PA2957 La combinación de dosis fija formada por tiotropio + olodaterol tiene un inicio de acción rápido en pacientes con EPOC Gary T Ferguson 1, Matjaž Fležar 2, Lars Grönke 3, Lawrence Korducki 4, Emilio Pizzichini 5 1 Pulmonary Research Institute of Southeast Michigan, Livonia, Michigan, EE.UU.; 2 Klinika Golnik, Golnik, Eslovenia; 3 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Alemania; 4 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., Ridgefi eld, Connecticut, EE.UU.; 5 NUPAIVA (Asthma Research Centre), Universidade Federal de Santa Catarina, Santa Catarina, Brasil INTRODUCCIÓN Tiotropio es un antagonista muscarínico de larga duración bien conocido para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y olodaterol es un agonista ß2 de larga duración con gran actividad intrínseca, un inicio de acción rápido y un perfil de broncodilatación de 24 horas. 1,2 Olodaterol, desarrollado como pareja complementaria a tiotropio, demostró tener un inicio de acción rápido y reducir el uso de medicación de rescate. 2 Los pacientes con EPOC con frecuencia reportan los síntomas más graves durante la mañana, por lo que una terapia de mantenimiento que produzca un alivio rápido combinada con una duración de acción prolongada debería constituir un beneficio adicional para los pacientes. 3 Los estudios TONADO (NCT01431274; NCT01431287) determinaron la eficacia y la seguridad de tiotropio + olodaterol durante un año en pacientes con EPOC moderada a muy grave. 4 Tiotropio y olodaterol mejoraron la función pulmonar y la calidad de vida en una proporción mayor que cualquiera de los dos medicamentos solos, con un perfil de tolerabilidad similar al de los agentes individuales. 4,5 Es de interés investigar el inicio de acción de tiotropio + olodaterol, ya que un inicio de acción rápido puede estar asociado a un alivio más rápido de la disnea, lo que a su vez puede tener un efecto positivo sobre la adherencia en los pacientes cuyos síntomas no están bien controlados. 3 OBJETIVO Investigar el inicio de la mejora en la función pulmonar con tiotropio + olodaterol en pacientes con EPOC moderada a muy grave de los estudios TONADO. MÉTODOS Diseño del estudio TONADO 1 y 2 fueron estudios por duplicado, de 52 semanas, doble ciego, con grupos paralelos. Se aleatorizó a los pacientes para recibir tiotropio + olodaterol 5/5 µg, tiotropio + olodaterol 2,5/5 µg, olodaterol 5 μg, tiotropio 2,5 μg o tiotropio 5 μg durante 52 semanas (Figura 1). Los criterios primarios fueron el área bajo la curva de la respuesta (cambio desde el valor inicial) en 0-3 horas del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF 1 ), respuesta VEF 1 valle y puntuación total del cuestionario respiratorio St. George (CRSG), todos evaluados pasadas las 24 semanas. Criterios de inclusión principales: Pacientes de 40 años. EPOC moderada a muy grave (Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica 2-4). Fumadores o ex-fumadores con antecedentes de tabaquismo de >10 paquetes-año. Figura 1. Diseño del estudio TONADO S E L E C C I Ó N Preinclusión -2 0 24 a a Evaluación del criterio de valoración principal A, aleatorización Criterios de exclusión: Enfermedad importante aparte de la EPOC. Antecedentes de asma. Infarto de miocardio durante el año anterior. Inicio de la acción En los estudios TONADO se evaluó el VEF 1 y la capacidad vital forzada (CVF) a los 5, 15 y 30 minutos, y a las 1, 2 y 3 horas después de la dosis en todos los pacientes, y hasta 12 horas después en un subgrupo de pacientes (solamente en la visita de la semana 24). Analizamos los efectos de tiotropio + olodaterol en el VEF 1 y el CVF 5 minutos después de la dosis, y presentamos los perfiles temporales del VEF 1 durante las primeras 3 horas después de la dosis y durante el intervalo de dosificación de 24 horas. Los datos que se presentan son para las dosis autorizadas (tiotropio + olodaterol 5/5 μg, olodaterol 5 μg y tiotropio 5 μg). RESULTADOS Pacientes A 5162 pacientes fueron aleatorizados y recibieron el tratamiento. Las características demográficas y basales de los pacientes se presentan en la Tabla 1. Inicio de la acción Tratamiento Tiotropio + olodaterol Respimat 5/5 μg una vez/día Tiotropio + olodaterol Respimat 2,5/5 μg una vez/día Olodaterol Respimat 5 μg una vez/día Tiotropio Respimat 5 μg una vez/día Tiotropio Respimat 2,5 μg una vez/día Semanas Seguimiento 52 +3 El VEF 1 incrementó rápidamente desde una media basal común de 1,154 litros a los 5 minutos de la dosis con tiotropio + olodaterol (Tabla 2). El VEF 1 a los 5 minutos después de la dosis en el día 1 fue mayor con tiotropio + olodaterol (1,291 litros) que con tiotropio solo (1,212 litros; p<0,0001), pero fue similar a olodaterol solo (1,279 litros) (Tablas 2 y 3).
Tabla 1. Datos demográficos y características basales del paciente: población tratada, datos combinados de los estudios TONADO 1 y 2 Varones, n (%) Edad, media (DE), años Condición de fumador, n (%) Ex fumador Fumador Comorbilidades, n (%) Cardiacas Vasculares Fase de selección, antes del broncodilatador Media (DE) del VEF 1, litros Fase de selección, después del broncodilatador Media (DE) del VEF 1, litros Media (DE) del cambio en el VEF 1 desde antes a después del broncodilatador, litros Media (DE) del VEF 1 /CVF, % Porcentaje medio (DE) del VEF 1 normal previsto GOLD, n (%) a 1 ( 80%) 2 (50 <80%) 3 (30 <50%) 4 (<30%) Olodaterol 5 μg (n=1038) 764 (73,6) 64,2 (8,2) 660 (63,6) 378 (36,4) 897 (86,4) 234 (22,5) 511 (49,2) 1,209 (0,505) 1,377 (0,520) 0,168 (0,143) 45,0 (11,6) 50,3 (15,6) 0 (0,0) 532 (51,3) 378 (36,4) 128 (12,3) Tiotropio 5 μg (n=1033) 755 (73,1) 63,9 (8,6) 663 (64,2) 370 (35,8) 902 (87,3) 219 (21,2) 513 (49,7) 1,200 (0,504) 1,370 (0,521) 0,171 (0,146) 45,0 (12,0) 49,7 (15,7) 1 (0,1) 517 (50,0) 387 (37,5) 128 (12,4) Tiotropio + Olodaterol 5/5 μg (n=1029) 733 (71,2) 63,8 (8,3) 629 (61,1) 400 (38,9) 890 (86,5) 213 (20,7) 496 (48,2) 1,180 (0,493) 1,344 (0,505) 0,164 (0,148) 45,1 (11,6) 49,3 (15,3) 0 (0,0) 502 (48,8) 408 (39,7) 119 (11,6) a Basado en VEF 1 posbroncodilatación, % del previsto. DE, desviación estándar; GOLD, Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Tabla 2. VEF 1 y CVF a los 5 minutos de la dosis en el día 1, semana 12, semana 24 y semana 52 Tratamiento, μg VEF 1 Tiotropio + olodaterol 5/5 Olodaterol 5 Tiotropio 5 CVF Tiotropio + olodaterol 5/5 Olodaterol 5 Tiotropio 5 ES, error estándar. Media ajustada (ES) VEF 1, litros Día 1 Semana 12 Semana 24 1,291 (0,006) 1,279 (0,006) 1,212 (0,006) 2,995 (0,012) 2,969 (0,012) 2,833 (0,012) 1,383 (0,006) 1,269 (0,006) 1,274 (0,006) 3,118 (0,012) 2,896 (0,012) 2,939 (0,012) 1,354 (0,006) 1,251 (0,006) 1,251 (0,006) 3,056 (0,012) 2,879 (0,012) 2,908 (0,012) Semana 52 1,328 (0,006) 1,219 (0,006) 1,230 (0,006) 3,017 (0,013) 2,849 (0,013) 2,858 (0,013) De forma similar, la CVF incrementó con tiotropio + olodaterol a los 5 minutos de la dosis desde una media común basal de 2,713 litros (Tabla 2). La CVF a los 5 minutos después de la dosis en el día 1 fue mayor con tiotropio + olodaterol (2,995 litros) que con tiotropio solo (2,833 litros; p<0,0001), pero fue similar a olodaterol solo (2,969 litros; p=0,1247) (Tablas 2 y 3). En las visitas subsiguientes, el VEF 1 y CVF a los 5 minutos después de la dosis fueron mayores con tiotropio + olodaterol en comparación con tiotropio u olodaterol solos (p<0,0001 en las semanas 12, 24 y 52) (Tabla 2). Perfil en el tiempo del VEF 1 El perfil en el tiempo del VEF 1 para tiotropio + olodaterol entre las 0-3 horas después de la dosis en el día 1 se asemeja más al perfil de olodaterol solo que al perfil de tiotropio solo (Figura 2). Figura 2. VEF 1 durante las primeras 3 horas después de la dosis inicial de la medicación experimental (Día 1). Media ajustada de VEF 1 (litros) 1,50-1,45-1,40-1,35-1,30-1,25-1,20-1,15-1,10-0,00 0 515 30 60 120 180 Tiempo después de la dosis (min) Tiotropio + olodaterol 5/5 μg Olodaterol 5 μg Tiotropio 5 μg Media común basal Después de 24 semanas, el VEF 1 0-3 horas después de la dosis de olodaterol solo fue similar al de tiotropio solo, mientras que los perfiles de VEF 1 difirieron mucho más entre tiotropio + olodaterol y cualquiera de los componentes solos (Figura 3). Figura 3. VEF 1 durante las primeras 3 horas después de la medicación experimental en la semana 24 Tabla 3. Comparación entre tratamientos para VEF 1 y CVF a los 5 minutos posteriores a la dosis en el día 1 del tratamiento VEF 1 CVF Comparación, µg Tiotropio + olodaterol 5/5 Olodaterol 5 Tiotropio + olodaterol 5/5 Tiotropio 5 Tiotropio + olodaterol 5/5 Olodaterol 5 Tiotropio + olodaterol 5/5 Tiotropio 5 ES, error estándar; IC, intervalo de confianza. Diferencia media (ES) ajustada, litros 0,011 (0,008) 0,079 (0,008) 0,026 (0,017) 0,161 (0,017) valor p 0,1638 <0,0001 0,1247 <0,0001 IC del 95 % -0,005, 0,028 0,063, 0,095-0,007, 0,059 0,128, 0,194 Media ajustada de VEF 1 (litros) 1,50-1,45-1,40-1,35-1,30-1,25-1,20-1,15-1,10-0,00 0 515 30 60 120 180 Tiempo después de la dosis (min) Tiotropio + olodaterol 5/5 μg Olodaterol 5 μg Tiotropio 5 μg Media común basal
El VEF 1 permaneció superior con tiotropio + olodaterol en comparación con tiotropio solo u olodaterol solo a lo largo del período de dosificación de 24 horas como se muestra después de las 24 semanas de tratamiento (Figura 4). Figura 4. VEF 1 durante las 24 horas posteriores a la medicación experimental en la semana 24 VEF 1 (litros) 1,52 - Tiotropio + olodaterol 5/5 μg (n=167) 1,48 - Olodaterol 5 μg (n=195) 1,44 - Tiotropio 5 μg (n=160) 1,40-1,36-1,32-1,28-1,24-1,20-1,16-1,12-0,00-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo planeado (h) Uso de medicación de rescate El uso nocturno de medicación de rescate fue menor con tiotropio + olodaterol en comparación con tiotropio u olodaterol durante las 52 semanas (Figura 5). Figura 5. Media semanal de uso nocturno (a) y diurno (b) de medicación de rescate durante 52 semanas (a) Uso nocturno (usos/día) de medicación de rescate, media semanal (b) Uso diurno (usos/día) de medicación de rescate, media semanal Tiotropio + olodaterol 5/5 μg Olodaterol 5 μg Tiotropio 5 μg 1,9-1,8-1,7-1,6-1,5-1,4-1,3-1,2-1,1-1,0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semana 1,15-1,10-1,05-1,00-0,95-0,90-0,85-0,80-0,75-0,70-0,65-0,60 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semana CONCLUSIONES Tiotropio + olodaterol mostró un incremento rápido del VEF 1 y de la CVF, mayor que tiotropio y similar a olodaterol a los 5 minutos después de la dosis en el día 1. Las mejoras en el VEF 1 fueron mayores con tiotropio + olodaterol que con tiotropio solo u olodaterol solo durante las primeras 3 horas después de la dosis y durante el intervalo de dosificación de 24 horas. El inicio de acción rápido tras la primera dosis de tiotropio + olodaterol parece estar dirigido principalmente por olodaterol, resaltando la idea del porqué olodaterol constituye la pareja de combinación ideal del conocido antagonista muscarínico de larga duración tiotropio. Las mejoras rápidas y sostenidas en la función pulmonar con tiotropio + olodaterol y las asociadas reducciones en el uso de medicación de rescate son consideraciones importantes para aquellos pacientes que se despiertan durante la noche y para los que necesitan un alivio rápido de los síntomas matutinos de la EPOC. REFERENCIAS 1. Bouyssou T et al. J Pharmacol Exp Ther 2010; 334: 53-62. 2. Ferguson GT et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 629-645. 3. Cazzola M et al. Pulm Pharmacol Ther 2015; 31: 68-78. 4. Buhl R et al. Eur Respir J 2015; 45: 969-979. 5. Beeh K-M et al. Pulm Pharmacol Ther 2015; 32: 53-59. AGRADECIMIENTOS Boehringer Ingelheim ha financiado este estudio. Este póster ha contado con la asistencia de Claire Scofield de Complete HealthVizion, bajo la dirección conceptual del autor y con el financiamiento de Boehringer Ingelheim. Congreso Internacional de la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias realizado en Ámsterdam, Países Bajos, del 26 al 30 de septiembre de 2015.
CONCLUSIONES Tiotropio + olodaterol mostró un incremento rápido del VEF 1 y de la CVF, mayor que tiotropio y similar a olodaterol a los 5 minutos después de la dosis en el día 1. Las mejoras en el VEF 1 fueron mayores con tiotropio + olodaterol que con tiotropio solo u olodaterol solo durante las primeras 3 horas después de la dosis y durante el intervalo de dosificación de 24 horas. El inicio de acción rápido tras la primera dosis de tiotropio + olodaterol parece estar dirigido principalmente por olodaterol, resaltando la idea del porqué olodaterol constituye la pareja de combinación ideal del conocido antagonista muscarínico de larga duración tiotropio. Las mejoras rápidas y sostenidas en la función pulmonar con tiotropio + olodaterol y las asociadas reducciones en el uso de medicación de rescate son consideraciones importantes para los pacientes que se despiertan durante la noche y para aquéllos que necesitan un alivio rápido de los síntomas matutinos de la EPOC. Los datos y resultados presentados en esta crónica fueron obtenidos en una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios; se muestra sólo como aporte para la actualización sobre temas de interés para los médicos. La información tiene fi nes exclusivamente educativos. Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente refl ejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio. Resumen elaborado por el Staff Médico de EP Health Marketing SL a partir de su presencia en el evento PRODUCCIÓN EDITORIAL: Diseño Editorial: Andrea Herrero EP Health Marketing SL COPYRIGHT 2016 8534_BOI_CL_v5 erd
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