Patología de la Pubertad

Transcripción

1 Patología de la Pubertad Lourdes Ibáñez Hospital Sant Joan de Déu Universitat de Barcelona CIBERDEM, ISCIII, Madrid

2 Agenda Pubertad Fisiológica Pubertad Precoz Pubertad Avanzada (niñas) Pubertad Retrasada

3 Pubertad Fisiológica Mecanismo Edad de inicio Edad de la menarquia Relación edad inicio/duración

4 Inicio y Regulación de la Pubertad AVPN ARC Genes & Pubertad Neuropéptido Y TGF Leptina? Insulina Ghrelina Inhibina B Kisspeptina dinorfina NkB GnRH Hipotalámico Hipófisis LH, FSH GH Hipotálamo Medio-Basal GNRH1/KISS1R FGF8/FGFR1 (KAL2) TAC3/TACR3 PROK2/PROKR2 (KAL3/4) KAL1/NELF LEP/LEPR PCSK1/WDR11 SF1DAX1 Hipófisis GNRH PROP1/HESX1 LHX3/LHX4 SOX2/SOX3 SF1DAX1 Gónadas Estrógenos Andrógenos Hígado IGF-I Gónada LH /FSH LHR/FSHR SF1/DAX1

5 Inicio de la Pubertad Aumento de la pulsatilidad nocturna y diurna de LH Aumento de la pulsatilidad nocturna de LH

6 Primer Signo de Pubertad Niñas: botón mamario Niños: aumento del volumen testicular (4 ml)

7 Inicio Pubertad (B2) Niñas Ferrández Longás, Fundación Andrea Prader (Aragón)

8 Menarquia Ferrández Longás, Fundación Andrea Prader (Aragón)

9 Edad de Inicio de la Pubertad y Menarquia Estudio Copenhagen n=1100 n=995 Aksglaede, Pediatrics 2009

10 Aumento del volumen testicular >3 ml Autor / Año Tipo Estudio Nº Edad Juul (1994) transversal ,9 Mul (2001) transversal ,5 Ferrández (2002) longitudinal ,6 Bundak (2007) transversal ,6 Sørensen (2010) mixto ,7 Hermann-Giddens (2012) transversal ,5

11 Inicio de la Pubertad: Factores Determinantes Genéticos: 50-80% edad pubertad padres polimorfismos genéticos Ambientales: 20-50% peso adiposidad corporal

12 Progresión Puberal Factores Influyentes Genéticos / Raciales Sobrepeso / Obesidad / Sedentarismo Tóxicos ambientales (prenatales / postnatales) Bajo peso al nacer Estrés, familias monoparentales Dieta Herman-Giddens, 2005 Biro, 2010

13 Relación Edad Inicio y Duración Edad de Inicio Años B2-menarquia 8-9 2, , , , ,8 Martí-Henneberg, 1997

14 Sobrepeso/Obesidad & Pubertad (Niñas) Lee, Pediatrics 2007 Estudio longitudinal, n= 354 niñas IMC elevado a los 3 años aumento rápido de IMC entre 3-6 años Maisonet, Pediatrics 2010 Avance Pubertad Estudio longitudinal, n= niñas Aumento rápido peso entre 0-20 meses

15 Sobrepeso/Obesidad & Pubertad (Niños) Inicio más precoz de la pubertad asociado a mayor IMC Sørensen, JCEM 2010 Inicio más tardío de la pubertad asociado a mayor IMC Lee, Arch Pediatr Adolesc Med 2011 No relación entre inicio de la pubertad e IMC pero sí entre progresión e IMC Buyken, Am J Clin Nutr 2009

17 Pubertad Precoz : Definición Niñas : Botón mamario antes de los 8 a. Niños : Volumen testicular 4 ml antes de los 9 a. Más frecuente en el sexo femenino (10/1)

18 Pubertad Precoz : Etiología Central : activación del eje hipotálamo-hipófisogonadal Periférica : secreción de esteroides gonadal o autónoma

19 Pubertad Precoz Central GnRH Pubertad Precoz Periférica GnRH LH, FSH LH, FSH Estradiol Testost. Estradiol Testost.

20 Pubertad Precoz : Diagnóstico Diferencial Central Periférica Orgánica Idiopática Tumoral No tumoral Progresiva Hiperplasia suprarrenal Mc Cune-Albright Rápida Lenta

21 Pubertad Precoz : Causas más Frecuentes Niñas - pubertad precoz central idiopática (mutaciones gen KISS1 y KISS1R) Niños - pubertad precoz central: 50% causa orgánica

22 Pubertad Precoz : Anamnesis Antecedentes familiares Síntomas neurológicos Fármacos, cremas, cosméticos con estrógenos Aumento de la velocidad de crecimiento Pigmentación areolas, sangrado vaginal (niñas)

23 Diagnóstico diferencial de la pubertad precoz en el varón Pubertad precoz periférica: tumor craneal secretor de -HCG o tumor secretor de hcg

24 Caso Clínico 1 Inicio botón mamario: 5 a. 10 m. GnRHa Menarquia materna: 9 años Talla padre: 176 cm Talla madre: 153 cm Talla media parental: 158 cm Visita 1 Edad cronológica: 6 años Peso: 21 Kg Talla: 117,1 cm IMC: 15,3 Kg/m 2 B2 P1 A1 Edad ósea: 6 a. 3 m. Longitud uterina (ECO) : 34 mm

25 GnRHa Visita 2 Edad cronológica: 6 años 4 meses Veloc. crecimiento: 9,6 cm/año Edad ósea: 7 años 3 m Longitud uterina (ECO) : 40 mm Conducta a Seguir

26 GnRHa Visita 2 Edad cronológica: 6 años 4 meses Veloc. crecimiento: 9,6 cm/año Edad ósea: 7 años 3 m Longitud uterina (ECO) : 40 mm Conducta a Seguir RM hipofisaria: normal Tratamiento frenador de la pubertad

27 GnRHa Visita 2 Edad cronológica: 6 años 4 meses Veloc. crecimiento: 9,6 cm/año Edad ósea: 7 años 3 m Longitud uterina (ECO) : 40 mm Conducta a Seguir RM hipofisaria: normal Tratamiento frenador de la pubertad Otras exploraciones antes de iniciar tratamiento?

28 GnRHa Visita 2 Edad cronológica: 6 años 4 meses Veloc. crecimiento: 9,6 cm/año Edad ósea: 7 años 3 m Longitud uterina (ECO) : 40 mm Conducta a Seguir RM hipofisaria: normal Tratamiento frenador de la pubertad Otras exploraciones antes de iniciar tratamiento? No es necesario!

29 Stop GnRHa GnRHa Evolución Normalización velocidad crecimiento Avance mantenido edad ósea Stop tratamiento a los 10,5 años Pronóstico talla final ~ cm

31 Caso Clínico 2 Menarquia Inicio botón mamario: 7 años Menarquia materna: 12 años Talla padre: 173 cm Talla madre: 160 cm Talla media parental: 160 cm Visita 1 Edad cronológica: 7 años y 5 meses Peso: 32,5 Kg Talla: 129,8 cm IMC: 19,3 Kg/m 2 B2/3 P1 A1 Edad ósea: 8 años Longitud uterina (ECO) : 36 mm

32 Menarquia Visita 2 Edad cronológica: 7 años y 11 meses Velocidad de crecimiento: 6,4 cm/año Conducta a Seguir

33 Menarquia Visita 2 Edad cronológica: 7 años y 11 meses Velocidad de crecimiento: 6,4 cm/año Conducta a Seguir Control clínico en 6 meses Edad ósea

34 Menarquia Visita 2 Edad cronológica: 7 años y 11 meses Velocidad de crecimiento: 6,4 cm/año Conducta a Seguir Control clínico en 6 meses Edad ósea Evolución Velocidad de crecimiento mantenida Aceleración moderada de la edad ósea Menarquia: 11 años y 9 meses Pronóstico de talla final ~ cm

36 Pubertad Precoz : Diagnóstico en Asistencia Primaria (I) Anamnesis Estadío de Tanner, velocidad de crecimiento Edad ósea : normal o avanzada Ecografía pélvica (niñas): longitud uterina 35 mm volumen ovárico 3 ml LH, FSH, testosterona, E 2 basal: sólo en pubertad precoz periférica

37 Pubertad Precoz : Diagnóstico en Asistencia Primaria (II) Control evolutivo (~ 4 meses): Progresión estadíos Tanner Velocidad de crecimiento Edad ósea / Ecografía pélvica

38 Pubertad Precoz : Diagnóstico en Asistencia Primaria (III) Progresión > un estadío en < 6 meses Velocidad de crecimiento puberal Edad ósea > 1 año edad estatural Ecografía pélvica puberal Rápidamente evolutiva Derivar!

39 Pubertad Precoz : Diagnóstico Hospitalario RM Hipotálamo-Hipófisis: indicaciones niños: siempre niñas < 6 años progresión muy rápida síntomas neurológicos Test de agonistas de GnRH: diferencia pubertad evolutiva de no evolutiva en casos dudosos

40 Test de Agonistas de GnRH* Ac. Leuprorelina 500 g sc Respuesta puberal: LH > 7 IU/L estradiol 40 pg/ml testosterona 90 ng/dl *uso hospitalario

41 Telarquia Prematura no Evolutiva Muy frecuente en los 2 primeros años de vida Regresión espontánea (antes de los 3 años) En niñas de 2-8 a: Diferenciar de pubertad precoz No aumento velocidad de crecimiento Edad ósea corresponde con la cronológica Útero y ovarios prepuberales (ecografía)

42 Pubertad Precoz Periférica Marta C. 6 meses Desarrollo mamario y vello pubiano desde los 4 meses Aumento marcado de la veloc. cto. Pigmentación areolas Masa hemiabdomen dcho

43 Pubertad Precoz Periférica Marta C. 6 meses Exéresis

44 Pubertad Precoz Posibles Repercusiones Proporciones corporales Talla adulta Nivel de estudios Abuso sexual/drogas Embarazo Cáncer de mama (4-9% menos riesgo por año de retraso menarquia)

45 Pubertad Precoz Evolutiva: Tratamiento (I) Etiológico Idiopática: frenación con GnRHa liberación lenta Indicado en: pubertad rápidamente progresiva niñas < 6 años pubertad precoz secundaria

46 Pubertad Precoz Evolutiva: Tratamiento (II) No indicado si: menarquia edad ósea 12 años niñas y 13 en niños Considerar situaciones especiales: grave repercusión psicológica retraso mental severo

48 Pubertad Avanzada Inicio del botón mamario entre 8-9 años Frecuencia: % de la población Segunda causa de consulta especializada Evolución espontánea: variable, 15-30% no alcanzan talla genética

49 Pubertad Avanzada: Evolución N = 54 Espontánea* Menarquia ~ 11,5 a. 14% no alcanzan talla genética *Marcos MV, 1998

50 Pubertad Avanzada: Evolución N = 54 Espontánea* Menarquia ~ 11,5 a. 14% no alcanzan talla genética *Marcos MV, 1998 Tratadas (GnRHa) vs no tratadas** N = 126 No diferencias en talla final 30% tratadas y 33% no tratadas no alcanzan talla genética **Lazar L, 2002

51 Menarquia Pubertad avanzada de evolución lenta S2 EC: 8,5 años; EO: 10 años Talla: 140,1 cm Peso: 37 Kg IMC: 18,9 Kg/m 2 PN: 3400 gr; EG: 40 semanas S 2 : 8 años Menarquia: 11 años S 2 - menarquia : 3 años Talla final: 162 cm (TMP: 162,5 cm)

52 Pubertad avanzada de evolución rápida S2 Menarquia EC: 13 años; EO: 15 años Talla: 150,4 cm Peso: 55 Kg IMC: 24,3 Kg/m 2 PN: 2400 gr; EG: 40 semanas S 2 : 8,7 años Menarquia: 10,2 años S 2 - menarquia : 1,5 años TMP: 157 cm

53 Z-score + 2 High birthweight 0 Normal birthweight Low birthweight - 2 Early Number of Subcutaneous Adipocytes

54 Z-score Early Number of Subcutaneous Adipocytes Later Fat Mass

55 Z-score Early Number of Subcutaneous Adipocytes Later Fat Mass

56 Z-score Early Number of Subcutaneous Adipocytes Hyper-expansion of Subcutaneous Adipose Tissue Later Fat Mass

57 Hiper-Expansión Tejido Adiposo Subcutáneo Disfunción endocrino-metabólica Resistencia a la insulina Depósito ectópico del exceso de calorías (lípidos): tejido adiposo visceral, músculo Lipotoxicidad

58 Bajo Peso al Nacer & Pubertad Adelantada Bajo Peso al Nacer + Catch-up rápido (salto del IMC) Insulina, IGF-I y DHEAS más altas SHBG más baja Más grasa visceral Perfil lipídico y de adipoquinas alterado Avance madurativo Pubertad rápida

59 Bajo Peso al Nacer & Pubertad Adelantada Bajo Peso al Nacer + Catch-up rápido (salto del IMC) Pubarquia Precoz Vello Pubiano < 8 años Pubertad rápida

60 Metformina Biguanida derivada de la Gallega Oficinalis Efectos clásicos : - aumenta oxidación ácidos grasos - aumenta captación glucosa a nivel muscular - disminuye gluconeogénesis hepática Efectos de reciente descripción: - modula síntesis esteroides (suprarrenal/gónada) - aumenta mineralización ósea - reduce grasa visceral - inhibe proliferación celular en el cáncer de mama y próstata

61 Cumulative Fraction (%) of Post-Menarcheal Girls Girls with Precocious Pubarche, Low Birthweight and Rapid Catch-up 100 Metformin (8-12 yr) Normalizes Menarche P< Untreated (N=19) Metformin (N=19) Retraso menarquia (1 año) Aumento talla final (4 cm) 0 10,5 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0 13,5 14,0 14,5 Age (yr) Fertil Steril, 2011

62 Bajo Peso al Nacer & Pubertad Adelantada Prevención Evitar/Modular Hiperinsulinismo Favorecer recuperación lenta de peso Evitar sobrepeso /obesidad Metformina: indicación en un futuro?

64 Pubertad Retrasada: Niñas Ausencia de desarrollo mamario 13 años Ausencia de menarquia > 16 años Ausencia de progresión en > 2 años

65 Pubertad Retrasada: Niños Ausencia de desarrollo testicular 14 años Ausencia de progresión en > 2 años

66 Fisiopatología Hipogonadismo secundario (hipogonadotropo) - transitorio - permanente Hipogonadismo primario (hipergonadotropo) - permanente

67 Hipogonadismo Hipogonadotropo GnRH Hipogonadismo Hipergonadotropo GnRH LH, FSH LH, FSH Estradiol Testost. Estradiol Testost.

68 Hipogonadismo Hipogonadotropo Transitorio: - retraso constitucional (RCCM) - trastornos alimentarios - enfermedades crónicas Permanente: - alteración hipotalámica (GnRH) - alteración hipofisaria (LH,FSH) - tumores - radioterapia/quimioterapia - enfermedades crónicas - síndromes

69 Hipogonadismo Hipergonadotropo Mutaciones receptor LH & FSH Pre-mutaciones FMR1, mutaciones eif4en1f1 (POI) Síndromes genéticos: Turner, Noonan, Klinefelter Disgenesia gonadal pura/mixta Síndrome regresión testicular (TRS) Enfermedades autoinmunes Quimioterapia/radioterapia Defectos de la esteroidogénesis: 17 α-oh, STAR, 5 α-r

70 Causa más frecuente en ambos sexos Retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (70% chicos, 30% chicas) Es un diagnóstico de exclusión

71 Anamnesis Edad pubertad padres Datos neonatales Desarrollo psicomotor, hiposmia/anosmia Tallas previas, velocidad de crecimiento Alimentación, ejercicio físico Quimioterapia/radioterapia

72 Examen Físico Índice de masa corporal Proporciones corporales Rasgos sindrómicos Genitales - volumen testicular/micropene - botón mamario incipiente - ambigüedad - ginecomastia

73 Estudio Inicial Hemograma Función hepática, renal, tiroidea Marcadores de celiaquía LH, FSH Testosterona ó estradiol Edad ósea Ecografía pélvica (niñas)

74 Dos niñas con la misma edad cronológica Edad ósea : 8 años 10 meses Edad ósea : 11 años Greulich & Pyle

75 Valoración ecográfica de los genitales internos Útero puberal: longitud uterina > 35 mm

76 Valoración ecográfica de los genitales internos Ovarios puberales: volumen > 3 ml

77 Diagnóstico Diferencial Analítica general alterada Entidad específica Tratamiento Etiológico

78 Celiaquía 1:111 población general El 30% se presentan sólo con talla baja y/o retraso puberal

79 Diagnóstico Diferencial Analítica general alterada Entidad específica Tratamiento Etiológico LH, FSH Altas Hipogonadismo Hipergonadotropo Cariotipo

80 Diagnóstico Diferencial Analítica general alterada Entidad específica Tratamiento Etiológico Transitorio: RCCP Bajas Hipogonadismo Hipogonadotropo LH, FSH Permanente Altas Hipogonadismo Hipergonadotropo Cariotipo Auxología, EO RM cerebral Tests de estimulación

81 Indicaciones de la RM Signos/síntomas neurológicos Sospecha de otras deficiencias hormonales Edad > 15 años

82 Retraso Constitucional del Crecimiento y Pubertad Muy frecuente: 2-3 % población Relación chicos / chicas: 8/2 Antecedentes familiares: 80% Gráfica de crecimiento característica

83 Retraso Constitucional Talla percentiles bajos G4P3A ml Velocidad crecimiento disminuye en el período peripuberal Edad ósea retrasada Aumento velocidad crecimiento: volumen testicular ml. Talla final en zona diana

84 H. Hipogonadotropo Aislado Permanente Genético Varones: 1/ Mujeres: entre 2 y 5 veces menos frecuente

85 H. Hipogonadotropo Aislado Permanente Genético Varones: 1/ Mujeres: entre 2 y 5 veces menos frecuente Dos tipos: S. de Kallmann (con anosmia, 50% casos) H. Hipogonadotropo sin anosmia

86 H. Hipogonadotropo Aislado Permanente Genético Varones: 1/ Mujeres: entre 2 y 5 veces menos frecuente Dos tipos: S. de Kallmann (con anosmia, 50% casos) H. Hipogonadotropo sin anosmia Casos esporádicos: los más frecuentes Herencia: ligada al X, autosómica dominante/recesiva

87 H. Hipogonadotropo Aislado Permanente Genético Se han descrito mutaciones de 18 genes KAL-1 PROK2 KISS1 LEP CHD7 FGF8 PROKR2 KISS1R LEPR SEMA3A FGR1 GNRH1 DAX1 TAC3 HS6ST1 NELF GNRH-R WDR11 TACR3 El estudio genético sólo es concluyente en el 30% casos

88 Síndrome de Kallmann Gen KAL1 (10-20% casos) Gen FGFR1(10% casos) Codifica Anosmina 1 Herencia ligada al X Codifica Fibroblast Growth Factor Receptor Herencia autosómica dominante Puede asociarse a otras anomalías: neurológicas, craneofaciales, sordera neurosensorial, agenesia renal unilateral

89 Testosterona H. Hipogonadotropo Genético Talla percentil normal-alto Velocidad crecimiento con pocos cambios sin inicio de pubertad Edad ósea normal Aumento de un percentil con tratamiento sustitutivo Talla final alta para talla genética

90 Diagnóstico Diferencial: RCCP vs H. Hipogonadotropo Genético RCCP HH Genético Frecuencia Elevada Baja Antecedentes Familiares Frecuentes Ocasionales Talla Baja Normal/Alta Velocidad crecimiento Lenta Normal Proporciones corporales Infantiles Eunucoides Edad ósea Retrasada Normal Genitales Prepuberales Hipoplásicos

91 Diagnóstico Diferencial: RCCP vs H. Hipogonadotropo Genético H. Hipogonadotropo genético: Ocasionalmente talla baja Pueden iniciar pubertad y no progresar El hipogonadismo puede ser reversible en la edad adulta en el 10% casos

92 Diagnóstico Diferencial: RCCP vs H. Hipogonadotropo Genético Variables hormonales: no existe un gold standard LH/FSH basales: no discriminan Testosterona basal (matinal) 20 ng/dl inicio pubertad en 12 meses Inhibina B > 35 pg/ml sugiere RCCP Tests de estimulación: GnRH nativa Agonistas de GnRH hcg

93 H. Hipergonadotropo Cromosomopatías Síndrome de Turner Síndrome de Klinefelter

94 Síndrome de Turner 1/2.500 nacidas vivas cariotipo : 45 X0 (50%) y variantes talla baja hipertelorismo disgenesia gonadal ausencia de pubertad cardiopatía anomalías renales

95 Síndrome de Turner Amenorrea Primaria Talla Baja

96 Síndrome de Klinefelter Frecuencia: 1/600 varones Cariotipo 47,XXY y variantes Extra X origen paterno 40-60% casos Edad madre > 40 años

97 Síndrome de Klinefelter Talla alta, proporciones eunucoides Ginecomastia Retraso mental leve Testes pequeños, no progresa volumen Diagnóstico prepuberal sólo 10%

98 Síndrome de Klinefelter Patología Asociada Diabetes tipo 1 y 2 Hipotiroidismo Enfermedades reumáticas Tromboembolismo Prolapso mitral Infecciones Tumores

99 Tratamiento del RCCP: Niños Testosterona I.M. (enantato, propionato o cipionato): No iniciar antes de los 14 años Inducción pubertad: mg cada 3-4 sem (3-6 m). Dosis máxima: 100 mg. Testosterona transdérmica: no hay experiencia Inhibidores de la aromatasa: no indicados

100 Tratamiento del RCCP: Niñas Etinil-estradiol: 2 g/d; aumentar hasta 5 g/d en 6-12 m. Estrógenos equinos conjugados (Premarin ): 0,625 mg. Iniciar con ¼ comp, aumentar a ½ en 6-12 m. Progesterona cíclica si tratamiento > 12 m

101 Tratamiento del H. Hipogonadotropo Permanente: Niños (I) Testosterona I.M. (enantato, propionato o cipionato): Iniciar después de los 12 años Inducción pubertad: mg cada 4 sem; aumentar 50 mg cada 6-12 m. Dosis adulto: mg cada 2 sem GnRH pulsátil: más fisiológico (fertilidad)

102 Tratamiento del H. Hipogonadotropo Permanente: Niños (II) Otras preparaciones de testosterona: Parches 5 mg, dos/sem. (Androderm ) Gel: 50 mg (5 gr)/d (Testim ) Bucal: 30 mg/12 horas (Striant ) Implantes: 75 mg/pellet, c/4-6 m (Testopel ) Muy poca experiencia en adolescentes

103 Tratamiento del H. Hipogonadotropo Permanente: Niñas (I) Etinil-estradiol: 2 g/d; aumentar cada 6-12 m hasta dosis adulta (20 g/d). Estrógenos equinos conjugados (Premarin ): 0,625 mg. Iniciar con ¼ comp, aumentar cada 6-12 m hasta dosis adulta (0,625 mg/d).

104 Tratamiento del H. Hipogonadotropo Permanente: Niñas (II) 17 -estradiol (estrógeno natural) Oral: 5 g/kg/d; aumentar en 6-12 m hasta 20 g/kg/d. En adultas: 1-2 mg/d. Parches transdérmicos (Evopad ): ¼ de 25 g/d. Aumentar cada 6-12 m hasta dosis adulta: g/d Gel tópico de aplicación diaria (Estrogel ): 0,75 mg/1,25 gr Progesterona cíclica a los meses inicio estrógenos. Fertilidad: GnRH pulsátil

105 Tratamiento del H. Hipergonadotropo Misma pauta que en h. hipogonadotropo en ambos sexos

106 Comentarios Finales Causa más frecuente de pubertad precoz: central. En niños, descartar etiología orgánica. Cifras basales de gonadotrofinas y esteroides gonadales: diagnósticas en pubertad precoz periférica e hipogonadismo hipergonadotropo. Niñas con bajo peso al nacer y catch-up rápido ( salto del IMC): riesgo de pubertad adelantada de evolución rápida. Retraso constitucional del crecimiento: causa más frecuente de retraso puberal (varones); talla final acorde con talla familiar.