11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Inventor/es: Ahmed, Imran. 74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/702 A61P 27/02 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de acitromicina en el tratamiento tópico de infecciones oculares. Prioridad: US 67 P 73 Titular/es: Pfizer Products Inc. Eastern Point Road Groton, Connecticut 063, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Ahmed, Imran 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Uso de acitromicina en el tratamiento tópico de infecciones oculares. Campo de la invención Esta invención se refiere al uso de acitromicina en la fabricación de un medicamento tópico, para uso una vez al día, para tratar infecciones oculares Fundamentos de la invención La acitromicina es el N. en EE.UU. (nombre genérico) para 9a-aza-9a-metil-9-desoxo-9a-homoeritromicina A, un compuesto antimicrobiano de amplio espectro procedente de eritromicina A. La acitromicina se describe en la patente de EE.UU. Nº de Bright y la patente de EE.UU. Nº de Kobrehel et al. En estas patentes se describe que la acitromicina y ciertos derivados de la misma, poseen propiedades antibacterianas y de acuerdo con esto son útiles como antibióticos. La acitromicina se administra comúnmente por vía oral, en una serie de formas de dosificación diferentes tales como: comprimidos, cápsulas y suspensiones, para el tratamiento de infecciones antibacterianas. Hasta la presente invención, sin embargo, no se sabía que la acitromicina era eficaz cuando se administraba tópicamente en los ojos, como se describe en Dawson, C. R.: First Meeting of the Who Alliance for the Global Elimination of Trachoma, Ginebra, de junio-1 de julio de 1.997, págs. 1-4 y Se sabe que la acitromicina es eficaz para el tratamiento de infecciones oculares en seres humanos cuando se administra de manera general, por ejemplo, por vía oral. Sin embargo, también se sabe que los antibióticos que son eficaces cuando se administran por una ruta general, no son necesariamente eficaces cuando se aplican tópicamente, directamente en el ojo. Por ejemplo, se ha descrito que cuando se aplican tetraciclinas a la córnea, no penetran en la córnea normal sana aunque sean capaces de difundirse en líquido cefalorraquídeo y en fluidos oculares si la dosis general es suficientemente alta (Douvas MG, et al., Arch Opthalmol. 46:7, 1.91). En la solicitud de patente internacional Nº WO 9 se describen composiciones que comprenden un agente antimicrobiano, tal como acitromicina, en asociación con un segundo agente que inhibe la metilación en un microorganismo, y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas, tal como chlamydia trachomatis. Sumario de la invención Esta invención proporciona el uso de acitromicina en la fabricación de un medicamento tópico, para tratar una infección ocular. La invención además proporciona una composición farmacéutica, para uso una vez al día, para aplicación tópica directamente en el ojo de un animal, incluyendo un ser humano, siendo adecuada dicha composición para el tratamiento de una infección ocular, que comprende acitromicina como el único ingrediente activo y un vehículo farmacéutico adecuado para aplicación tópica, en la que dicha acitromicina está en una concentración en dicho vehículo, suficiente para corregir dicha infección ocular. En una realización preferida, la concentración de acitromicina en el vehículo es tal, que una sola dosis (aprox. mg por ojo) de dicha composición, administrada una vez al día, durante cinco días, corrige la infección. Se observa que una sola dosis quiere decir la cantidad para un solo ojo. La capacidad para conseguir una dosis tópica una vez al día, con acitromicina fue muy inesperada considerando que la mayoría de los fármacos se liberan rápidamente del área precorneal por drenaje de lágrimas. Por lo tanto, comúnmente la mayoría de los tratamientos tópicos que usan antibióticos conocidos, tales como gentamicina y eritromicina, se tienen que administrar frecuentemente con frecuencias de aplicación de 4-6 veces al día, requiriéndose a veces producir niveles de fármaco eficaces en tejidos oculares objetivo. Las formulaciones tópicas de acitromicina, por contraste, consiguen niveles relativamente altos y prolongados en tejidos oculares que incluyen: córnea, conjuntiva, párpados y esciera. Debido a la excelente penetración de acitromicina en tejidos oculares, se espera que se exalte significativamente la adhesión al tratamiento del paciente en virtud de esta invención. Los tipos de infecciones oculares tratables por la administración tópica de acitromicina incluyen en general cualquier infección ocular causada por una especie bacteriana que se sabe que es curable por tratamiento general con acitromicina. En particular, la invención es aplicable al tratamiento de tracoma, una conjuntivitis folicular crónica debida a Chlamydia trachomatis, la causa principal en el mundo de ceguera evitable. Descripción detallada La terminología acitromicina incluye las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y formas anhidras así como hidratadas. La acitromicina está presente preferiblemente como el dihidrato, descrito por ejemplo, en la solicitud de patente europea publicada A2 y en la solicitud de patente de EE.UU. en tramitación con la presente 07/994.0 presentada el 21 de diciembre de Las composiciones (a veces referidas en la presente memoria como formulaciones ) de acuerdo con la invención, comprenden acitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para aplicación tópica en un ojo. La 2

3 acitromicina (calculada usando el dihidrato) está presente típicamente en la composición en una concentración de 0,1 a 2,% en peso (p/p), normalmente 0,2 a 2,0% en peso, basado en el peso de la composición. Una concentración preferida es 0,% en peso Las composiciones pueden incluir un conservante si se desea, aunque las composiciones preferidas no contienen conservante. Las composiciones también pueden contener opcionalmente tensioactivos, exaltadores de la viscosidad, amortiguadores, cloruro de sodio y agua para formar soluciones y suspensiones oftálmicas, estériles, acuosas. Para preparar formulaciones de ungüentos, oftálmicas, estériles, se combina acitromicina con un vehículo apropiado tal como: aceite de parafina, lanolina líquida o vaselina blanca. Las formulaciones de gel, oftálmicas, estériles, que contienen acitromicina se pueden preparar suspendiendo acitromicina en una base hidrófila preparada a partir de una asociación de, por ejemplo, un polímero de carboxivinilo vendido bajo la denominación Carbopol (marca registrada de la B. F. Goodrich Company para una serie de tales polímeros) de acuerdo con formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas. También se pueden incorporar agentes de tonicidad en tales formulaciones de gel. Se puede formular acitromicina como una solución oftálmica en solución salina isotónica usando glicerina como agente de isotonicidad. Opcionalmente se puede incluir un conservante como excipiente. Tales soluciones oftálmicas también incluyen un agente amortiguador farmacéuticamente aceptable, típicamente una asociación de ácido bórico y borato de sodio, suficiente para mantener el ph de la solución entre 7 y 8. Una composición preferida es acitromicina dihidratada, al 0,, suspendida en un vehículo sin conservante, no alergénico, inerte, que consta de: vaselina blanca (% en peso), aceite de parafina (42,) y lanolina (2). La invención se describe además por medio de los siguientes ejemplos. En los ejemplos, la referencia a agua quiere decir agua estéril, adecuada para uso como agua para inyección. Ejemplo 1 Se preparó una realización preferida por incorporación de g de acitromicina dihidratada en 99 g de un vehículo estéril que comprendía: % en peso de vaselina, 43% en peso de aceite de parafina ligero y 2% en peso de lanolina. El procedimiento implicó calentar primero una cantidad en exceso del vehículo de ungüento de la composición mencionada, a 70ºC, en un recipiente de vidrio para producir una masa fundida. En la siguiente etapa, se transfirieron 99 g del ungüento estéril fundido a un recipiente de mezcla equipado con un mezclador y se añadieron g de la acitromicina hidratada a la masa fundida, con agitación, a 70ºC, para formar una suspensión. El ungüento que contenía acitromicina se dejó enfriar rápidamente poniendo el recipiente de mezcla en un baño de hielo. El ungüento de acitromicina al 0,% se cargó después en jeringas de plástico de dosis unitaria, de 1 cm 3, para aplicación de la dosis. Este ungüento se puede esterilizar por radiación gamma usando una fuente de cobalto-. Ejemplo 2 4 Se preparó una solución oftálmica de acitromicina dihidratada, al 0, por ciento en peso, disolviendo 0 g de acitromicina dihidratada (0,% en peso); 67,0 g (0,67 por ciento en peso) de ácido bórico;,7 g (0,7 por ciento en peso) de borato de sodio decahidratado; 0 g (1,0 por ciento en peso) de glicerina; 0 g de polietilenglicol 0 (1,0 por ciento en peso) y 0, g (0,004 por ciento en peso) de tiomersal (como conservante) en aproximadamente g de agua destilada desionizada. El ph se ajustó a 7,2 con HCl y NaOH. El peso de la carga final se llevó a.000 g con la adición de la cantidad requerida de agua. La solución final se filtró por un filtro miliporo de 0,2 micrómetros y se filtró en viales. Ejemplo En una realización preferida, se preparó una suspensión oftálmica de acitromicina dihidratada de aproximadamente 0, por ciento en peso, como sigue: se calentaron 0 g de vaselina, a 90ºC, durante 2 horas, en un recipiente de acero inoxidable con camisa 316. Se disminuyó después la temperatura a ºC. Se añadió aceite de parafina ligero, g, a la vaselina con agitación suave. Se hizo pasar la solución por un filtro de vidrio sinterizado. Se dispersaron g de acitromicina dihidratada en la solución de aceite de parafina/vaselina, con agitación, para formar una suspensión finamente dispersada. La suspensión se dejó enfriar con agitación lenta para formar una suspensión semisólida. La suspensión se cargó en tubos de polipropileno, de plástico, y se esterilizaron por radiación gamma usando una fuente de cobalto-. Ejemplo 4 Se preparó una suspensión oftálmica de acitromicina dihidratada, al 0, por ciento en peso, como sigue: se calentaron 0 g de PEG 4.000, a 90ºC, durante 2 horas, en un recipiente de acero inoxidable con camisa 316. Se hizo bajar la temperatura a ºC. Se añadió PEG 0, g, a la vaselina con agitación suave. Se hizo pasar la solución por un filtro de vidrio sinterizado. Se dispersó acitromicina dihidratada, 0 g, en la solución de PEG 4.000/PEG 0, con agitación, para formar una suspensión finamente dispersada. La suspensión se dejó enfriar, con agitación lenta, para formar una suspensión semisólida. La suspensión se cargó en tubos de polipropileno, de plástico, y se esterilizaron por radiación gamma usando una fuente de cobalto-. 3

4 ejemplo Se preparó el siguiente gel en condiciones estrictamente asépticas: 1 Acitromicina Dihidratada 3,0 Clorobutanol BP 0,0 Carbopol 934P 2,0 NaOH (solución al 4% p/v) 6,21 Agua 87,29 Se dispersó acitromicina dihidratada en el Carbopol no neutralizado, estéril, en agua, que contenía clorobutanol BP en solución. Se añadió después una solución de hidróxido de sodio al 4% p/v, estéril, con mezclamiento constante a un ph final de 4-6. Ejemplo 6 Los siguientes ingredientes se formaron en una mezcla: 2 3 Acitromicina Dihidratada 3,0 Clorobutanol BP 0,0 Ácido cítrico monohidratado** 0,117 Citrato de sodio dihidratado** 0,112 Solución al 1% de citrato de sodio** como sea necesario Hidroxipropilmetilcelulosa USP Hz (estéril) 3,80 Agua a 0.00 **amortiguadores Se disolvieron: ácido cítrico, citrato de sodio y clorobutanol BP en 9% del agua total y se esterilizó la solución. Se dispersó polvo de acitromicina en la solución a temperatura normal usando un mezclador de cizallamiento alto. La hidroxipropilmetilcelulosa, previamente esterilizada, se dispersó en la suspensión y después se permitió que se hidratara durante un periodo de aproximadamente 1 minutos. Se ajustó el ph entre 4-6 con una solución al 1% de citrato de sodio, esterilizada. El gel se ajustó al peso final con agua y se mezcló cuidadosamente. Ejemplo Se preparó la siguiente suspensión, gelificada in situ a temperatura corporal: Acitromicina Dihidratada 3,0 cloruro de benzalconio BP 0,02 ácido cítrico monohidratado 0,117 citrato de sodio dihidratado 0,112 Pluronic F127** 19,00 solución de citrato de sodio/ácido cítrico como sea necesario agua a 0,00 **Pluronic F127 es un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno de peso molecular medio aproximadamente Se disolvió ácido cítrico, citrato de sodio y cloruro de benzalconio en 98% del agua total. El Pluronic F127 se dispersó en esta solución y se dejó que se hidratara durante la noche. La preparación se mezcló después cuidadosamente y se ajustó el ph a 4-6 con solución de citrato de sodio o ácido cítrico, como fue apropiado. La solución se hizo a 96,% del peso total y se filtró estéril en un envase estéril. Se dispersó acitromicina asépticamente en la solución filtrada usando un mezclador de cizallamiento alto. 4

5 Ejemplo 8 Se preparó el siguiente gel en condiciones estrictamente asépticas: 1 Acitromicina Dihidratada 3,0 clorobutanol BP 0,0 resina de etileno y anhídrido maleico (EAM) tipo 91 (estéril) 0,80 solución diluida de hidróxido de amonio (NH 3 al 1,7%) 4, agua 90,80 Se dispersó la resina EAM, estéril, en 0% del agua total, se agitó la solución diluida de hidróxido de amonio y se calentó la mezcla, a 9ºC, durante 1 minutos. Se permitió que el gel resultante se enfriara por debajo de ºC: Se disolvió clorobutanol BP en el 0% restante del agua, a una temperatura que no excedía la de ºC y se filtró estéril en el gel que se mezcló lentamente. Se dispersó cuidadosamente acitromicina en el gel

6 REIVINDICACIONES 1 1. Uso de acitromicina en la fabricación de un medicamento tópico para uso una vez al día, para tratar una infección ocular. 2. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que la acitromicina está presente en una composición que comprende un vehículo tópico, farmacéuticamente aceptable, en una concentración de 0,1 a 2, por ciento en peso. 3. Una composición farmacéutica para uso una vez al día, para aplicación tópica directamente en los ojos de un animal, incluyendo un ser humano, siendo dicha composición adecuada para el tratamiento de una infección ocular y que comprende una cantidad eficaz de acitromicina como el único ingrediente activo y un vehículo farmacéutico adecuado para aplicación tópica en el ojo. 4. Una composición según se define en la reivindicación 3, en la que está presente acitromicina en un intervalo de 0,1 a 2,% en peso.. Una composición según se define en la reivindicación 4, en la que la acitromicina está presente en una cantidad de 0,% en peso. 6. Una composición según se define en la reivindicación 4, en la que dicha composición es acitromicina dihidratada aproximadamente al 0,, suspendida en un vehículo sin conservante, no alergénico, inerte, que comprende: vaselina blanca (), aceite de parafina (42,) y lanolina (2)