tórax para observar si hay opacidades neumónicas. Para los que padecen diabetes, obtener la glucemia en ayunas (o la hemoglobina A1C) una o dos veces al año y para aquellos con antecedentes de fracturas, osteopenia, u osteoporosis, una densitometría ósea cada dos años. Debido a que el objetivo de los corticoides inhalados es disminuir las exacerbaciones, los pacientes quizás no refieran ninguna mejoría de sus síntomas ni muestren cambios en su función pulmonar durante el seguimiento. La eficacia se evalúa al determinar la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones antes y después del tratamiento con los corticoides inhalados. Como las exacerbaciones pueden tener variaciones estacionales (son peores en el invierno) y de un año a otro, pueden ser necesarios varios años de observación para evaluar adecuadamente la eficacia de estos fármacos.en pacientes con dos o más exacerbaciones por año, pero que sufrieron neumonía mientras
estaban con corticoides inhalados, se debe considerar otro tratamiento (como la asociación de agonistas β2 de acción prolongada y antimuscarínicos. Comparación entre los tratamientos asociados y otros fármacos El tratamiento con agonistas β2 de acción prolongada asociados a corticoides inhalados se estudió en relación con la monoterapia con tiotropio, que es un antagonista muscarínico de acción prolongada. El estudio más importante hasta la fecha indica que el tratamiento con agonistas β2 de acción prolongada más corticoides inhalados no logra una tasa de exacerbaciones menor que el tiotropio. En este estudio, la mortalidad total fue menor, aunque las tasas de neumonía fueron mayores, en el grupo que recibía agonistas β2 de acción prolongada más corticoides inhalados que en el grupo tiotropio. Un estudio aleatorizado controlado que evaluó el agregado de propionato de fluticasona más salmeterol al tiotropio durante un año, halló que las tasas de exacerbación fueron similares en el grupo asignado a tiotropio más fluticasona y salmeterol (a veces llamado triple tratamiento) y en aquellos asignados a tiotropio solo. Sin embargo, las tasas de hospitalización por EPOC y las de calidad de vida mejoraron con el agregado de agonistas β2 de acción prolongada más corticoides inhalados. Otros estudios mostraron mayor broncodilatación y menores tasas de exacerbación con el triple tratamiento que con el tiotropio. Es necesario un estudio más grande para dilucidar la importancia de los agonistas β2 de acción prolongada más corticoides inhalados asociados a los antagonistas muscarínicos de acción prolongada sobre los criterios de valoración clínicos, como las exacerbaciones y la calidad de vida. Hasta entonces no se puede recomendar el triple tratamiento excepto para los pacientes con limitación grave del flujo aéreo (VEF 1< 50% del pronosticado) que hayan tenido una hospitalización reciente por EPOC. Caso clínico
La evidencia actual sugiere que no hay ninguna ventaja terapéutica significativa en reemplazar el tiotropio inhalado por una asociación de corticoides y agonistas β2 de acción prolongada inhalados, porque la paciente tuvo sólo una exacerbación durante el año anterior y es improbable que se beneficie con un corticoide inhalado. La preocupación principal en esta paciente es la disnea en aumento, que se puede tratar agregando agonistas β2 de acción prolongada inhalados al tiotropio y la participación de la paciente en un programa de rehabilitación pulmonar. Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira