Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con warfarina en trombosis venosa profunda. Diego Andrés Caro Camargo

Transcripción

1 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con warfarina en trombosis venosa profunda. Diego Andrés Caro Camargo Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia Bogotá DC, Colombia 2016

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3 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con warfarina en trombosis venosa profunda. Diego Andrés Caro Camargo Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título de: Magister en Ciencias-Farmacología Director: (QF, MSc) Jorge Augusto Díaz Rojas Línea de Investigación: Farmacoeconomía Grupo de Investigación: Farmacoeconomía Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia Bogotá DC, Colombia 2016

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5 A mi Alma máter. Le debo todo. A mi familia y a mis amigos, mis pilares.

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7 Agradecimientos Mis más profundos agradecimientos al profesor Jorge Díaz Rojas por su paciencia, sus consejos y pericia durante el desarrollo de esta tesis. Al Dr. Ricardo Alvarado, director del centro de investigaciones del Hospital Universitario Méderi, y al Dr. Fabián Dávila, director de la división de educación e investigación de la Fundación Clínica Shaio, por su colaboración para la aprobación de este proyecto en las instituciones en mención. A los docentes del departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias, especialmente a los profesores Carlos Maldonado Muete, Luis Fernando Ospina, y Mario Francisco Guerrero y a los docentes de la Facultad de Medicina, especialmente los profesores Nelcy Rodríguez, Mauricio Torres Tovar, y José Orozco Díaz, quienes durante el curso del posgrado me enseñaron las herramientas necesarias para el satisfactorio desarrollo de este trabajo.

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9 Resumen y Abstract IX Resumen Se diseñó una cohorte ambispectiva, para realizar un análisis de costo-efectividad con datos reales de dos hospitales de alto nivel de complejidad en Bogotá DC, donde se comparó el grupo warfarina (n= 110) contra el grupo de nuevos anticoagulantes orales (n= 50) en el tratamiento agudo de Trombosis Venosa Profunda (TVP). Se realizó el reclutamiento de pacientes de enero a agosto de 2015 con un periodo de seguimiento de 6 meses. Se comparó la efectividad en términos de proporción de eventos tromboembólicos recurrentes confirmados, y la seguridad en proporción de sangrados para ambos grupos, y de INR por fuera de rango para warfarina. Los costos se estimaron conforme a las recomendaciones del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS). Se construyó un modelo de árbol de decisiones para evaluar la Razón de Costo- Efectividad Incremental (RCEI), y se realizó análisis de sensibilidad univariado y probabilístico. Se obtuvo una RCEI de COP , considerado como el valor adicional a pagar para evitar un evento tromboembólico recurrente, sin sangrado. El modelo utilizado fue robusto al análisis de sensibilidad probabilístico. Teniendo como Disponibilidad a Pagar un valor de COP , correspondiente a 1 PIB per cápita, y dado que la RCEI se encuentra por debajo del WTP, se concluye que los nuevos anticoagulantes orales son una estrategia costo-efectiva para las instituciones analizadas, comparado con warfarina, en el tratamiento de TVP aguda. Palabras clave: Análisis de costo-efectividad, Evaluación económica, Trombosis venosa profunda, Nuevos anticoagulantes orales, warfarina.

10 X Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda Abstract It was designed an ambispective cohort to perform a cost-effectiveness analysis with real data of two high complexity hospitals in Bogotá DC, where it was compared the warfarin group (n= 110) and the new oral anticoagulants group (n =50) in the acute treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT). The recruitment was made from January to August of 2015, and a following period of 6 months. The Effectiveness was compared with the proportion of confirmed recurrent tromboembolic events, and the safety with the proportion of bleedings for both groups, and the proportion of INR out of range for the warfarin group. The costs were estimated according the recommendations of the Institute of Technology Evaluation in Health (IETS). A tree decision model was built to calculate the Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER), and univariate and probabilistic sensitivity analysis were performed. An ICER of COP was obtained, which is considered as the additional value to pay, to prevent a recurrent tromboembolic event without bleeding. The used model was robust in the probabilistic sensitivity analysis. Having as Willingness-To-Pay (WTP) COP , which corresponds to 1 Per capita income, and since the ICER is smaller than the WTP, it is concluded that the new oral Anticoagulants are a cost-effective strategy in the analyzed hospitals in Colombia, compared to warfarin in the acute treatment of DVT. Keywords: Cost-effectiveness analysis, Economic Evaluation, Deep vein thrombosis, new oral anticoagulants, warfarin.

11 Contenido XI Contenido Pág. Resumen... IX Abstract... X Lista de figuras... XIII Lista de tablas... XIV Lista de Símbolos y abreviaturas... XV Introducción Tecnologías a comparar Warfarina Dabigatrán (PRADAXA ) Rivaroxabán (XARELTO ) Evaluaciones económicas y estado del arte Evaluaciones económicas Tipos de evaluaciones económicas: Estado del arte Objetivos y metodología Objetivo general Objetivos específicos Metodología Búsqueda de la literatura: Metodología del estudio Consideraciones éticas Resultados y discusión Resultados Discusión Conclusiones y recomendaciones Conclusiones Recomendaciones A. Anexo: Costos totales en COP de la atención de cada paciente para la realización del caso base... 53

12 XII Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda Bibliografía...57

13 Contenido XIII Lista de figuras Pág. Figura 3-1: Modelo de árbol de decisiones empleado para el análisis de costo efectividad. 31 Figura 4-1: Proceso de revisión de historias clínicas. 33 Figura 4-2: Árbol de decisiones con probabilidades, y costos.. 38 Figura 4-3: Razón de Costo Efectividad Incremental, Nuevos Anticoagulantes Orales Vs. Warfarina 39 Figura 4-4: Análisis de tornado para la RCEI.. 41 Figura 4-5: Modelo de árbol de decisiones, con distribuciones de probabilidades y costos. 42 Figura 4-6 Curva de aceptabilidad a diferentes WTP.. 44 Figura 4-7: Gráfico de dispersión (Scatter plot) para simulación de Monte Carlo en casos hipotéticos. 45

14 Contenido XIV Lista de tablas Pág. Tabla 1-1: Perfiles farmacocinéticos de los AVK y NACO Tabla 3-1: Códigos diagnósticos relacionados con el diagnóstico de Trombosis Venosa Profunda del CIE Tabla 4-1: Características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en el estudio Tabla 4-2: Eventos generadores de costos durante hospitalización inicial en el tratamiento de TVP.. 35 Tabla 4-3: Costos del tratamiento en COP con NACO Vs. Warfarina Tabla 4-4: Cálculo de la RCEI a partir del modelo de árbol de decisiones Tabla 4-5 Rangos de costos y probabilidades para la realización de análisis de sensibilidad Tabla 4-6: Aceptabilidad (en %) con diferentes WTP según estrategia, por simulación de Monte Carlo. 43

15 Contenido XV Lista de Símbolos y abreviaturas Abreviatura Término AINES Anti-Inflamatorios No Esteroideos AVAC Años de Vida Ajustados por Calidad AVK Antagonistas de la Vitamina K ccompleterwar Costo promedio de eventos tromboembólicos recurrentes en el grupo warfarina ccomplinrwarf Costo promedio de INR por fuera de rango terapéutico en el grupo warfarina ccomplsangmaynaco Costo promedio de sangrado mayor en el grupo de nuevos anticoagulantes orales ccomplsanmenwarf Costo promedio de sangrado menor en el grupo warfarina CHEST American College of Chest Physicians CIE-10 Clasificación Internacional de Enfermedades, décima versión cnocomplnaco Costo promedio del tratamiento en paciente sin complicaciones en el grupo de nuevos anticoagulantes orales cnocomplwarf Costo promedio del tratamiento en paciente sin complicaciones en el grupo de warfarina COP Pesos colombianos CYP Citocromo-P 450 dist_ccompleterwarf Distribución gamma del costo de eventos tromboembólicos recurrentes en el grupo warfarina dist_ccomplsangmaynaco Distribución gamma del costo de sangrado mayor en el grupo de nuevos anticoagulantes orales dist_ccomplsangmenwar Distribución gamma del costo de sangrado menor en el grupo warfarina dist_ccomplwarfinr Distribución gamma del costo de INR por fuera de rango

16 XVI Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda dist_cnocomplnaco dist_cnocomplwarf dist_peterwarf dist_pinrfuerarang dist_pneterwarfsang dist_pneternacosang ETEV FDA FXa HBPM HR IC ICER IETS INR INVIMA ISS IV NACO OMS peternaco peterwarf terapéutico en el grupo warfarina Distribución gamma del costo del tratamiento en paciente sin complicaciones en el grupo de nuevos anticoagulantes orales Distribución gamma del tratamiento en paciente sin complicaciones en el grupo de warfarina Distribución beta de la probabilidad de eventos tromboembólicos recurrentes en el grupo warfarina Distribución beta de la probabilidad de INR por fuera de rango en el grupo warfarina Distribución beta de la probabilidad de sangrado sin evento tromboembólico recurrente en el grupo warfarina Distribución beta de la probabilidad de sangrado sin evento tromboembólico recurrente en el grupo nuevos anticoagulantes orales Eventos Tromboembólicos Venosos Food and Drug Administration Factor de coagulación X activado Heparina de Bajo Peso Molecular Hazard Ratio Intervalo de confianza Incremental Cost-Effectiveness Ratio Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud International Normalized Ratio Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos Instituto de Seguros Sociales Vía Intravenosa Nuevos Anticoagulantes Orales Organización Mundial de la Salud Probabilidad de eventos tromboembólicos recurrentes en el grupo nuevos anticoagulantes orales Probabilidad de eventos tromboembólicos recurrentes en

17 Contenido XVII el grupo warfarina peterwarfsang Probabilidad de sangrados con eventos tromboembólicos recurrentes en el grupo warfarina P-gp Glicoproteína P pinrfuerarang Probabilidad de INR por fuera de rango en el grupo warfarina pneternacossangmay Probabilidad de sangrado mayor sin evento tromboembólico recurrente en el grupo nuevos anticoagulantes orales pneterwarfsang Probabilidad de sangrado sin evento tromboembólico recurrente en el grupo warfarina pneterwarfsangmay Probabilidad de sangrado mayor sin evento tromboembólico recurrente en el grupo warfarina pnetevnacosang Probabilidad de sangrado sin evento tromboembólico recurrente en el grupo nuevos anticoagulantes orales POS Plan Obligatorio de Salud PT Tiempo de Protrombina PTT Tiempo de Protrombina Parcial QALY Quality-Adjusted Life Year RCEI Razón de Costo-Efectividad Incremental SC Vía subcutánea SGSSS Sistema General de Seguridad Social en Salud SISMED Sistema de Información de precios de Medicamentos SOAT Seguro Obligatorio de Accidentes de Tránsito TEP Tromboembolismo Pulmonar t.máx Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima TVP Trombosis Venosa Profunda UPC Unidad de Pago por Capitación UPCc Unidad de Pago por Capitación del régimen contributivo USD Dólares Americanos VKORC1 Complejo de Vitamina K epóxido reductasa subunidad 1 WTP Willingness-To-Pay

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19 Introducción Los eventos tromboembólicos venosos (ETEV), incluyen la Trombosis Venosa Profunda (TVP), y el Tromboembolismo Pulmonar (TEP). Tienen una prevalencia aproximada de 1-2 casos / 1000 personas / año, de los cuales 2/3 corresponden a TVP y son causa importante de mortalidad, siendo la tercera causa de muerte cardiovascular, después del infarto agudo de miocardio, y los eventos cerebrovasculares (1,2). Se desconoce la incidencia de éstos en Colombia. La incidencia aumenta con la edad, y con estados comórbidos como cáncer y obesidad. Adicionalmente tiene importantes complicaciones a corto y largo plazo como el síndrome post-flebítico, falla cardiaca aguda, hipertensión pulmonar crónica tromboembólica, entre otras (3). Existen varias opciones terapéuticas, dentro de las más usadas son los anticoagulantes con el fin de prevenir ETEV recurrentes, o fatales. La aproximación terapéutica usual, suele ser el inicio de anticoagulación parenteral con Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) concomitantemente con Antagonistas de la Vitamina K (AVK), especialmente warfarina, hasta obtener un INR (International Normalized Ratio) entre 2.0 y 3.0. El tratamiento agudo con anticoagulación parenteral tiene una duración aproximada de 7 días, posteriormente el paciente debe continuar un tratamiento a largo término con duración de 3 a 6 meses. Uno de los eventos adversos más frecuentes son los sangrados, que pueden llegar a ser fatales (4). La warfarina ha sido usada por más de 70 años, y su uso clínico es familiar, sin embargo tiene varias desventajas, dentro de las que se encuentran un estrecho rango terapéutico, un inicio y fin de acción lentos, tienen una respuesta clínica variable entre los pacientes, tiene múltiples interacciones con otros fármacos, y con alimentos, requieren monitorización frecuente y para mantener un INR terapéutico se requiere un manejo clínico de alta calidad (5).

20 2 Introducción Aunque esta aproximación terapéutica estándar es efectiva y relativamente segura, puede ser un proceso incómodo para pacientes y médicos, dado que las HBPM requieren ser administradas diariamente por vía subcutánea, y las desventajas ya mencionadas de la warfarina para mantener un INR dentro de rango terapéutico. Estas limitaciones, han llevado al desarrollo de los Nuevos Anticoagulantes Orales (NACO), los cuales son dados en dosis fijas, producen una respuesta anticoagulante predecible y no requieren monitoreo rutinario, adicionalmente tienen un rápido inicio de acción, y menos interacciones medicamentosas (6). Por las anteriores razones, en la actualización más reciente de las guías del manejo del American College of Chest Physicians (CHEST) se recomiendan los NACO sobre warfarina para el tratamiento de los ETEV en pacientes sin cáncer (7). Existen dos familias de NACO, inhibidores directos de la trombina (Dabigatrán, PRADAXA ), e inhibidores del factor Xa (Rixaroxabán, XARELTO ; Apixabán, ELIQUIS ), los cuales han mostrado similar eficacia que el manejo tradicional con HBPM y warfarina, con menos sangrados (8 11). Estas nuevas opciones terapéuticas son más costosas que la warfarina (12), sin embargo dado que presentan ventajas con respecto a los AVK, es necesario la realización de evaluaciones económicas para comprobar cuál de estas dos opciones tiene mayor eficiencia. Las evaluaciones económicas, son herramientas importantes para los entes regulatorios en salud, dado que determinan qué tecnología en salud es más eficiente, y por ende cuál debe ser adoptada dentro de cada sistema de salud. Dentro de los tipos de estudios de evaluaciones económicas, el estudio de costo efectividad se encuentra entre los más usados, dado que compara los costos de dos intervenciones, con respecto a su utilidad clínica (13). Actualmente en el Sistema de salud colombiano, se encuentra dentro del Plan Obligatorio de Salud (POS) la HBPM enoxaparina, y warfarina para el manejo de los ETEV. Los ETEV constituyen un problema de salud pública, dado que tienen mortalidad de hasta el 30% y su atención implica gastos relevantes en salud. Inicialmente su diagnóstico y manejo suelen requerir atención intrahospitalaria (14). Como se ha mencionado la aproximación terapéutica inicial requiere de HBPM con inicio concomitante de AVK, cuando se inicia este manejo requiere de monitorización médica y

21 Introducción 3 de laboratorio lo que incluye la toma de INR frecuente. Lo anterior se suele realizar con el paciente dentro de un servicio hospitalario, o alternativamente en servicio de hospitalización domiciliaria. Con la aparición de los nuevos anticoagulantes orales, los cuales ofrecen ventajas con respecto a los AVK pese a su mayor costo, se puede considerar el alta temprana de pacientes con ETEV lo que potencialmente conllevaría a disminución de costos por parte del sistema de salud, lo anterior dado que con los NACO (a excepción de dabigatrán), no se requiere de anticoagulación parenteral inicial con HBPM, tampoco requiere monitorización con laboratorios, ni requiere ajuste de dosis. Adicionalmente otro de los temas a considerar dentro del manejo de los ETEV, es lo concerniente a sangrados los cuales son los eventos adversos de mayor importancia con el uso de cualquier medicamento anticoagulante, los cuales pueden llegar a ser fatales, y la atención de éstos también implica gastos en salud relevantes. En los estudios para la aprobación de NACO se demostró menor tasa de sangrados, especialmente mayores (8 11), comparados con warfarina, lo que adicionalmente podría significar reducción en costos para el sistema de salud. Cabe anotar, que hasta fechas recientes se ha iniciado el uso preclínico de antídotos específicos para la reversión del efecto de los NACO, y que aún no se encuentran aprobados ni disponibles en Colombia (15,16), a diferencia de warfarina, la cual tiene varias formas de reversión en caso de urgencias, lo cual es una de las desventajas de éstos nuevos medicamentos. En la práctica clínica actual hay un alto interés en el uso de los NACO como alternativa a los AVK. Dentro de los estudios farmacoeconómicos encontrados en la literatura en este tema, se encuentran predominantemente estudios en los cuales se tomaron los datos primarios de los estudios para la aprobación de los NACO (RE-COVER, RE-COVER II, EINSTEIN, EINSTEIN PE, AMPLIFY), y se ajustó el modelo del estudio económico a un país determinado. Lo anterior puede tener limitaciones para la validez externa de este tipo de estudios, dado que los datos de eficacia clínica en estos estudios, pueden diferir a los hallazgos encontrados en la práctica clínica habitual (17,18). Adicionalmente se propone que cada país debe realizar estudios económicos de diferentes tecnologías en salud, dentro del contexto de Guías de práctica clínica, para considerar la aceptación de la tecnología dentro del sistema de salud (19).

22 4 Introducción Dado lo anteriormente mencionado, se propuso la realización de este trabajo para evaluar en la práctica clínica habitual el manejo de la TVP, para así evaluar su efectividad y teniendo en cuenta la atención de los eventos adversos presentados durante el manejo con anticoagulantes orales, para posteriormente poder realizar la estimación de los costos de los mismos, y poder realizar un análisis de costo-efectividad.

23 1. Tecnologías a comparar 1.1 Warfarina Los AVK (de los cuales, su representante más usado es la warfarina), producen su efecto anticoagulante al interferir con el ciclo de la conversión de la vitamina K, en su 2, 3 epóxido (Vitamina K epóxido), así, se modula la gamma-carboxilación de los residuos de glutamato en la región N-terminal de los factores de coagulación vitamina K dependientes (20,21). Los factores de coagulación vitamina K dependientes II, VII, IX y X requieren la gamma-carboxilación para ejercer su actividad procoagulante, y el tratamiento con AVK resulta en la producción hepática de proteínas parcialmente carboxiladas y descarboxiladas con una actividad coagulante reducida (22). Esta carboxilación es requerida para un cambio conformacional en las proteínas de la coagulación, calcio dependiente que promueve su unión a cofactores en las superficies de fosfolípidos. Adicionalmente, los AVK inhiben la carboxilación en las proteínas regulatorias anticoagulantes C, S, y Z, y por este mecanismo tienen un potencial procoagulante (23), sin embargo el perfil de los AVK es predominantemente anticoagulante. La warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activos, los enantiómeros R y S. La warfarina es altamente soluble en agua, se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, tiene una alta biodisponibilidad, y alcanza su concentración máxima después de 90 minutos de su administración oral (24). La warfarina racémica tiene una vida media de 36 a 42 horas, circula unida a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina; y se acumula en el hígado donde los dos enantiómeros son metabolizados por diferentes vías. La relación entre la dosis de warfarina y su respuesta, se modifica por factores genéticos y ambientales que pueden influenciar en la absorción de la warfarina, su farmacocinética y su farmacodinamia (21)

24 6 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda Como se ha mencionado previamente, la warfarina tiene múltiples interacciones medicamentosas, con suplementos dietarios, y con diferentes alimentos. Dentro de estas, podemos mencionar algunos ejemplos: la colestiramina disminuye la absorción de la warfarina, el metronidazol y trimetoprim-sulfametoxazol inhiben el metabolismo del enantiómero S de la warfarina, que es 5 veces más potente que el enantiómero R, y así aumenta su efecto (25,26). La amiodarona, es un potente inhibidor del metabolismo de los enantiómeros R y S, y por ende aumenta el efecto anticoagulante de la warfarina (27). También existen interacciones farmacodinámicas de la warfarina con otros medicamentos, así, las cefalosporinas de segunda y tercera generación aumentan el efecto anticoagulante de la warfarina al inhibir la interconversión cíclica de la vitamina K, e incluso, el acetaminofén se ha descrito que puede aumentar el efecto de la warfarina, aunque esto suceda sólo en algunos casos particulares (21). La aspirina (ácido acetilsalicílico), los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) y otros fármacos aumentan el riesgo de sangrado con el uso de warfarina, al inhibir la agregación plaquetaria. Igualmente, con el uso de AINES aumenta el riesgo de úlcera péptica, y aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal alto por warfarina (28). Los sangrados, que son la mayor complicación de una terapia anticoagulante, se encuentran relacionados estrechamente con la intensidad de la anticoagulación, es por esto necesario hacer el balance riesgo beneficio, entre la eficacia de la anticoagulación y el riesgo de sangrado (29). Se ha demostrado mediante estudios aleatorizados que una terapia de moderada intensidad (INR de ) tuvo menor tasa de sangrados, sin aparente pérdida de eficacia, comparado con una terapia de mayor intensidad (INR ), en los contextos de pacientes con ETEV y en reemplazo valvular biológico (30,31). La terapia con anticoagulación oral ha mostrado ser efectiva en prevenir eventos cerebrovasculares, y mejorar la sobrevida en pacientes con fibrilación auricular. Aunque no se ha comparado una terapia de moderada intensidad (INR ) con una de mayor intensidad en el contexto de fibrilación auricular, se recomienda un INR entre 2.0 y 3.0 en estos casos (21). El uso de una dosis correcta de AVK, y mantener al paciente dentro de un INR terapéutico son dos aspectos importantes, para mantener la efectividad clínica y la

25 Tecnologías a comparar 7 seguridad con este tipo de medicamentos. Se requiere de un manejo de dosis de alta calidad para lograr y mantener el INR en rango terapéutico. La habilidad del clínico para tomar decisiones adecuadas en los cambios de dosis, y el seguimiento del paciente, pueden tener un gran impacto en la efectividad terapéutica. Y no sólo se requiere de la habilidad del clínico tratante para lograr este objetivo, también se requiere de un sistema organizado para el seguimiento, monitoreo de INR confiable, y buena comunicación y educación del paciente (21). Después de la administración de warfarina, su efecto inicial en el INR usualmente ocurre dentro de los primeros 2 a 3 días dependiendo de la dosis administrada, y su efecto antitrombótico ocurrirá dentro de los siguientes días (32). Por esto, se debe administrar concomitantemente heparina, o alguna HBPM cuando se requiera un efecto anticoagulante rápido, y su administración debe ser conjunta con warfarina hasta que el INR haya estado en rango terapéutico por al menos 2 días para permitir una mayor reducción de los factores II y X de la coagulación (4,6,21). Con respecto al monitoreo de INR, en pacientes hospitalizados se realiza diariamente, comenzando después de la segunda o tercera dosis de warfarina, hasta que se ha alcanzado el INR terapéutico y se ha mantenido por al menos dos días consecutivos; posteriormente dos a tres veces por semana; luego menos frecuente dependiendo de la estabilidad en los resultados de INR, aunque no se recomienda que esta monitorización sea mayor de cada 4 semanas. La frecuencia óptima del monitoreo a largo plazo del INR se influencia por varias situaciones: la adherencia del paciente al tratamiento, fluctuaciones en la severidad de condiciones comórbidas, la adición o descontinuación de otros medicamentos, cambios en la dieta, cambios recientes de dosis, y si el paciente ha demostrado una respuesta estable al fármaco (4,5,21). Las fluctuaciones en el INR pueden ocurrir por varias condiciones: variabilidad en el resultado de INR, cambios en la ingesta de vitamina K, cambios en la absorción de vitamina K o de warfarina, cambios en el metabolismo de la warfarina, cambios en la síntesis o metabolismo de los factores de coagulación vitamina K dependientes, uso concomitante de otros fármacos, o falta de adherencia del paciente. El manejo de los pacientes cuyo INR se encuentra por fuera del rango terapéutico es controversial dado

26 8 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda que hay varias aproximaciones terapéuticas, y no han sido directamente comparadas (21). Cuando en INR se encuentra por fuera del rango terapéutico, existen varias opciones para el ajuste de dosis. Se puede ajustar la dosis, incrementando o disminuyendo según sea pertinente la dosis en 5 al 20% de la dosis semanal total. Si se encuentra ligeramente por fuera del rango terapéutico, puede realizarse únicamente un control más frecuente del INR esperando que el mismo regrese al rango terapéutico sin cambio en la dosis, lo anterior dado que incluso con INR excesivamente prolongados el riesgo diario de sangrado es bajo (33). También hay otras formas para revertir el efecto de la warfarina. La vitamina K es el antídoto de la warfarina, se recomienda la administración oral sobre la subcutánea a dosis de 2.5 5mg, dado que es más predecible su absorción. Cuando se requiera una reversión rápida se recomienda una dosis de 10mg intravenosa, en infusión lenta para prevenir la aparición de reacciones anafilácticas. Sin embargo incluso con administración IV, el efecto de la vitamina K en disminuir el INR puede tardar hasta 24 horas (21). Cuando el paciente se presente con un sangrado que amenace la vida y/o sangrados intracraneanos, es mandatorio la reversión inmediata de la warfarina. Dado que el efecto de la vitamina K puede tomar hasta 24 horas, se han usado otras medidas. Se recomienda la infusión de Plasma Fresco Congelado, aunque éste tiene la desventaja que su infusión puede tardar horas, y además requiere la infusión de grandes cantidades de líquidos que puede ser contraproducente en pacientes con cardiopatías (34). También se han usado, y se recomienda para la rápida reversión los Concentrados de complejo de Protrombina, o el factor VIIa recombinante (21). 1.2 Dabigatrán (PRADAXA ) El dabigatrán etexilato es un profármaco oral, que se transforma en sangre en su forma activa dabigatrán, el cual es un inhibidor directo, reversible y competitivo de la trombina. El dabigatrán se une al sitio activo de la trombina, inactivando su forma libre y su forma

27 Tecnologías a comparar 9 unida a la fibrina (35). Los inhibidores indirectos de la trombina, como por ejemplo la heparina no fraccionada o las HBPM no pueden inhibir la trombina unida a la fibrina, así, el dabigatrán tiene una ventaja sobre estos agentes, dado que evita que la unión a la trombina evitando así la expansión del trombo. Al inhibir a la trombina, se previene la siguiente cascada de eventos: conversión del fibrinógeno en fibrina, amplificación de la cascada de coagulación, cruce de monómeros de fibrina, activación plaquetaria e inhibición de la fibrinólisis (36). Después de su administración oral, el Dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente, y es hidrolizado a su forma activa, dabigatrán, por estearasas no específicas ubicuas, en la mucosa intestinal, en el hígado, en el plasma. La biodisponibilidad absoluta después de la administración de Dabigatrán etexilato es de aproximadamente el 7%. Este aparente bajo valor no tiene inconvenientes desde el punto de vista clínico, porque con las dosis recomendadas se aseguran concentraciones plasmáticas adecuadas, sin acumulaciones no esperadas de dabigatrán después de múltiples dosis (37). Después de su administración oral, se alcanza una concentración plasmática máxima dentro de horas (promedio 1.5h) y la concentración en estado estable se alcanza dentro de 3 días después de dar varias dosis en sujetos voluntarios sanos (37). El dabigatrán etexilato no se metaboliza por enzimas del sistema CYP u otras oxidoreductasas. Cerca del 20% se conjuga con ácido glucurónico y se excreta por vía biliar. En pacientes con disfunción hepática moderada, el área bajo la curva después de una dosis única de Dabigatrán etexilato fue comparable con los controles sanos, y la bioconversión del profármaco fue levemente reducida (38). Cerca del 80% del dabigatrán y pequeñas cantidades de los glucurónidos de dabigatrán son excretados por vía renal, que es la vía principal de eliminación de este fármaco. Así, cuando hay una disminución en la función renal, se elevan las concentraciones plasmáticas de Dabigatrán y se prolonga su vida media. La vida media del dabigatrán después de una dosis oral única es de 8 10 horas, y varía entre 14 y 17 horas después de múltiples dosis. En ancianos sanos, la vida media es cercana a horas. La vida media se incrementa a 28 horas en pacientes con depuración de creatinina de 30mL/min (39).

28 10 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda Dabigatrán muestra un bajo potencial de interacción con otros fármacos, y su absorción no se ve afectada por alimentos. Sin embargo, al igual que con otros anticoagulantes, la administración de Dabigatrán etexilato con otros anticoagulantes o con antiagregantes plaquetarios debe realizarse con precaución dado que se incrementa el riesgo de sangrado. La absorción de Dabigatrán etexilato es dependiente de un entorno ácido, es por esto que su formulación contiene ácido tartárico para reducir la variabilidad en la absorción. Es por esto que la absorción de Dabigatrán etexilato es independiente de la acidez del tracto gastrointestinal, además no requiere ajuste de dosis con el uso de inhibidores de bomba de protones (36). Recientemente se ha demostrado que Idarucizumab, un fragmento de anticuerpo monoclonal que tiene una alta afinidad por dabigatrán y neutraliza su efecto, revierte por completo el efecto anticoagulante de dabigatrán en pocos minutos, en casos de hemorragia severa, o requerimiento de cirugía de urgencia que requieran reversión de anticoagulación inmediata (15). El anterior medicamento ya se encuentra aprobado por la FDA para su uso en Estados Unidos, y se encuentra a la espera de aprobación por INVIMA en Colombia. En el estudio RE-COVER se comparó dabigatrán a dosis de 150mg vía oral cada 12 horas contra warfarina a dosis ajustada para alcanzar INR de 2.0 a 3.0 en ETEV (8). Se trató de un ensayo aleatorizado, doble ciego, para demostrar no inferioridad. El resultado primario fue la incidencia de ETEV recurrentes, sintomáticos, objetivamente confirmados. Hubo un total de 2539 pacientes, ambos grupos recibieron anticoagulación parenteral por una mediana de 9 días (rango intercuartílico de 8 a 11 días), se observó una diferencia de riesgo en ETEV recurrentes del 0.4% (Intervalo de confianza de 95%, -0.8 a 1.5 con p<0.001 para no inferioridad, HR 1.10; IC 95%, 0.65 a 1.84). Con respecto a los episodios de sangrado, para sangrado mayor el HR de dabigatrán fue 0.82 (IC 95%, 0.45 a 1.48). En cualquier tipo de sangrado, hubo menos eventos en el grupo dabigatrán (para dabigatrán HR 0.71; IC 95%, 0.59 a 0.85). El número de muertes, síndromes coronarios agudos, test de función hepática alterados fueron similares en ambos grupos. Los eventos adversos que llevaron a la descontinuación del tratamiento fueron de 9% en el grupo de dabigatrán y 6.8% en el grupo warfarina (p= 0.05). Los autores concluyen que

29 Tecnologías a comparar 11 en el tratamiento de los ETEV agudos, una dosis fija de dabigatrán es tan efectiva como la warfarina, un perfil de seguridad similar a warfarina, y no requiere monitoreo con laboratorios. Dado que en este primer estudio se observó una tasa baja de ETEV recurrentes, se propuso la realización de un segundo estudio RE-COVER II para confirmar los resultados del estudio inicial, y posteriormente realizar análisis de subgrupos con los datos agrupados de ambos estudios (40). En este estudio se confirmaron los resultados hallados en el estudio RE-COVER, y en el análisis conjunto de datos de ambos estudios, se encontró para dabigatrán en ETEV recurrentes un HR de 1.09; IC 95%, 0.76 a Adicionalmente se encontró que no se requiere ajuste de dosis por raza, o por uso de medicación concomitante, y en el análisis de subgrupos no se encontró evidencia de aumento de sangrados en pacientes mayores de 75 años, con depuración de creatinina entre ml/min, o con eventos hemorrágicos previos. Además, dabigatrán ha demostrado ser no inferior comparado con warfarina, en embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (41), no inferior comparado con enoxaparina, en la prevención de tromboembolismo venoso posterior a reemplazo de rodilla (42), y no inferior comparado con enoxaparina, en la prevención de tromboembolismo venoso posterior a artroplastia total de cadera (43). PRADAXA 150mg se encuentra aprobado con el registro INVIMA 2015M R1, expedido en Una de sus indicaciones es como alternativo a la warfarina en el tratamiento de Trombosis Venosa Profunda. 1.3 Rivaroxabán (XARELTO ) Rivaroxabán es un potente inhibidor oral, directo del factor Xa (FXa) y evita la formación de trombina. Se ha demostrado que inhibe las formas libres de FXa, y las formas que se encuentran unidas al complejo protrombinasa, y también el FXa unido al trombo. El Rivaroxabán es específico para el FXa, y no inhibe otras serina-proteasas relacionadas, como la trombina, plasmina, factor VIIa, entre otras. No se ha demostrado efecto directo del Rivaroxabán sobre las plaquetas (44).

30 12 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda Se ha evaluado la farmacocinética del Rivaroxabán en hombres jóvenes sanos, y en ancianos sanos en dosis únicas de hasta 80mg, y en dosis repetidas de 30mg dos veces al día. El Rivaroxabán alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas después de 2 4 horas de la administración oral, con una biodisponibilidad cercana del 80%, además no hay acumulación significativa del fármaco cuando éste alcanza concentraciones en estado estable. Cuando se administra con comidas, tiene a disminuir la variabilidad entre pacientes, aumentando así su predictibilidad en sus concentraciones plasmáticas. La concentración máxima plasmática no varía en sujetos de menos de 120Kg, pero se incrementa en un 24% cuando se administra Rivaroxabán a personas con menos de 50Kg de peso (45). La vida media del Rivaroxabán es de 5 9 horas en sujetos sanos, y de horas en ancianos por su disminución de la función renal relacionada con la edad. En pacientes con falla renal severa, puede aumentarse la concentración plasmática hasta 1.6 veces comparado con sujetos sanos. El Rivaroxabán es metabolizado por enzimas del sistema CYP, aproximadamente el 66% del Rivaroxabán ingerido se excreta por vía renal, y el resto se excreta en heces sin cambios (44). Las concentraciones de rivaroxabán pueden aumentar hasta el doble, en pacientes con disfunción hepática moderada (Child Pugh clase B), y se encuentra contraindicado con uso concomitante con inhibidores de la CYP3A4, y P-gp, como ketoconazol o ritonavir (46). Como con otros anticoagulantes, se aconseja administrar con precaución Rivaroxabán junto con AINES o antiagregantes plaquetarios, dado que puede aumentar el riesgo de sangrado (47). El perfil farmacodinámico del rivaroxabán muestra que sus concentraciones se correlacionan directamente con la prolongación del PT. Podría monitorizarse el PT en pacientes de alto riesgo que se encuentran usando Rivaroxabán. Adicionalmente el Rivaroxabán tiene alta unión a proteínas plasmáticas, por lo cual puede que no sea dializable, y por ende no se recomienda su uso en pacientes con depuración de creatinina menor a 15mL/min (47).

31 Tecnologías a comparar 13 Recientemente se ha observado que Andexanet alfa, un factor Xa humano recombinante modificado, el cual se une y secuestra los inhibidores del factor Xa. En una muestra de ancianos sanos, a quienes se les administraron inhibidores del factor Xa (rivaroxabán y apixabán), y posteriormente Andexanet se demostró que restablece rápidamente la función del factor Xa y la producción de trombina, y podría ser un potencial antídoto para los inhibidores directos e indirectos del factor X activado como rivaroxabán, apixabán y edoxabán (16). Sin embargo, a la fecha no hay estudios de éste medicamento en pacientes que se encuentren anticoagulados. En el estudio EINSTEIN-DVT (11), el cual fue un estudio aleatorizado, abierto, de no inferioridad en que se comparó Rivaroxabán a dosis de 15mg cada 12 horas por 3 semanas, continuando 20mg cada día, contra enoxaparina más un AVK en TVP aguda, se incluyeron 3449 pacientes, cuyo resultado primario fue valorar la eficacia medida en número de eventos tromboembólicos recurrentes. Se encontró para este resultado primario para rivaroxabán un HR 0.68; IC 95% ; p<0.001 para no inferioridad. Con respecto a seguridad, el resultado buscado fue sangrado mayor o no mayor pero clínicamente relevante, que ocurrió en el 8.1% de pacientes de ambos grupos. Adicionalmente en este estudio, se realizó una comparación de Rivaroxabán contra placebo para el tratamiento extendido preventivo. Los autores concluyen que rivaroxabán ofrece una aproximación terapéutica sencilla, para el tratamiento agudo y extendido de la TVP, que puede mejorar el perfil riesgo-beneficio de la anticoagulación. Adicionalmente se realizó el estudio EINSTEIN-PE (10), un estudio aleatorizado, abierto, de no inferioridad comparando rivaroxabán contra la terapia estándar de enoxaparina más un AVK en pacientes con TEP sintomático agudo, con o sin TVP. El principal resultado primario fue la presentación de tromboembolismo venoso recurrente, para rivaroxabán con un HR 1.12 IC 95% El resultado de seguridad primario fue sangrado mayor, o sangrado no mayor clínicamente relevante, para rivaroxabán con un HR 0.49; IC 95% p = Los demás eventos adversos fueron similares en ambos grupos. Los autores concluyen que un esquema de dosis fija con rivaroxabán solo, fue no inferior comparado a la terapia estándar para el tratamiento inicial y a largo plazo de TEP, y tuvo un perfil de riesgo-beneficio potencialmente mejor.

32 14 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda En otros estudios, rivaroxabán ha demostrado ser no inferior comparado con warfarina, en prevenir eventos cerebrovasculares, y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (48), ha demostrado ser superior en la prevención de ETEV, y con perfil de seguridad similar a la enoxaparina, en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla,(49) o de cadera (50). XARELTO 20mg se encuentra aprobado con el registro INVIMA 2012M , y XARELTO 15mg se encuentra aprobado con el registro INVIMA 2012M , ambos desde febrero de Dentro de sus indicaciones se encuentra el tratamiento de Trombosis Venosa Profunda. En la siguiente tabla (Tabla 1-1), se muestran los perfiles farmacocinéticos de los NACO comparados con AVK. Tabla 1-1: Perfiles farmacocinéticos de los AVK y NACO (47). Parámetros AVK Dabigatrán Rivaroxabán Objetivo VKORC1 (Factores II, VII, X, IX); proteínas C, S, Z. Factor II Trombina) (Inhibidor directo) Inicio de acción 3-4 días Rápido Rápido Biodisponibilidad >95% Aprox. 6% >80% t.máx (h) Variable Vida media (h) Warfarina: Acenocumarol (2 20) Depuración renal (%) Unión a proteínas (%) >90 Interacciones Inhibidores de CYP2C9, Inhibidores potentes de CYP3A4, CYP1A2, P-gp Vitamina K en la dieta Monitoreo frecuente en pruebas de coagulación Factor Xa (inhibidor directo) (jóvenes) 9 13 (ancianos) Sí No No Dosis Guiada por INR Fija Fija Inhibidores potentes de CYP3A4 Y p-gp AVK Antagonista de la Vitamina K, VKORC1 Complejo de Vitamina K epóxido reductasa subunidad 1, t. máx. Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima, CYP Citocromo P450, P-gp Glicoproteína de permeabilidad, INR International Normalized Ratio. Modificado de: Scaglione F. New oral anticoagulants:

33 Tecnologías a comparar 15 comparative pharmacology with vitamin K antagonists. Clin Pharmacokinet Feb;52(2):69 82.

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35 2. Evaluaciones económicas y estado del arte. 2.1 Evaluaciones económicas. Consisten en medir la diferencia entre la efectividad clínica que aporta una alternativa de atención en salud frente a otra, y comparar este cambio en la efectividad con la diferencia en costos entre las alternativas. Se puede aplicar a las diferentes etapas del curso natural de la enfermedad (prevención, diagnóstico, tratamiento), o bien al manejo integral de la misma. La evaluación económica no es un fin en sí mismo, sino un instrumento para orientar las decisiones sobre asignación de recursos. Es una herramienta analítica orientada a responder una pregunta muy importante Cómo generar el mayor impacto o beneficio en salud, en condiciones de equidad, con los recursos disponibles? La realización de evaluaciones económicas, se justifica dado que en ningún país está en capacidad de proveer, con cargo al erario público todos los servicios y tecnologías a todos los ciudadanos que los llegaren a necesitar. Incluso, hay razones para pensar que el acelerado desarrollo tecnológico de las últimas décadas tendrá el efecto de ampliar la brecha entre lo tecnológicamente posible, y lo económicamente financiable. El reconocimiento de esta restricción, justifica la realización de este tipo de estudios. Si no hubiera restricción de recursos, se le podría dar cualquier tecnología en salud a cualquier persona, y no habría necesidad de este tipo de evaluaciones (19) Tipos de evaluaciones económicas: Análisis de minimización de costos: en este tipo de evaluaciones, se da por supuesto que la eficacia y efectividad de las opciones en atención en salud contempladas es la misma. Por tanto, la diferencia entre las opciones sólo se basa en

36 18 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda su costo. Sus ventajas son la sencillez de uso y la rapidez de los cálculos. En contraste sus principales limitaciones son que las efectividades de las diferentes alternativas difícilmente serán iguales por lo cual rara vez se podrán usar. Tampoco permite hacer comparaciones con otras opciones clínicas en contextos clínicos diferentes. (19) Análisis de costo-efectividad: Se utiliza cuando existe un resultado de interés común a las alternativas que se consideran, pero la efectividad de las alternativas como los costos son diferentes. Los efectos de las alternativas a comprar se pueden medir en unidades clínicas en términos de: Cambio en la mortalidad (vidas salvadas, años de vida ganados); cambios en la morbilidad (número de pacientes clínicamente curados, días saludables, enfermos diagnosticados en etapas tempranas de la enfermedad); cambios en otros parámetros clínicos (nivel de glucemia, colesterol, ácido úrico); o productos intermedios (número de pruebas realizadas, casos tratados, pacientes atendidos, etc.). Las ventajas de este tipo de estudio, es que permite la comparación entre alternativas de diferente naturaleza, siempre y cuando los efectos se puedan expresar en las mismas unidades. Además dado que se usan unidades clínicas naturales, no se hacen juicios sobre el valor que la sociedad le da a los desenlaces clínicos. (19) Análisis de costo-utilidad: Los efectos clínicos de las opciones que se comparan son expresados en términos de utilidad percibida por el paciente. El concepto de utilidad se refiere a la valoración subjetiva que cada persona hace de las diferentes opciones que considera. En este caso, de los diferentes estados de salud posibles. En un sentido más laxo se podría asimilar al valor que la sociedad le da a los diferentes desenlaces. La aplicación más frecuente del análisis de costo-utilidad valora los resultados, tanto en términos de cantidad como de calidad de vida, en una medida combinada de valor social o utilidad. Se busca comparar los cambios en años de vida ganados en una alternativa con relación a otra, ponderando cada año según su respectiva calidad de vida. Las unidades así obtenidas son los Años de Vida Ajustados por Calidad (AVAC) o Qualtity Adjusted Life Year (QALY) por sus siglas en ingles. Para calcular los AVAC a cada estado de salud se le asigna un ponderador

37 Evaluaciones económicas y estado del arte 19 que varía en una escala cardinal entre 0 (equivalente a estar muerto) y 1 (plena salud). (19) Análisis de costo-beneficio: las consecuencias (en términos de salud) de las opciones o alternativas contempladas se expresan en un valor monetario explícito, por lo tanto los costos y las consecuencias se miden en unidades monetarias. Esta metodología permite, en principio, evaluar si se justifica invertir recursos en la provisión de determinado tratamiento, independiente de cuáles sean las alternativas. También permite, en principio, juzgar si es mejor invertir los recursos en determinada opción clínica o destinar los mismos a otro proyecto por fuera del sector salud. (19) Este mayor alcance de las comparaciones tiene un inconveniente: el análisis costobeneficio exige valorar los efectos clínicos en unidades monetarias. La forma de hacer esa valoración se puede basar en lo que la sociedad estaría dispuesta a pagar por lograr un estado de salud versus otro, o en modelos de capital humano, que valoran la salud de la persona en función de su capacidad presente y futura de generar ingresos (su capital humano). Una implicación de lo anterior es que la vida y la salud de las personas con mayor capital humano valdrían más que la de otras de bajos ingresos. El hecho de asignar un valor monetario a la vida de las personas es filosóficamente debatible y controvertido. Lo anterior, sumado a la variabilidad e incertidumbre metodológica en torno a las valoraciones mismas, aconseja no utilizar el análisis de costo beneficio como criterio principal en evaluaciones económicas en salud (19). 2.2 Estado del arte Dado su reciente entrada al mercado de los NACO, y su reciente aprobación en el tratamiento de los ETEV, éste es un tema emergente. Se realizó búsqueda de la literatura, encontrando en su mayoría evaluaciones económicas en las cuales se toman los datos de los estudios primarios para la aprobación de los medicamentos, y donde los autores estiman los costos de la atención de estos pacientes, y posteriormente realizan análisis de costo-efectividad. Por tanto este tipo de estudios tienen la limitación de la aplicabilidad de los hallazgos de estos estudios

38 20 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda en el mundo real (17). En éste tema, sólo se encontró un estudio con pacientes en condiciones clínicas habituales, las cuales suelen diferir de los hallazgos en estudios pre-marketing, tanto para los hallazgos clínicos, como para los económicos. Van Leent M., et al (51) realizaron una evaluación económica, comparando Dabigatrán con AVK (Acenocumarol y fenprocumón), estimando la utilización de recursos relacionados con la monitorización del INR en el contexto del sistema de salud de Los Países Bajos, tomando los datos de pacientes del Hospital de Deventer con diagnóstico de TVP, y posteriormente realizaron un análisis de costo-efectividad usando los datos de efectividad los estudios RE-COVER, RE-COVER II, y los datos de utilización de recursos tomados del hospital. Encuentran que para una cohorte hipotética de 1000 pacientes, en el análisis de caso base, el tratamiento con dabigatrán se encuentra asociado con 41.0 AVAC adicionales comparados con AVK (Acenocumarol y fenprocumón). Además encuentran que el tratamiento con AVK, implicó costos adicionales dado por la monitorización del INR, los costos de traslados, y los costos asociados a las pérdidas de productividad. Por tanto, el tratamiento con AVK resulta más costoso comparado con dabigatrán. Posterior a la realización de análisis de sensibilidad univariado, concluyen que dabigatrán es una opción costo-efectiva comparada a warfarina en TVP en Países Bajos. Lefebvre M., et al (18), tomaron los datos de los estudios EINSTEIN, y construyeron un modelo de Markov para evaluar los costos y los AVAC y las RCEI (Razones de Costo Efectividad Incremental) asociados al uso de rivaroxabán, comparado con enoxaparina más AVK en pacientes adultos tratados por ETEV. Este estudio se realizó desde la perspectiva del pagador, siendo el país de referencia Estados Unidos. Se obtuvo como resultado que el tratamiento con rivaroxabán costó USD 2448 menos por paciente, y se asoció con más AVAC comparado con el manejo convencional, siendo el uso de rivaroxabán la estrategia dominante. Se realizó análisis de sensibilidad probabilística, el cual mostró que rivaroxabán es costo-efectiva el 76%. Los autores anotan que su aplicabilidad en el mundo real es limitada porque se usaron los datos de los estudios EINSTEIN, y concluyen que rivaroxabán es una opción costo-efectiva en el tratamiento de ETEV.

39 Evaluaciones económicas y estado del arte 21 Lanitis T., et al (52), tomaron los datos del estudio AMPLIFY, y construyeron un modelo de Markov para evaluar el impacto clínico y económico del tratamiento de pacientes después de un ETEV con apixabán, comparado con otros NACO y con la terapia convencional con HBPM y warfarina. Se realizó desde la perspectiva del sistema de salud del Reino Unido. Concluyen que el tratamiento de 6 meses con apixabán para el tratamiento agudo y la prevención de ETEV parece ser una alternativa dominante a los otros NACO, y parece ser una alternativa costo efectiva a la terapia estándar con HBPM y warfarina. Jugrin A., et al (53), usando los datos de los estudios RE-COVER y EINSTEIN, realizaron un modelo de Markov, para comparar Dabigatrán y rivaroxabán en el tratamiento de ETEV, desde la perspectiva del sistema de salud del Reino Unido. Encuentran que Dabigatrán es una alternativa dominante sobre rivaroxabán, con el 68% de probabilidad de seguir siendo costo-efectivo en el análisis de sensibilidad. Concluyen que Dabigatrán es menos costoso, y más efectivo que rivaroxabán, administrándose por 6 meses después de un episodio de TEP, TVP o ambos. Roselli, D., et al (54) realizaron un estudio de costo-efectividad, tomando los datos de los estudios RECOVER I, y II, EINSTEIN, EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, AMPLIFY, RE- SONATE, RE-MEDY, para medir la costo-efectividad de Dabigatrán y los NACO para la profilaxis de ETEV comparado con la terapia estándar (HBPM con warfarina) desde la perspectiva del pagador en Colombia. Encuentran que Dabigatrán es dominante comparado con la terapia estándar y con apixabán, y comparado con rivaroxabán, Dabigatrán es más seguro con costos y AVAC similares. Considerando un escenario base línea comparando todas las alternativas contra warfarina, encontraron que Dabigatrán tuvo la menor RCEI ( 32,121/AVAC) comparado con rivaroxabán ( 36,388/AVAC), apixabán ( 72,228/AVAC) y HBPM ( 604,515/AVAC). Además con hallazgos consistentes al análisis de sensibilidad. Así, concluyen que Dabigatrán es la alternativa con el mejor perfil, cuando todas las alternativas se comparan con warfarina, y es dominante comparada con HBPM. Es muy llamativo, que pese a que los últimos 4 estudios citados, usaron los mismos datos de los estudios para la aprobación de los NACO en ETEV, difieren en sus resultados. Esto puede deberse a los supuestos realizados en cada estudio, y a la

40 22 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda diferente perspectiva del pagador en cada país. Adicionalmente y como se había mencionado, ninguno de éstos toma datos de pacientes en escenarios clínicos reales que es una debilidad para su validez externa (17). Con respecto al estudio que usa datos de pacientes en condiciones clínicas reales, únicamente toma de éstos el número de INR realizados, y adicionalmente toma los datos de los estudios para la aprobación de dabigatrán en ETEV, por tanto, tiene parcialmente los mismos inconvenientes que los otros estudios referenciados. Por último, se encontró un estudio retrospectivo de Dasta, J. et.al (55), en el cual se realizó una búsqueda de historias clínicas de pacientes con diagnósticos de TVP y TEP que recibieran tratamiento anticoagulante. Se concluyó que los costos de hospitalización diaria en un paciente admitido con cualquiera de estos diagnósticos fueron mayores en los primeros días, y permaneció estable después del tercer día. El autor de este artículo sugiere que cualquier cambio en el tratamiento que afecte la estancia hospitalaria puede impactar en los costos de hospitalización de los pacientes con TVP y TEP.

41 3. Objetivos y metodología. 3.1 Objetivo general Realizar un análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes orales disponibles en el mercado en Colombia comparado con warfarina, en el escenario del tratamiento agudo de Trombosis Venosa Profunda. 3.2 Objetivos específicos. Determinar la efectividad de la warfarina, y los nuevos anticoagulantes orales en una muestra de pacientes con diagnóstico de trombosis venosa profunda. Estimar los costos de la administración de los nuevos anticoagulantes orales, y de la administración y monitorización de la warfarina. Estimar los costos de la atención los efectos secundarios y adversos de los nuevos anticoagulantes orales y warfarina. Estimar la costo-efectividad incremental de los nuevos anticoagulantes orales, comparados con warfarina. 3.3 Metodología Búsqueda de la literatura: Se realizó una búsqueda en PubMed, con los siguientes términos de búsqueda:

42 24 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda ((((("Anticoagulants"[Mesh]) AND "Venous Thrombosis"[Mesh]) AND "Costs and Cost Analysis"[Mesh]) OR "Economics, Hospital"[Mesh]) OR "Economics, Pharmaceutical"[Mesh]) OR "Fees and Charges"[Mesh]))))) Adicionalmente se realizó una búsqueda avanzada en las bases de datos Embase, Science Direct, y Ovid con los siguientes términos de búsqueda: Deep Vein Thrombosis AND Anticoagulants AND Economic Evaluation OR Cost- Effectiveness Analysis. Se tuvieron en cuenta aquellos resultados que involucraran la comparación directa o indirecta entre los nuevos anticoagulantes orales, comparados entre ellos mismos, o contra warfarina en el contexto de ETEV. Igualmente aquellos que involucraran una evaluación económica Metodología del estudio. Se realizó un estudio observacional, tipo cohorte, ambispectiva, consistente en la revisión de historias clínicas de pacientes mayores de edad, con diagnóstico confirmado de Trombosis Venosa Profunda (TVP), en dos instituciones de III nivel de complejidad de la ciudad de Bogotá (Hospital Universitario Méderi y Fundación Clínica Shaio). Se solicitó la aprobación del comité científico y de ética previo al inicio de recolección de los datos en ambas instituciones. Inicialmente se solicitó al Hospital de Méderi los números de identificación de los pacientes con códigos diagnósticos del CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades) relacionados con TVP, del periodo de enero de agosto de 2015 (ver Tabla 3-1). Al tener este dato, se verificó en el sistema de historias clínicas de la institución para corroborar cuáles pacientes tenían el diagnóstico confirmado de TVP.

43 Objetivos y Metodología 25 Tabla 3-1: Códigos diagnósticos relacionados con el diagnóstico de Trombosis Venosa Profunda del CIE-10 I800 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE VASOS SUPERFICIALES DE LOS MIEMBROS INFERIORES I801 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE LA VENA FEMORAL I802 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE OTROS VASOS PROFUNDOS DE LOS MIEMBROS INFERIORES I803 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE LOS MIEMBROS INFERIORES, NO ESPECIFICADA I808 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE OTROS SITIOS I809 FLEBITIS Y TROMBOFLEBITIS DE SITIO NO ESPECIFICADO I828 EMBOLIA Y TROMBOSIS DE OTRAS VENAS ESPECIFICADAS I829 EMBOLIA Y TROMBOSIS DE VENA NO ESPECIFICADA I878 OTROS TRASTORNOS VENOSOS ESPECIFICADOS I879 TRASTORNO VENOSO, NO ESPECIFICADO M796 DOLOR EN MIEMBRO R600 EDEMA LOCALIZADO R609 EDEMA NO ESPECIFICADO En la Fundación Clínica Shaio, se obtuvo la información del número de identificación de los pacientes a los que se realizó estudio de doppler dúplex de vasos venosos en el mismo periodo, el cual es el método de elección de diagnóstico de TVP (4,7). Posterior a esto, se verificó en la historia clínica el resultado de éste paraclínico, para incluir aquellos con TVP confirmada. La metodología de reclutamiento en ambas instituciones fue diferente, dado que fue la forma más práctica de la obtención de los datos en cada institución. Para este estudio, se incluyeron los pacientes con TVP confirmada que fueran candidatos a anticoagulación oral ambulatoria. Se excluyeron aquellos que ya se encontraran anticoagulados, con información incompleta, menores de edad, con cáncer, o con alguna indicación concomitante de anticoagulación incluyendo TEP confirmado, o con falla renal crónica severa si recibían NACO. Adicionalmente, se decidió excluir del estudio a los pacientes que estuvieran anticoagulados con apixabán, basado en el estudio de Kang N. (56), en el cual se realizó

44 26 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda una comparación indirecta entre los nuevos anticoagulantes orales para ETEV, llegando a la conclusión que dabigatrán, rivaroxabán y apixabán tenían un perfil de efectividad similar con respecto a mortalidad y ETEV recurrentes, sin embargo, apixabán tiene un mejor perfil de seguridad (con respecto a sangrados) comparado con dabigatrán. Dado que dabigatrán y rivaroxabán, según este estudio, en ETEV tienen efectividad y seguridad similares, se analizaron en un mismo grupo (grupo NACO). Se tomó la decisión de exclusión, dado que a la fecha no hay comparaciones directas entre los nuevos anticoagulantes orales para el tratamiento de ETEV, y considerando que fue la única comparación indirecta encontrada en la literatura. Se realizó seguimiento a las historias clínicas seleccionadas por un periodo de 6 meses, dado que sólo se consideró el tratamiento agudo de la TVP, éste tiempo se consideró como el horizonte temporal del estudio. Dado que se tenía acceso al sistema de dos instituciones, se verificaron las reconsultas de los pacientes, tanto en la institución donde se prestó la atención inicial, como en la otra institución. Todas las historias clínicas se trataron de forma anónima, para proteger la identidad de los pacientes Efectividad: La medición de la efectividad, al igual que con los estudios para la aprobación de los NACO (8,9,11), se tomó como la ausencia de ETEV recurrentes en cada grupo de tratamiento, definiendo ETEV recurrente como la presentación de TVP o TEP posterior a iniciar el tratamiento. Y como resultado de seguridad, se tomó la ausencia de sangrados en ambos grupos, y de INR dentro de rango en el grupo warfarina. Se consideró como efectivo aquel tratamiento sin eventos tromboembólicos recurrentes, con INR en rango terapéutico (para el grupo warfarina) y sin sangrados. Con respecto a la distinción entre sangrados, menor y mayor, se hizo con base en la literatura, considerando sangrado mayor aquel sangrado mayor como aquel con requerimiento de transfusión de más de 2 unidades de glóbulos rojos, con caída de más de 2gr/L de cifra basal de hemoglobina, en sitio crítico (incluyendo intracraneano), o que fuera fatal (8). El sangrado menor es aquel sangrado que no cumple con la definición de sangrado mayor. La medición de la

45 Objetivos y Metodología 27 efectividad y seguridad se hizo mediante el seguimiento de historia clínica de los pacientes seleccionados. En los casos en los que se tuvo dudas con respecto a efectividad o seguridad, se le preguntó a un médico internista ajeno al estudio Costos: Únicamente se tuvieron en cuenta los costos médicos directos exclusivamente del tratamiento agudo o de las complicaciones de TVP, y de las complicaciones del tratamiento. No se incluyeron los costos del manejo de patologías concomitantes. Se usó la perspectiva del Sistema de Salud Colombiano (tercer pagador). Los costos se obtuvieron mediante la estimación de los mismos, dado que no fue posible la obtención de las facturas de todos los pacientes de ambas instituciones. La metodología usada fue la propuesta en el manual de evaluaciones económicas del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) (19,57). Para la realización del casobase de costos para procedimientos, laboratorios, imágenes diagnósticas y gastos de hospitalización se calculó con el manual tarifario del Instituto de Seguros Sociales (ISS) de 2001 más un 30% adicional. Con respecto a los medicamentos, el costeo se realizó igualmente por el método propuesto por el IETS, basado en el Sistema de Información de precios de Medicamentos (SISMED) del año 2015, tomando la información registrada en Ventas Canal Institucional, Laboratorio, y realizando el costeo de los medicamentos usados por miligramo. Para el caso base, se tomó el valor reportado como medio por el SISMED. Siguiendo la metodología descrita por el IETS, se excluyeron aquellas marcas de medicamentos que no tuvieran información en Ventas Canal Institucional, Laboratorio, y aquellos con información, se ponderaron con el número de unidades vendidas (independiente de su marca comercial), para determinar el precio en COP por mg de medicamento. Para la realización de análisis de sensibilidad, el cual se define como una técnica de evaluación de la incertidumbre que se utiliza para comprobar el grado de estabilidad de los resultados de un análisis y hasta qué punto pueden verse éstos afectados cuando se modifican dentro de unos límites razonables las variables principales o las estimaciones efectuadas (58), se siguió la propuesta de IETS (19), en la cual para procedimientos, laboratorios, imágenes diagnósticas y gastos de hospitalización se toma como valor

46 28 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda mínimo el costo del manual tarifario del ISS más 25% adicional, y para el valor máximo el costo del manual tarifario del ISS más 48% adicional. Con respecto a la medicación, para el análisis de sensibilidad se tomó como valor mínimo el costo mínimo por mg según lo reportado por SISMED, e igualmente con el valor máximo. Con respecto a los eventos generadores de costo, se tomaron de las historias clínicas de los pacientes seleccionados y se tuvieron en cuenta a partir del momento del diagnóstico para la estimación del costo: días de hospitalización (entendido como el tiempo en días que el paciente requiere manejo dentro de la institución hospitalaria), días de hospitalización domiciliaria (entendido como la continuidad del tratamiento iniciado en la institución hospitalaria, con hospitalización en casa), dosis de HBPM, número de dosis de HBPM, dosis de warfarina, número de dosis de warfarina, dosis de dabigatrán, número de dosis de dabigatrán, dosis de rivaroxabán, número de dosis de rivaroxabán, número de INR (International Normalized Ratio) tomados, número de Tiempo Parcial de Protrombina (PTT) tomados. Para el grupo warfarina, durante su estancia hospitalaria sólo se tuvo en cuenta los días de hospitalización y gastos hospitalarios hasta que se alcanzó el INR terapéutico. Si por alguna otra razón se prolongó la estancia (estudios de hipercoagulabilidad, infecciones intrahospitalarias, etc.) no fue tenido en cuenta para el costeo. Con respecto al costeo de los días de hospitalización, se eligió para estimar este costo el valor de habitación de 3 camas de alto nivel de complejidad del manual tarifario del ISS. Lo anterior porque las dos instituciones donde se recolectaron los datos son de III nivel de atención, y porque su costo está entre el valor de la habitación bipersonal, y de 4 camas. Para el caso del valor de la hospitalización domiciliaria, dado que no hay una tarifa en el manual ISS, ni en el manual SOAT, fue necesario consultar esta información para la información en Méderi, y se asumió éste costo como el costo medio para la realización del caso-base. Para la realización del análisis de sensibilidad, se usó una metodología similar a la descrita con el IETS, en la cual el valor medio de la hospitalización

47 Objetivos y Metodología 29 domiciliaria encontrado correspondía a ISS + 30%, el valor mínimo a ISS + 25%, y el valor máximo a ISS + 48%. Posterior a su egreso, dado que no fue posible obtener los registros de historia clínica del manejo ambulatorio por consulta externa, fue necesario la realización de supuestos, a saber: Para el grupo warfarina, se asumió que tendrían un seguimiento mensual por consulta externa por médico especialista por seis meses, y que dado que el monitoreo con INR no se aconseja que sea menor a cada 4 semanas (7), se asumió que requeriría de 6 INR durante el manejo ambulatorio. Con respecto a la dosis de warfarina, se asumió que continuarían ambulatoriamente con la misma usada en el manejo hospitalario. En caso de no tener información de la dosis de warfarina, se asumió que la dosis sería de 5 mg/día. En el caso de aquellos pacientes que se les diagnosticó TVP, y se dio egreso de inmediato o antes de alcanzar INR terapéutico, se asumió que recibirían mínimo 3 días de HBPM (enoxaparina) a dosis de 60mg cada 12 horas. En el grupo NACO: Para el grupo dabigatrán, en caso que el paciente no hubiera recibido los 5 días recomendados de enoxaparina SC cada 12 horas previo al inicio de dabigatrán (7), se asumió que recibieron en total 10 dosis de enoxaparina SC, y posteriormente dabigatrán 150mg cada 12 horas por 6 meses. Para el grupo rivaroxabán se asumió según lo recomendado (7) que todos los pacientes recibieron los primeros 21 días de tratamiento dosis de 15mg cada 12 horas, y posteriormente 20mg cada día hasta completar 6 meses. Para ambos medicamentos se asumió que el paciente tuvo un seguimiento mensual por especialista, y que no se realizó ningún INR durante su seguimiento ambulatorio. Con respecto a las reconsultas por complicaciones (ETEV recurrentes, sangrado, INR fuera de rango), igualmente se realizó la estimación de los costos por la metodología propuesta por el IETS (19,57), realización del caso base de costos para procedimientos, laboratorios, imágenes diagnósticas y gastos de hospitalización con el ISS + 30%, para el análisis de sensibilidad el valor mínimo ISS + 25%, y para el valor máximo ISS + 48%. Con respecto a los medicamentos, igualmente se siguió la metodología previamente usada, y recomendada por el IETS con el uso de SISMED del año 2015.

48 30 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda Dado que el horizonte temporal propuesto es menor a un año, no se requiere de la aplicación de tasa de descuento en este estudio. En lo concerniente al Willingness-To-Pay (WTP) o Disponibilidad a pagar, se siguió la recomendación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), quienes recomiendan que en aquellos países que no tengan definido un WTP, puede tomarse como referencia el PIB per cápita (59). Según el Banco de la república, el PIB per cápita estimado para 2015 corresponde a USD 5275, y con un valor de Tasa de cambio representativa de mercado para finales de 2015 según el Banco de la República correspondiente a COP 3149 (60), se tendría un WTP de COP Para este estudio se asumió un WTP de 1 PIB per cápita Modelo: Dado que el tratamiento de la Trombosis venosa profunda es a corto plazo, se decidió el uso de un árbol de decisiones como modelo de decisiones (61). (Ver Figura 3-1) Basado en la literatura, se hizo el supuesto que los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán y rivaroxabán) tienen igual eficacia y seguridad en el contexto de los ETEV (56). Así, se compararon dos grupos: Nuevos anticoagulantes orales (Dabigatrán y rivaroxabán) vs. Antagonistas de la vitamina K (warfarina) en pacientes con TVP. Es necesario explicar, que en el modelo, en la rama de warfarina: No evento Tromboembólico recurrente, No sangrado, se adicionaron dos ramas a saber: INR por fuera y dentro de rango terapéutico. Lo anterior no es plausible en la rama de NACO dado que estos medicamentos no requieren monitorización con INR, pero era necesario ser considerado en el modelo, dado lo hallado en la revisión de historias clínicas, en donde pacientes sin sangrado ni ETEV recurrente, con INR fuera de rango terapéutico tuvieron reconsultas con requerimiento de medidas médicas adicionales, y generación de costos adicionales. No se consideró necesario adicionar las ramas de INR fuera o dentro de rango en la rama de Warfarina, ETEV recurrente, No sangrado. Dado que independiente del

49 Objetivos y Metodología 31 resultado del INR, un paciente con ETEV recurrente probablemente requerirá de medidas diagnósticas y terapéuticas adicionales, y adicionalmente, algunos pacientes con factores de riesgo protrombóticos (cáncer, trombofilias) tienen mayor probabilidad de presentar ETEV recurrentes pese al uso de anticoagulantes (65). Dado que en ninguno de los dos grupos hubo muertes debidas a complicaciones de la enfermedad, ni del tratamiento, se excluyó el resultado mortalidad de los nodos terminales del modelo. Figura 3-1: Modelo de árbol de decisiones empleado para el análisis de costo efectividad. El anterior modelo fue realizado de novo. Lo anterior,dado que en los estudios reportados en el numeral 2.2 Estado del arte, sólo se encontraron publicados los modelos usados en los estudios de Van Leent M., et al (51) y Lefebvre M., et al (18). El primer estudio, aunque se trata de pacientes únicamente con TVP, no se consideró adecuado dado que

50 32 Análisis de costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes comparados con Warfarina en trombosis venosa profunda es un árbol de decisiones con problemas en su estructura (51). Con respecto al estudio de Lefebvre M., et al (18), no se consideró adecuado por tratarse de un modelo de Markov para un estudio de costo utilidad, que tuvo en cuenta pacientes con TVP y TEP, con un horizonte temporal de 5 años Consideraciones éticas. Teniendo en cuenta las disposiciones consignadas en las Normas Científicas, Técnicas y Administrativas para la Investigación en Salud, según la resolución No de 1993, este proyecto se clasifica en la categoría de investigación sin riesgo. La definición de investigación sin riesgo para esta resolución: Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta (título II, capítulo I, artículo 11). Además, en esta misma resolución se consigna: la investigación sin riesgo, podrá dispensar al investigador de la obtención del consentimiento informado (título II, capítulo I, artículo 16, parágrafo primero). Adicionalmente, el autor declara no tener conflictos de intereses con la realización de este estudio.

51 4. Resultados y discusión. 4.1 Resultados. En principio se obtuvieron 3534 registros de ambas instituciones. Posterior a la aplicación de criterios de inclusión y exclusión, se obtuvieron 160 registros para la recolección y análisis de datos (Figura 4-1). De estos 160 registros, se separaron según el tipo de anticoagulación recibida, entre el grupo Warfarina (n = 110), y el grupo Nuevos Anticoagulantes Orales (n = 50). Del grupo NACO, 29 pacientes (58%) recibieron dabigatrán, y 21 pacientes (42%) rivaroxabán. Figura 4-1: Proceso de revisión de historias clínicas.