SOSPECHA DIAGNÓSTICA DE MIELOMA MÚLTIPLE EN ATENCIÓN PRIMARIA: REPORTE DE CASO. Rev. ANACEM 10 (2) 25-Ene.-2017

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1 Este PDF provisional corresponde a la versión final aceptada del artículo. La versión final en el formato y estilo de la revista en PDF estará prontamente disponible. SOSPECHA DIAGNÓSTICA DE MIELOMA MÚLTIPLE EN ATENCIÓN PRIMARIA: REPORTE DE CASO. Nicolás Muñoz M, Patricio Lara, Josefina Martínez, Sebastián Ortega, Pablo Soto V. Rev. ANACEM 10 (2) 25-Ene Tipo de Artículo: Reporte de caso. Fecha de Recepción: Fecha de Aceptación: Fecha de Publicación: Cita sugerida Muñoz N, Lara P, Martínez J, Ortega S, et al. l Multiple myeloma suspected in primary care: case report. Rev ANACEM 2016; 10(2). [Epub ahead of print] La numeración de las páginas de este trabajo no obedece a la paginación final del artículo. Como todos los artículos en la Revista ANACEM que han sido revisados por pares y aceptados para publicarse pueden ser descargados, impresos y distribuidos libremente para cualquier propósito, siempre que los trabajos sean debidamente citados según los derechos de autor. Para informarse sobre como publicar su investigación en la Revista ANACEM por favor consulte nuestra página web (

2 2 Artículo Original SOSPECHA DIAGNÓSTICA DE MIELOMA MÚLTIPLE EN ATENCIÓN PRIMARIA: REPORTE DE CASO. Multiple myeloma suspected in primary care: case report. Nicolas Muñoz M 1, Patricio Lara 1, Josefina Martínez 1, Sebastián Ortega 2, Pablo Soto V Licenciado en Medicina. Facultad de Medicina, Universidad San Sebastián, Puerto Montt, Chile. 2. Licenciado en Medicina. Facultad de Medicina, Universidad San Sebastián, Puerto Montt, Chile. 3. Hematólogo. Hospital Puerto Montt, Puerto Montt, Chile. Autor corresponsal Nicolas Muñoz Muñoz Alonso de Rivera, Osorno, Chile. nicopuntom@outlook.com

3 3 RESUMEN INTRODUCCIÓN: El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica caracterizada por una proliferación clonal de células plasmáticas que genera una disfunción multiorgánica, con daño a nivel óseo, siendo una importante causa de morbimortalidad en estos pacientes. PRESENTACIÓN DEL CASO: Mujer de 69 años, hipertensa tratándose con enalapril hace 10 años, operada de un prolapso genital en el año 2015, con antecedentes de fallecimiento de un hijo a los 30 años por un cáncer no especificado, refirió cuadro de un año de evolución caracterizado por oligoartralgias en extremidades inferiores, con predominio derecho, además de baja de peso de aproximadamente 5 kg en 4 meses. En atención primaria se solicitó exámenes que revelaron anemia moderada normocíticanormocrómica y velocidad de eritrosedimentación de 125 mm/hora, por lo cual, se derivó a Hospital de Puerto Montt. Durante hospitalización, se realizó biopsia de médula ósea que informó células plasmáticas que representaban más del 90% de los elementos medulares evaluables. Electroforesis de proteínas en sangre destacó banda de aspecto monoclonal en zona gamma de 7.9 g/dl. Frotis de eritrocitos con rouleaux positivo, proteínas totales de 13.1 g/dl y calcio corregido de 10.6 mg/dl. Se confirmó MM, iniciándose tratamiento con talidomida, melfalán y prednisona, además de bifosfonato y analgesia, con controles mensuales en policlínico de Hematología. DISCUSIÓN: El MM es una enfermedad incurable, por ello el diagnóstico precoz en atención primaria es fundamental para dirigir los esfuerzos terapéuticos hacia la remisión de la enfermedad y mejoría de la calidad de vida. PALABRAS CLAVE: Mieloma múltiple, paraproteinas, atención primaria de salud.

4 4 ABSTRACT INTRODUCTION: Multiple myeloma (MM) is a hematological neoplasm characterized by clonal proliferation of plasma cells that generates multiple organ dysfunction, with bone damage, which it s an important cause of mortality in these patients. CASE REPORT: 69 year old woman with hypertension treated with enalapril from 10 years ago, with history of a genital prolapse surgery in 2015, and refers the death of a 30 years old son for an unspecified cancer. She had a 1 year evolution of symptoms characterized by oligoartralgias in lower extremities, predominantly right, in addition to 5 kg weight loss in 4 months. In Primary Care tests were requested, showing: moderate anemia normocytic- normocromic, erythrocyte sedimentation rate 125 mm/hour. Then, she was referred to Hospital of Puerto Montt to complete the study. Hospitalized, bone marrow biopsy was performed and showed more tan 90% of plasma cells. Blood protein electrophoresis, showed monoclonal band in gamma zone of 7.9 g/dl. Smears erythrocyte rouleaux positive, measurement of total proteins of 13.1 g/dl, corrected calcium of 10.6 mg/dl. MM suspicion was confirmed, starting treatment with thalidomide, melphalan and prednisone plus bisphosphonate and analgesia, with monthly checks of hematology polyclinic. DISCUSSION: The MM is an incurable disease, so early diagnosis in primary health care is essential to direct therapeutic efforts toward disease remission and improved quality of life. KEY WORDS: Multiple myeloma, paraproteins, primary health care.

5 5 INTRODUCCIÓN El mieloma múltiple (MM) forma parte de un grupo de trastornos denominados neoplasias de células plasmáticas, que se caracterizan por la proliferación clonal de células plasmáticas, productoras de proteínas de carácter monoclonal, llamadas paraproteínas, constituidas por moléculas completas y/o fracciones de inmunoglobulinas. El MM proviene en su gran mayoría de un estado premaligno de proliferación llamado Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI), que progresa a Smoldering Mieloma (o MM asintomático), y finalmente este puede evolucionar a un MM (1,2). A nivel mundial el MM representa el 1% de todos los cánceres y el 13% entre los cánceres hematológicos (1). La incidencia de MM en Chile es de 3,1 casos por habitantes al año (3), la edad media de diagnóstico es a los 70 años, 37% de los pacientes son menores de 65 años, 26% están entre los años, y finalmente un 37% es mayor de 75 años (4,5). El MM se caracteriza por anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal e infecciones recurrentes, entre otros. El principal daño es a nivel óseo, producto de que las células del mieloma están en estrecha relación con los sitios de resorción ósea, por tanto, interacciones entre las células del mieloma y osteoclastos, osteoblastos o fibroblastos, son cruciales para que se desencadene esta enfermedad, conduciendo a un aumento en la resorción y disminución de la formación ósea (6). El síntoma más común está presente en el 70-80% de los pacientes, correspondiendo al dolor óseo y las fracturas patológicas que suelen afectar la espalda y las costillas, originando lesiones osteolíticas (7). El dolor óseo se localiza principalmente en región dorsal o en la parrilla costal, desencadenado por la movilización o por la tos (8). El MM es una patología con manifestaciones multisistémicas, que se pueden pesquisar en atención primaria, como el caso que se presenta a continuación.

6 6 PRESENTACIÓN DEL CASO Mujer de 69 años de edad, hipertensa en tratamiento con enalapril hace 10 años, operada de prolapso genital el año 2015, con antecedentes de fallecimiento de un hijo a los 30 años por cáncer no especificado, que consultó por cuadro de un año de evolución de oligoartralgias en extremidades inferiores con predominio derecho, astenia y baja de peso de aproximadamente 5 kg en cuatro meses. Se manejó de forma ambulatoria como un cuadro de artralgias crónicas en estudio, recibiendo sólo manejo con analgésicos-antiinflamatorios no esteroidales (AINES), además de uso concomitante de analgésico de acción central (tramadol), con mala respuesta clínica. Pocos días después, recibió y completó tratamiento antibiótico ambulatorio durante 10 días por infección respiratoria aguda, evolucionando a la semana siguiente con dolor tipo puntada en región dorsal derecha, de intensidad moderada a elevada, con irradiación a extremidad inferior derecha por cara lateral del muslo, dolor que la despertaba por las noches, interfería con sus actividades diarias e incrementaba de intensidad a la movilización. Por mala condición general, en atención primaria se solicitaron exámenes de laboratorio destacando al hemograma anemia moderada normocítica-normocrómica (hemoglobina 8.7 gr/dl) y Velocidad de Sedimentación Globular (VSG) de 125 mm/hora. Se derivó a Hospital de Puerto Montt para completar estudio por sospecha de MM. Paciente ingresó en buenas condiciones generales y con examen físico sin alteraciones. Se solicitaron exámenes en los que destacó hemoglobina de 8.5 gr/dl, hematocrito de 27.5%, volumen corpuscular medio de 97.5 fl, concentración de hemoglobina corpuscular media de 30,2%, recuento de leucocitos y plaquetas normal, con frotis que evidenció anisocitosis, hipocromía y rouleaux. Los niveles de albumina fueron de 2.0 g/dl, calcio corregido de 9.6 mg/dl, creatinina 0.89 de mg/dl, y radiografía de cráneo con múltiples lesiones osteolíticas en sacabocados en la calota (Figura 1). Se realizó punción aspirativa de médula ósea desde cresta ilíaca que informó médula ósea extensamente infiltrada por células plasmáticas, que representan más del 90% de los

7 7 elementos medulares evaluables, población que presenta restricción de cadena ligera lambda. Asimismo, se realizó electroforesis de proteínas en sangre que informó hipoalbuminemia de 2.7 g/dl, proteínas totales de 12.8 gr/dl, disminución de las fracciones beta 1 y beta 2 globulinas, banda de aspecto monoclonal en zona gamma de 7.9 g/dl (Figura 2). La electroforesis de proteínas en orina evidenció proteinuria de predominio glomerular. Se realizó cuantificación de inmunoglobulinas donde destacó IgG de mg/dl, IgM de 47 mg/dl, IgA de 60 mg/dl. La medición de B2-microglobulina resultó de 4,83 mg/l. Finalmente la inmunofijación de inmunoglobulinas, informó componente monoclonal IgG y componente monoclonal de cadena liviana lambda. Se diagnosticó MM según los criterios de IMGW en etapa II de la R-ISS. Paciente evolucionó en buenas condiciones generales con dolor persistente en región dorsal, por lo que se manejó durante hospitalización con tramadol (50 mg 3 veces al día) y prednisona (60 mg/día), con regular respuesta clínica. Como manejo de la hipercalcemia leve, recibió primera dosis de bifosfonato (ácido zoledrónico, 4 mg). Se inició tratamiento de MM, con esquema de tres drogas: talidomida, melfalán y prednisona, y se indicó control periódico en policlínico de Hematología y en Policlínico del Dolor y Cuidados Paliativos, donde paciente relató mejoría de su calidad de vida.

8 8 DISCUSIÓN Las manifestaciones clínicas del MM se relacionan con la proliferación de células plasmáticas en la médula ósea, esto interfiere en la capacidad para producir glóbulos rojos, blancos y plaquetas, causando anemia, sangrado anormal, mayor probabilidad de contraer infecciones bacterianas por gérmenes como: Klebsiella neumoniae, Staphylococcus aureus y Escherichia coli, entre otros (8), la paciente presentada en el caso, presentó anemia y había sido maneja en atención primaria por un cuadro respiratorio no especificado que podría explicar esta mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas. La insuficiencia renal aparece en el 25% de los pacientes, favorecida por la hipercalcemia, las infecciones repetidas y/o la infiltración del riñón por las células mielomatosas. En algunas ocasiones la enfermedad se manifiesta con sintomatología secundaria a hipercalcemia, como lo son náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento, cefaleas, somnolencia, irritabilidad e incluso coma (9). El Mieloma Múltiple debe cumplir los criterios diagnósticos de la tabla 1, establecidos por el International Myeloma Working Group (IMWG), actualizados año 2016 (10). Los nuevos criterios diagnósticos de MM, incluyen la presencia de biomarcadores, los que son infiltración de células plasmáticas en médula ósea mayor o igual al 60%, ratio de cadenas ligeras libres en suero igual o superior a 100 y presencia de más de una lesión focal en la resonancia magnética. Se ha visto que si estos marcadores están presentes en el Smoldering Mieloma, se tiene un riesgo de un 70-80% de progresión a MM alto dos años (10). Los pacientes con MM pueden ser diagnosticado de manera incidental o instalarse en un corto tiempo con síntomas graves. El abordaje requiere una historia clínica detallada, examen físico completo, pruebas de laboratorio como hemograma, calcio, albumina y creatinina servirán de guía para orientar el estudio diagnóstico. Por ello, en un paciente que consulta reiteradas ocasiones por dolores óseos o lumbares que no ceden con analgesia básica, y que se acompaña de anemia o elevación de la VSG, podríamos estar

9 9 frente a un mieloma múltiple. Se reporta una frecuencia de 60-70% de pacientes con MM con anemia, y un 90% con VSG elevada (11). Para la etapificación del MM (Tabla 2) se usa la forma revisada de la etapificación internacional (R-ISS) que utiliza dos parámetros de laboratorio: la B2-microglobulina y el nivel de albúmina (10). El MM tiene un tiempo supervivencia entre los 2,5 a 3 años (12). Existe un subgrupo de pacientes que fallece precozmente, generalmente antes de los seis meses desde el diagnóstico debido a factores como edad avanzada y comorbilidades como infecciones, principalmente pielonefritis o neumonías, siendo esta última causante de un 45% de las muertes (13). En el caso presentado, a pesar de lo frecuente que es en atención primaria la consulta por artralgias en pacientes adultos, el enfoque permitió la correcta derivación y un rápido tratamiento por un médico especialista. No es infrecuente que pacientes con dolores articulares mantengan tratamientos prolongados y de pobre respuesta a medicamentos como AINES u analgésicos, por ello debe realizarse una correcta anamnesis al igual que un examen físico para encontrar algunos puntos que pudieran entregar pistas del diagnóstico. En este caso el cambio de patrón del dolor, junto a resultados de exámenes solicitados en atención primaria como: la anemia y la VSG elevada permitieron realizar una derivación fundada y pronta. Estos pacientes deben recibir diversos estudios de etapificación y confirmación diagnóstica, requiriendo exámenes como serie ósea radiológica completa, aspirado y/o biopsia de médula ósea, electroforesis de proteínas en suero y orina, cuantificación de inmunoglobulinas IgG, IgA e IgM, inmunofijación de inmunoglobulinas y medición de B2- microglobulina. Debe además, evaluarse el estado emocional, funcionamiento cognitivo y social, buscando principalmente manifestaciones como fatiga, astenia y/o síntomas depresivos, ya que el tratamiento de esta entidad se centra en lograr mejoría de la calidad de vida, es por ello, que el manejo requiere de una atención multidisciplinaria que debe ser proporcionada por

10 10 el médico hematólogo (14), además de médicos anestesiólogos (para el manejo del dolor o cuidados paliativos), fisiatras, entre otros. Conflictos de Intereses Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

11 11 REFERENCIAS 1. Palumbo A, Anderson K. Multiple Myeloma. N Engl J Med 2011; 364: Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple Myeloma. N Engl J Med 2004; 351: GLOBOCAN Estimated Cancer Evidence, Mortality and Prevalence Eorldwide in Consultado el Disponible en: 4. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Waldron W et Al. SEER cancer statistics review, Bethesda, MD: National Cancer Institute. Consultado el Disponible en: 5. Kristinsson SY, Landgren O, Dickman PW, Derolf AR, Bj.rkholm M. Patterns of survival in multiple myeloma: a population- based study of patients diagnosed in Sweden from 1973 to J Clin Oncol 2007; 25: Contte M, Isnardi S, Sieza Y. Enfermedad Osea en el Mieloma Múltiple. Hematología 2010; 14(2): Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison Manual de Medicina. 16 ed. Madrid: Mcgraw-Hill-interamericana de España, SAU; Urbano S, Torres R, de Armas A, González V. Dolor óseo como forma de presentación de un mieloma múltiple. Revista Cubana de Reumatología. 2014; 16(3): Sinués EM, García RM, Berlanga FF, Artasona, LM. Síndrome de POEMS: a propósito de un caso. Radiología. 2009; 51(4): Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. American Society of Clinical Oncology Consultado el Disponible en: Carmona S, Palma G, Camús B, Rivas del Valle PA. Insuficiencia renal como primera manifestación del mieloma múltiple. SEMERGEN 2006; 32(6):

12 Dispenzieri A, Lacy MQ, Greipp PR. Multiple myeloma. In: Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, et al., editores. Wintrobe's clinical hematology. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; Phekoo KJ, Schey SA, Richards MA, Bevan DH, Bell S, Gillett D et al. A population study to define the incidence and survival of multiple myeloma in a National Health Service Region in UK. Br J Haematol 2004; 127: Ruvulcaba C, Balderas-Peña L, Trujillo J, Garcés-Ruiz O, Aguilar L, Nava-Zavala A et al. Calidad de vida y cuidados en salud en pacientes con mieloma múltiple. El Residente 2016; 11(1):10.

13 13 ANEXOS (TABLAS Y/O FIGURAS) Tabla 1: Criterios diagnósticos de Mieloma Múltiple establecidos por el International Myeloma Working Group (IMWG), actualizados en el año 2016 (10). 1. Infiltración por 10% de células plasmáticas clonales en médulas ósea o plasmocitoma óseo o extramedular demostrado por biopsia. 2. Uno o más de los siguientes eventos que definen daño orgánico mieloma: Hipercalcemia: definida por calcio en suero >0,25 mmol/l (>1mg/dL) por encima del valor alto de la normalidad o >2,75 mmol/l (>11 mg/dl). Insuficiencia Renal: definida por la presencia de clearence de creatinina <40 ml x minuto o creatinina en suero >2mg/dL). Anemia: hemoglobina >2 g/dl por debajo del límite inferior de la normalidad, o por debajo 10 g/dl. Lesiones Óseas: una o más lesiones osteolíticas presentes en la radiología convencional, Tomografía Computada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET-TC). 3. Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad, que predicen en ausencia de daño orgánico, un riesgo muy alto de desarrollar mieloma múltiple: Infiltración por células plasmáticas clonales en médula ósea 60%. Ratio de cadenas ligeras libres en suero afectada vs no afectada 100. > 1 lesión focal en Resonancia Magnética Nuclear (RMN).

14 14 Tabla 2: Etapificación del paciente con Mieloma Múltiple, forma revisada de la etapificación internacional (R-ISS) (10). Albumina sérica > 3,5 g/dl y Beta-2-microglobulin < 3,5 mg/l. Etapa I Sin anormalidades cromosómicas de alto riesgo detectadas por hibridación fluorescente in situ (Interfase-FISH). Lactato Deshidrogenasa (LDH) con valores normales. Etapa II No cumple criterios de etapa I o III. Beta-2-microglobulin > 5,5 mg/l. Etapa III Anormalidades cromosómicas de alto riesgo traslocación (4;14), delección(17p), traslocación (14;16) detectados por (Interfase-FISH). LDH elevada.

15 Figura 1: Radiografía de cráneo con numerosas lesiones en sacabocados en calota. 15

16 16 Figura 2: Electroforesis de proteínas en sangre con banda de aspecto monoclonal en zona gamma de 7g/dl.