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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/42 A61K 31/13 A61P 2/24 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Agente con efecto antidepresivo, que contiene pramipexol y sertralina. k Prioridad: DE k 73 Titular/es: Boehringer Ingelheim Pharma KG Binger Strasse Ingelheim am Rhein, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Maj, Jerzy k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION Agente con efecto antidepresivo, que contiene pramipexol y sertralina. El presente invento se refiere a un agente con efecto antidepresivo que contiene 2-amino-4,,6,7- tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol, su enantiómero (+) ó (-), una de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, y sertralina. Estado de la técnica El pramipexol - esto es (-)-2-amino-6-n-propilamino-4,,6,7-tetrahidro-benzotiazol - es un agente agonista de D 3 /D 2 de dopamina, cuya síntesis se describe en la patente europea y en la patente de los EE.UU El pramipexol es conocido en primer término para el tratamiento de la esquizofrenia y en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. A partir de la solicitud de patente alemana DE se divulga que el pramipexol disminuye el nivel de prolactina en suero, y además a partir de la solicitud de patente alemana DE se conoce emplear el pramipexol para disminuir altos niveles de la TSH (hormona estimulante de la tiroides). La aplicación por vía transdérmica se divulga en la patente de los EE.UU , y la solicitud de patente WO PCT/EP93/03389 describe la utilización de pramipexol como agente antidepresivo. Detalles acerca de la preparación del compuesto del título se pueden obtener a partir del documento de solicitud de patente europea EP-A ; se remite con la presente especialmente a la bibliografía allí citada. Descripción del invento De modo sorprendente, se encontró por fin que el pramipexol, su enantiómero (+) o (-), o una de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, desarrolla en combinación con sertralina un efecto antidepresivo manifiestamente más alto que el que pueden producir por sí solos los dos componentes individuales. Ha de resaltarse especialmente la iniciación inmediata del efecto de la combinación de sustancias activas. El efecto mejorado del pramipexol por toma simultánea de un agente antidepresivo adicional se encontró en investigaciones con ratas, a las que se había administrado pramipexol y sertralina, en el denominado ensayo de natación forzada (del inglés forced swimming test). Detalles acerca de este método de investigación se encuentran p.ej. en la cita de Willner, Psychopharmacology 83, 1-16 (1984) o de Borsini y Meli, Psychopharmacology 94, (1988). Para la combinación conforme al invento de pramipexol y sertralina [(1S-cis)-4-(3,4-dicloro-fenil)- 1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalen-amina] o sus sales por adición de ácidos, el ensayo se llevó acabo de la siguiente manera. Los animales se distribuyeron en diferentes grupos y cada uno de los grupos recibió ya sea una solución de cloruro de sodio, una cantidad terapéuticamente activa de pramipexol, una cantidad terapéutica de sertralina o una combinación de los dos agentes antidepresivos, cada vez en la misma cantidad terapéutica que los animales, que recibieron exclusivamente una de las dos sustancias activas. Es especialmente preferida la combinación de 2-amino-4,,6,7-tetrahidro-6-propil-amino-benzotiazol, su enantiómero (+) o (-), una de sus sales por adición de ácidos compatibles y (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalen-amina (sertralina), así como sus sales por adición de ácidos - de modo muy especialmente preferido en la combinación de pramipexol y sertralina, en cada caso en forma de sus hidrocloruros. El concepto de combinación se entiende en el sentido conforme al invento como una combinación de sustancias activas, concretamente de las dos sustancias activas en una formulación, y también como una combinación en el sentido de formulaciones individuales de las sustancias activas, que se utilizan en una medida terapéutica coherente en el tiempo. Las formulaciones farmacéuticas para pramipexol, aplicables por vía oral, son conocidas por el estado de la técnica y se pueden adquirir p.ej. en los mercados alemán y de los Estados Unidos de América. Las sustancias activas individuales se pueden envasar también en forma de un estuche en el sentido de una combinación de envases de los medicamentos individuales, así como también por separado. 2

3 ES T La combinación de pramipexol y de un agente antidepresivo adicional se puede formular de una manera análoga a las formulaciones galénicas usuales, por regla general en comúnconunvehículo farmacéutico. Esto quiere decir que una dosis eficaz de los componentes individuales y eventualmente un vehículo farmacéutico se formulan en la forma de una tableta, una gragea, una cápsula, una oblea, un polvo, una solución, una suspensión, una emulsión, un jarabe, un supositorio, etc. Para el pramipexol, la dosis farmacéuticamente activa por paciente está situada entre 0,01 y mg, con preferencia entre 0,08 ymg. La dosis terapéuticamente activa de sertralina en la combinación es de 0 mg. En la combinación conforme al invento, la dosificación recomendada puede estar situada en casos individuales también por debajo de la dosificación individual hasta ahora recomendada de la monoformulación (es decir de una sola sustancia activa). Descripción de los experimentos El pramipexol se empleó en unas dosificaciones de 0,1 y 0,3 mg/kg. Adicionalmente, se llevaron a cabo investigaciones con 0,0 mg/kg de pramipexol. La sertralina se empleó en unas dosificaciones de y mg/kg, como se señala en las tablas. Los experimentos se llevaron a cabo con ratas (Wistar machos, de -270 g) a TA (temperatura ambiente) manteniendo un ritmo natural de día y noche. El pramipexol (HCl) se disolvió en una solución fisiológica de cloruro de sodio y la sertralina (HCl) se disolvió en agua destilada, ambas sustancias se inyectaron en un volumen de 2 ml/kg. Ensayo de natación forzada en ratas El tiempo total de inmovilidad se determinó de acuerdo con Porsolt y colaboradores (1978) en el transcurso de un período de tiempo de observación de cinco minutos. El pramipexol (a razón de 0,0, 0,1 y 0,3 mg/kg) y la sertralina (a razón de ó mg/kg) se administraron tres veces en los intervalos de 24, y 1 hora(s) antes del ensayo. En grupos separados, el pramipexol se inyectó en la dosificación mencionada conjuntamente con sertralina ( ó mg/kg) asimismo tres veces, tal como antes se ha descrito. Cada grupo constaba de ratas. Resultados El pramipexol - 0,1 mg/kg - no modifica el tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada, mientras que una dosis más alta (0,3 mg/kg) produce una disminución significativa del tiempo de inmovilidad. Una dosificación de mg/kg de sertralina a solas tampoco reduce el tiempo de inmovilidad. No obstante, la aplicación en común de mg/kg de sertralina y 0,1 mg de pramipexol disminuye apreciablemente el tiempo de inmovilidad. De un modo esencialmente más pronunciado aparece este efecto en el caso de dosificaciones más altas de sertralina. La sertralina a solas en una dosis de mg/kg era inactiva en el ensayo de natación forzada, pero se administraba en combinación con pramipexol (0,1 ó 0,3 mg/kg). Este efecto se refuerza en el caso de dosificaciones más altas de pramipexol. El pramipexol en una dosificación de 0,0 mg/kg no muestra ninguna influencia sobre el tiempo de inmovilidad, pero en combinación con sertralina se pone de manifiesto una reducción del tiempo de inmovilidad. Estos resultados demuestran el inesperado efecto sinérgico del pramipexol en combinación con sertralina, como agente antidepresivo. 3

4 ES T3 TABLA 1 Efecto del pramipexol (0,1 y 0,3 mg/kg) a solas o en combinación con sertralina ( mg/kg) sobre el tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada en el caso de ratas Compuestos (mg/kg) media ± ETM Tiempo(s) de inmovilidad P 1. Vehículo 239,9 ± 3,1 2. Sertralina 27,0 ± 7,0 ns vs Pramipexol 0,1 223,4 ± 6,2 ns vs 1 4. Pramipexol 0,3 171, ± 9,2 <0,001 vs 1. Sertralina + Pramipexol 0,1 96,1 ±,3 <0,001 vs 3 6. Sertralina + Pramipexol 0,3 18,1 ± 3, <0,001 vs 4 2 [ETM = error típico de la media ns = no significativo vs = versus (= frente a)] El pramipexol (0,1 ó 0,3 mg/kg s.c. [por vía subcutánea]) y la sertralina ( mg/kg i.p. [por vía intraperitoneal]) se administran 3 veces (24, y 1 hora(s)) antes del ensayo. TABLA 2 Efecto del pramipexol (0,1 y 0,3 mg/kg) a solas o en combinación con sertralina ( mg/kg) sobre el tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada en el caso de ratas 3 Compuestos (mg/kg) media ± ETM Tiempo(s) de inmovilidad P 1. Vehículo 237,9 ± 32,7 2. Sertralina 223,6 ± 9,9 ns vs Pramipexol 0,1 212, ± 6,9 ns vs 1 4. Pramipexol 0,3 142,9 ± 7,9 <0,001 vs 1 0. Sertralina + Pramipexol 0,1 133,3 ± 6,9 <0,001 vs 3 6. Sertralina + Pramipexol 0,3 11,8 ± 2,3 <0,001 vs 4 El pramipexol (0,1 ó 0,3 mg/kg s.c.) y la sertralina ( mg/kg i.p.) se administran 3 veces (24, y 1 hora(s)) antes del ensayo. 4

5 ES T3 TABLA 3 Efecto del pramipexol (0,0 mg/kg) a solas o en combinación con sertralina ( y mg/kg) sobre el tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada en el caso de ratas Compuestos (mg/kg) media ± ETM Tiempo(s) de inmovilidad P 1. Vehículo 23,3 ± 4,8 2. Pramipexol 0,0 24, ± 7,8 ns vs Sertralina 247, ± 3,0 ns vs 1 4. Sertralina 223,7 ± 2,8 ns vs 1. Sertralina + Pramipexol 0,0 187,7 ± 11,2 <0,001 vs 2 6. Sertralina + Pramipexol 0,0 163,9 ±,0 <0,001 vs 2 2 El pramipexol (0,0 mg/kg s.c.) y la sertralina ( y mg/kg i.p.) se administran 3 veces (24, y 1 hora(s)) antes del ensayo

6 ES T3 REIVINDICACIONES Agente para el tratamiento de depresiones, que contiene 2-amino-4,,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol, uno de sus enantiómeros o una de sus sales por adición de ácidos, en combinación con sertralina o una de sus sales farmacológicamente compatibles. 2. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene el enantiómero (+) del 2-amino- 4,,6,7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol o una de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles. 3. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene el enantiómero (-) del 2-amino- 4,,6,7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol o una de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles. 4. Agente según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque contiene el dihidrocloruro de 2-amino-4,,6,7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol, en particular el monohidrato de dihidrocloruro de 2-amino-4,,6,7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol.. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene de 0,0 a mg de 2-amino- 4,,6,7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol, uno de sus enantiómeros o una de sus sales por adición de ácidos. 6. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene de 0,0 a mg de pramipexol o monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol. 7. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene de 0,088 a 1, mg de 2-amino- 4,,6,7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol, uno de sus enantiómeros o una de sus sales por adición de ácidos. 8. Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene de 0,088 a 1, mg de pramipexol o monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol. 9. Agente según la reivindicación 8, caracterizado porque contiene entre 0,088 y 1,1 mg de pramipexol o entre 0,12 y 1, mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.. Agente según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque contiene entre 2 y 0 mg de sertralina. 11. Agente según la reivindicación, caracterizado porque contiene 0 mg de sertralina. 12. Utilización de un agente según una de las precedentes reivindicaciones para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de depresiones o estados depresivos. 13. Utilización de un agente según una de las precedentes reivindicaciones para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de depresiones. 14. Utilización de un agente según una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de una medicación destinado al tratamiento de depresiones, caracterizada porque las sustancias activas del agente se han de ingerir consecutivamente en el tiempo como compuestos individuales. NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6