TALASEMIAS Y SÍNDROMES TALASÉMICOS

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1 TALASEMIAS Y SÍNDROMES TALASÉMICOS CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO Nº 5

2 I.S.S.N Título: Taller del Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: marzo 2011

3 Talasemias y síndromes talasémicos Verónica marcos de la Iglesia.- QUIR tercer año Servicio de Análisis Clínicos. Jorge Luis Palacios Espichán.- MIR tercer año. Servicio de Análisis Clínicos. Ana Paola Pérez Pérez.- MIR cuarto año. Servicio de Análisis Clínicos. Fernando Gómez-Reino Carnota. FEA Servicio de Hematología. Hospital Universitario de la Princesa (Madrid) ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN 2. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS TALASEMIAS 3. CLASIFICACIÓN 4. β-talasemia 4.1. TALASEMIA SILENTE 4.2. TALASEMIA MINOR 4.3. TALASEMIA INTERMEDIA 4.4. TALASEMIA MAYOR (ANEMIA DE COOLEY) 5. α-talasemia 5.1. RASGO TALASÉMICO RASGO SILENTE (α + -talasemia) α-talasemia MINOR (α 0 -talasemia) 5.2. HEMOGLOBINOPATÍA H 5.3. SÍNDROME DE HIDROPESÍA FETAL 6. δγ-talasemia 7. PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HEMOGLOBINA FETAL (PHHF) 8. INVESTIGACIÓN DE LA SOSPECHA DE TALASEMIA 488

4 1. INTRODUCCIÓN La talasemia constituye un grupo heterogéneo de defectos congénitos de la hemoglobina (Hb), con expresividad clínica variable (síndromes talasémicos), cuya consecuencia es la disminución o ausencia de la síntesis de cadenas de globina estructuralmente normales, es por la tanto una alteración cuantitativa. La Hb humana está formada por cuatro cadenas de globina, cada una de las cuales lleva unido un grupo hemo. Los sujetos normales sintetizan siete tipos de Hb diferentes; cuatro son Hb embrionarias transitorias denominadas Hb Gower 1, Hb Gower 2, Hb Portland 1 y Hb Protalnd 2. La Hb F es la predominante en la vida fetal y representa la mayor proporción de Hb en el momento del nacimiento. La Hb A es la principal Hb encontrada en adultos y niños y por último la HbA 2. La Hb A 2 y la Hb F se encuentran en pequeñas cantidades en la vida adulta (aproximadamente 2-3,3 % y 0,2-1 % respectivamente). Las proporciones de adulto de la Hb A, A 2 y F se alcanzan habitualmente a los 6-12 meses de edad (1). Las cadenas individuales de globina sintetizadas en la vida postnatal se designan como α, β, γ y δ. La Hb A tiene dos cadenas α y dos cadenas β (α 2 β 2 ); la Hb F dos cadenas α y dos cadenas γ (α 2 γ 2 ) y la Hb A 2 tiene dos cadenas α y dos cadenas δ (α 2 δ 2 ). La cadena α es por tanto común a los tres tipos de moléculas de Hb (1). La síntesis de la cadena α está dirigida por dos genes α, α1 y α2 que se encuentran el brazo corto del cromosoma 16 y la síntesis de las cadenas β y δ por genes β y δ únicos en el brazo corto del cromosoma 11. La síntesis de la cadena γ está dirigida por dos genes γ ( G γ y A γ) también en el brazo corto del cromosoma 11(2). 489

5 Los genes de la globina α y γ están duplicados; los dos genes de la globina α sintetizan el mismo producto, mientras que los productos de los dos genes de la globina γ son ligeramente diferentes ( G γ = γgly; A γ = γala) (2). Las cuatro cadenas se asocian en forma de un tetrámero. La unión α 1 β 1 (y su equivalente α 2 β 2 ) es el más fuerte y está formado por un gran número de aminoácidos con múltiples cadenas laterales que se enlazan fuertemente; la unión α 1 β 2 (y su equivalente α 2 β 1 ) es menos intenso y los contactos entre las cadenas similares son relativamente débiles. La unión de un grupo hemo en la cavidad de cada cadena es vital para la capacidad transportadora del oxígeno y aporta estabilidad a la molécula completa. Si la fijación del grupo hemo se debilita, las cadenas de globina se disocian en dímeros y monómeros. 2. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS TALEMIAS Existen millones de portadores de talasemia en todo el mundo y unos afectados de forma severa. El término talasemia procede de la unión de dos palabras griegas; mar (thalassa) y sangre (aima) y con esta denominación, George Whipe quiso dar a entender que esta enfermedad muestra especial predilección por las poblaciones que habitaban junto al mar. Entre las poblaciones que habitan la cuenca del mar Mediterráneo destacan Grecia, Chipre, sur de Italia, Cerdeña, Sicilia, Mallorca y extensas áreas de la península Ibérica con una frecuencia que varía entre el 1 y el 30% de la población y un predominio de la -talasemia. En España, su incidencia relativamente elevada, se caracteriza por una distribución irregular y una marcada heterogeneidad genotípica. Posteriormente se ha observado que esta enfermedad es también 490

6 prevalente en los países de Oriente Medio, sudeste asiático y China, en los que la frecuencia varía entre el 5 y el 40%, siendo la -talasemia la variante más frecuente(3). 3. CLASIFICACIÓN Hay numerosas variantes de Hb humana determinadas genéticamente (más de 750) y aunque muchas son inocuas, algunas producen alteraciones clínicas graves. De forma general, los síndromes clínicos producidos por trastornos de la síntesis de Hb se denominan hemoglobinopatías. Pueden agruparse en tres categorías principales: 1. Variantes estructurales de la Hb: Hb con alteraciones de la secuencia de aminoácidos que causan alteraciones de la función o de las propiedades físicas o químicas. 2. Debidas a la producción insuficiente de una o más cadenas de polipéptidos. Ejemplo: talasemias. 3. Debidas a un fallo en la sustitución neonatal normal de la Hb fetal (hb F) por la Hb de adulto (Hb A), éstas comprenden un grupo de trastornos denominados persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (PHHF) (4). Las talasemias se clasifican según el tipo de cadena de globina que esté afectada (5). Así se pueden clasificar en: 491

7 Figura1: Hardison R, Miller W (update) Globin gene server. (2) 1. -talasemia. 2. -talasemia. 3. / -talasemia. 4. Persistencia hereditaria de HbF. Los síndromes clínicos asociados con las talasemias surgen como consecuencia combinada de una producción inadecuada de Hb junto con una acumulación desequilibrada de un tipo de cadena de globina. La primera origina una anemia con hipocromía y microcitosis, mientras que la última produce una eritropoyesis ineficaz y hemólisis. Las manifestaciones clínicas varían desde una microcitosis completamente asintomática hasta una anemia grave que es incompatible con la vida y que puede causar la muerte intrauterina. Esta heterogeneidad clínica es resultado de la variabilidad en la gravedad del defecto genético primario en la síntesis de la Hb y de la herencia concomitante de los factores moduladores, tales como la capacidad de sintetizar cantidades aumentadas de Hb F (6). 492

8 4. -TALASEMIA La expresividad clínica de la -talasemia depende, principalmente, de la intensidad del déficit de síntesis de cadenas que, a su vez, varía según se trate de un carácter homocigoto o heterocigoto. Existen dos formas clínicas de -talasemia: + -talasemia, cuando se producen cadenas en una proporción reducida y 0 -talasemia cuando la producción de cadenas -globina son nulas. Los individuos homocigotos para el gen ( 0 -talasemia) carecen de cadenas - globina y presentan intensa expresividad clínica (enfermedad de Cooley), mientras que los heterocigotos, presentan una expresividad clínica variable. La forma más grave de -talasemia obedece a formas homocigotas o doble heterocigotas en las que la síntesis de cadenas se halla muy disminuida o ausente (7). Dada la elevada heterogeneidad molecular, resulta muy difícil clasificar las formas clínicas de la -talasemia de acuerdo con su patrón molecular y por ello continua empleándose la clásica terminología descriptiva que clasifica los síndromes - talasémicos en cuatro grandes grupos (8): 1. Talasemia silente. 2. Talasemia minor. 3. Talasemia intermedia. 4. Talasemia mayor o enfermedad e Cooley. 4.1 TALASEMIA SILENTE Es una forma de -talasemia sin expresividad biológica y, por tanto, su hallazgo es el resultado de un estudio familiar. La disminución de la síntesis de cadenas de - globina es tan leve que no se producen alteraciones del Volumen Corpuscular Medio (VCM) ni de la Hb A

9 Genotipo: los individuos afectados de talasemia silente son portadores de un gen - talasemia silente cuya expresión es mínima y su presencia debe sospecharse en familiares de individuos con talasemia intermedia o minor, portadores forzosos de un gen -talasémico. Diagnóstico: en esta situación el procedimiento diagnóstico confirmatorio es el estudio de la síntesis de cadenas de globina, ya que permite demostrar un aumento del cociente α/β (8). 4.2 TALASEMIA MINOR Constituye la forma de talasemia en la que la expresividad clínica es más leve o menos acusada, hecho por lo que también se la conoce como rasgo talasémico. Genotipo: corresponde a estados heterocigotos para los genes β + o β 0 (β + /β y β 0 /β), y es la forma más frecuente de talasemia. Manifestaciones clínicas: la talasemia minor se clasifica por una pseudopoliglobulia microcítica, con anemia muy leve o prácticamente inexistente. Muy rara vez se aprecia esplenomegalia, por lo que el diagnóstico suele ser casi siempre casual y facilitado por el empleo de analizadores hematológicos que suministran de forma sistemática los valores de VCM y Concentración de Hemoglobina media (HCM). El carácter hipocromo de la microcitosis explica el hecho de que este trastorno genético sea fácilmente confundido en la práctica clínica por un estado ferropénico. Diagnóstico: en casi todos los casos, el diagnóstico de β-talasemia minor se basa en la electroforesis de hemoglobinas y el correspondiente estudio familiar. La electroforesis de Hb a ph alcalino constituye el procedimiento más rápido y asequible para el diagnóstico de la talasemia minor, donde en su forma más 494

10 habitual, se observa un aumento característico de la fracción Hb A 2 (3,8-7%) con Hb F normal (<2%) o muy discretamente elevada. Si no se observa aumento de Hb A 2, debe establecerse el diagnóstico diferencial con otras formas de talasemia minor, como la δβ-talasemia heterocigota (δβ 0 /β) caracterizada por un aumento exclusivo de Hb F (5-20%). En caso de duda, puede resultar útil el análisis in vitro del cociente α/β. En condiciones normales, el cociente α/β es aproximadamente 1, mientras que en la β-talasemia es siempre superior a 1 debido al exceso de cadenas α. En países como España, en los que existe una elevada incidencia de β-talasemia heterocigota, se considera muy necesario tanto el escrutinio sistemático del déficit, como la realización de un consejo genético a los individuos afectados, con el fin de prevenir la talasemia homocigota (enfermedad de Cooley), cuya expresividad suele ser muy intensa(9). 4.3 TALASEMIA INTERMEDIA Constituye la forma de talasemia cuya expresividad clínica se halla entre la correspondiente a las formas de talasemia minor y mayor. Genotipo: corresponde a estados homocigotos o doble-heterocigotos para los genes β 0 o β + y (δβ) 0. En algunos casos el estudio familiar revela que, en realidad, se trata de doble-heterocigotos para los genes β 0 y β silente, uno de cuyos progenitores es portador de un gen β 0 en estado heterocigoto (talasemia minor) y el otro de un gen β silente (rasgo talasémico). Finalmente, la interacción de genes α y β-talasemia también puede presentar un cuadro clínico de talasemia intermedia. El genotipo de estos pacientes sólo se puede reconocer mediante la realización de un detallado 495

11 estudio familiar. La combinación de triple α y β 0 -talasemia en estado heterocigoto también cursa con talasemia intermedia (10). Manifestaciones clínicas: la talasemia intermedia se caracteriza por anemia moderada o intensa que casi nunca requiere transfusiones. Puede decirse que el cuadro clínico de talasemia intermedia es el de un síndrome hemolítico crónico con palidez, ictericia intermitente, esplenomegalia y alteraciones óseas moderadas, pero sin retraso del crecimiento gonadal. Con relativa frecuencia, se observan complicaciones propias de la hemólisis crónica, como litiasis biliar o sobrecarga férrica por exceso de absorción intestinal del hierro. Si la hemosiderosis afecta al miocardio puede causar la muerte. Diagnóstico: el diagnóstico se basa esencialmente en los exámenes de laboratorio que muestran como aspectos más destacados una anemia de intensidad variable (Hb entre 6 y 9 g/dl) con marcada alteración de la morfología eritrocitaria: anisopoiquilocitosis, hipocromía, dianocitos, punteado basófilo y ocasionales eritroblastos circulantes. Al igual que en la talasemia minor, el procedimiento diagnóstico principal es la electroforesis de hemoglobinas, que puede mostrar patrones muy variables de acuerdo con la heterogeneidad genotípica de la talasemia intermedia (10,11). 4.4 TALASEMIA MAYOR (ANEMIA DE COOLEY) Constituye la forma más grave y representativa de la β-talasemia homocigota. Genotipo: el genotipo de la talasemia mayor puede ser diverso, pero su forma más representativa es el estado homocigoto β 0 /β 0 que se caracteriza por un predominio casi absoluto de Hb F y ausencia de Hb A. Otros genotipos de talasemia mayor son las formas doble-heterocigotas β 0 /β +. La combinación de formas homocigotas β 0 /β 0 y 496

12 doble-heterocigotas β 0 /β + propias de la talasemia mayor con genotipos homocigotos de α-talasemia da lugar a manifestaciones clínicas propias de la talasemia intermedia, lo que significa que la coexistencia de α-talasemia disminuya la expresividad clínica de la β-talasemia. Manifestaciones clínicas: en la enfermedad de Cooley, la anemia se inicia a partir de los 6 meses del nacimiento, y se caracteriza por su intensidad y gravedad, lo que obliga a instaurar un régimen transfusional periódico. En general va acompañada de esplenomegalia y de hepatomegalia variable. Con relativa frecuencia, la esplenomegalia va acompañada de hiperesplenismo, con aparición de leucopenia, plaquetopenia y complicaciones infecciosas y hemorrágicas. La exploración física muestra, además de la hepatoesplenomegalia, alteraciones óseas, especialmente en el cráneo y la cara. Diagnóstico: el diagnóstico de β-talasemia homocigota se basa en la observación morfológica de sangre periférica y médula ósea y en la realización de una electroforesis de hemoglobinas. El examen morfológico de la sangre periférica, sin influencia de transfusión previa, se caracteriza por una anemia muy intensa (Hb: 2,5-6,5 g/dl) de carácter microcítico (VCM: fl) e hipocromo (CHMC: g/dl), acompañada de marcada anisopoiquilocitosis, punteado basófilo, dacriocitos, dianocitos y eritroblastos. La alteración de la morfología es tan manifiesta que pueden observarse eritrocitos de todos los tamaños y formas (dianocitos, dacriocitos, eliptocitos e incluso esquistocitos). El número de reticulocitos suele hallarse aumentado, aunque nunca tanto como correspondería al grado de anemia y eritroblastosis medular. Ello es un reflejo de la eritropoyesis ineficaz (las cadenas α en exceso se acumulan y precipitan en los precursores eritocitarios de la médula 497

13 ósea) que, acompaña inevitablemente a esta enfermedad. La electroforesis de hemoglobinas evidencia siempre un aumento de la Hb F que oscila entre el 60-98% y que, según el grado de síntesis residual de cadenas de β-globina, puede ir acompañado de un aumento simultaneo de la Hb A 2 (β + /β + ), de Hb A 2 normal (β 0 /β + ) o de una disminución de Hb A 2 y ausencia total de Hb A (β 0 /β 0 ). La forma con aumento de Hb A 2 corresponde a variedad moderada de talasemia mayor, mientras que la forma sin Hb A normal es la más grave (12). 5. α-talasemia En general, la gravedad de las distintas formas de α-talasemia está relacionada con la intensidad del déficit de la cadena α-globina que, a su vez, depende de la naturaleza de la mutación. Potencialmente, existen cientos de mutaciones que pueden dar lugar a distintas formas de α-talasemia. La interacción de estas mutaciones en un mismo individuo (alelo) genera una gran variabilidad fenotípica, cuya expresividad clínica puede oscilar desde una práctica ausencia de sintomatología hasta ser incompatible con la vida. Clínicamente las α-talasemias pueden dividirse en tres categorías: 1. Rasgo talasémico, caracterizado por ligeros cambios hematológicos, pero sin mayor expresividad clínica. 2. Enfermedad de la Hb H o Hemoglobinopatía H. 3. Síndrome de la hidropesía fetal. En la mayoría de los casos, la confirmación diagnóstica de la α-talasemia puede realizarse mediante el análisis de DNA que permite indicar la naturaleza exacta de la mutación genética. El desarrollo y aplicación de nuevas metodologías en el ámbito 498

14 de la biología molecular, particularmente las basadas en la técnica PCR, ofrece la posibilidad de realizar un escrutinio de las formas más frecuentes de α-talasemia en nuestro medio (9,10). 5.1 RASGO TALASÉMICO El rasgo talasémico es el resultado de la interacción entre un halotipo normal (αα) y un defecto causante de α 0 o α + -talasemia. También puede producirse en algunos individuos homocigotos o doble heterocigotos para distintas formas de α-talasemia no delecional (-α/-α, -α/α T α, α T α/α T α). Las principales magnitudes hematológicas discriminantes del rasgo talasémico son el VCM y la HCM, aunque debido a la coexistencia con otras causas que también pueden alterarlas, su valor diagnóstico es muy limitado. Incluso la determinación in vitro de cadenas de globina (relación α/β) en los portadores de α-talasemia, tampoco constituye una clara indicación del genotipo. Debido a la gran heterogeneidad genotípica, el rasgo talasémico incluye un amplio espectro de fenotipos, desde formas totalmente asintomáticas hasta las que cursan con una anemia microcítica e hipocroma. Por tanto, según la expresividad clínica del rasgo talasémico, puede establecerse la siguiente clasificación (4,5): Rasgo silente (α + -talasemia): constituye una condición clínicamente asintomática y detectable sólo a través de estudios familiares. En general, puede observarse una ligera disminución del VCM, pero el patrón electroforético de hemoglobinas es normal. En cualquier caso, la confirmación diagnóstica requiere la determinación in vitro de la relación α/β (<1) o un análisis de DNA. El rasgo silente de α-talasemia obedece al defecto de un único gen α, como resultado de una 499

15 deleción (-α/αα) o de una mutación puntual (α T α/αα o αα T /αα) en estado heterocigoto (8) α-talasemia minor (α 0 -talasemia): se caracteriza por una discreta anemia microcítica e hipocroma (disminución del VCM, HCM y CHCM). En los individuos adultos, el patrón electroforético es normal, aunque en ocasiones puede detectarse una disminución de la Hb A 2 (1,5-2,5%). En determinados casos, la incubación de los eritrocitos con azul de cresilo brillante pone de manifiesto la presencia de precipitados intraeritrocitarios. La determinación de la síntesis in vitro de cadenas de globina muestra siempre una disminución de la relación α/β (<1). Genotípicamente, esta condición corresponde a la alteración de los genes α y puede obedecer a tres mecanismos: 1. Deleción de los genes α de un mismo cromosoma en estado heterocigoto (- /αα). 2. Deleción de un gen α en estado homocigoto (-α/-α). 3. Mutación puntual en estado homocigoto (α T α/α T α o αα T /αα T ). También se incluyen dentro de este grupo los sujetos doble heterocigotos para formas delecionales y no delecionales de α-talasemia. Es interesante señalar que la inactivación de los genes α-globina mediante mutaciones puntuales genera un déficit de cadenas α-globina mucho mayor que si los mismos genes estuvieran delecionados (5). 5.2 HEMOGLOBINOPATÍA H (Hb H) En su forma típica, la hemoglobinopatía H obedece a la pérdida de tres genes de α-globina, como resultado de la interacción entre α + y α 0 -talasemia (-α/--). 500

16 También puede obedecer a la herencia de dos formas graves de α + -talasemia (α T α/α T α o -α T /-α T ). En cualquier caso, el déficit de cadenas α-globina es tan acusado que genera un exceso de cadenas β suficiente para formar tetrámeros β 4 y así, dar lugar a la aparición de Hb H. Las principales manifestaciones clínicas de la hemoglobinopatía H son anemia intensa o moderada (2,6 a 12,4 g/dl), acompañada de microcitosis e hipocromía, ictericia y hepatoesplenomegalia. La electroforesis a ph alcalino muestra la presencia de una fracción de migración rápida correspondiente a la Hb H (2-40%) y, en ocasiones de Hb de Bart (γ 4 ). La gran inestabilidad de ambas formas de Hb anómala, hace que muchas veces no puedan ser detectadas por los procedimientos de análisis convencionales. Con todo, la incubación de eritrocitos con azul de cresilo brillante pone de manifiesto en casi todos los casos la presencia de precipitados hemoglobínicos o cuerpos de Heinz. La hemólisis es aquí el principal mecanismo fisiopatológico de la anemia, y su importancia es superior a la diseritropoyesis. Probablemente la complicación más frecuente de la hemoglogbinopatía H es la esplenomegalia con hiperesplenismo, mientras que otras complicaciones incluyen infecciones, úlceras en las extremidades inferiores, litiasis biliar y deficiencia de ácido fólico. El exceso de hierro es infrecuente, pero se ha observado en pacientes mayores de 45 años o sometidos a repetidas transfusiones. La expresividad clínica de la hemoglobinopatía H se correlaciona con el grado de deficiencia de la cadena α-globina. Por tanto, interacciones entre formas no delecionales de α-talasemia que afectan al gen α 2 (α T α) tienden a ser más graves que las que afectan al gen α 1 (αα T ) o que los halotipos α. Los pacientes con el 501

17 genotipo --/-α T suelen presentar, en general, un cuadro clínico más intenso, caracterizado por una marcada anemia y niveles de Hb H más elevados, que los sujetos con formas delecionales de Hb H (--/-α), algunos de los cuales requieren esplenectomía y transfusiones periódicas. Ocasionalmente, neonatos con interacción de formas no delecionales de α + y α 0 -talasemia también pueden presentar una expresividad clínica grave, que puede llegar a generar hidropesía fetal (4,13). 5.3 SÍNDROME DE LA HIDROPESÍA FETAL En la mayoría de los casos, el síndrome obedece a la interacción de dos formas de α 0 -talasemia, con la consiguiente pérdida de los cuatro genes de α-globina. Se trata de un síndrome incompatible con la vida, que produce la muerte fetal a las 30 o 40 semanas de gestación o bien, al poco tiempo del nacimiento por hipoxia hística. Excepcionalmente, se han descrito dos casos que nacieron prematuramente (28 y 34 semanas) y sobrevivieron durante un tiempo con continuas transfusiones sanguíneas. Uno de estos niños presentó un desarrollo aparentemente normal durante el primer año de vida. Clínicamente, la hidropesía fetal se caracteriza por anemia intensa (Hb entre 3 y 10 g/dl), marcada palidez y estado edematoso acompañado de signos de insuficiencia cardiaca y prolongada hipoxia intrauterina. La hepatoesplenomegalia siempre está presente, y a menudo pueden observarse otras alteraciones congénitas asociadas. La observación morfológica de la extensión sanguínea muestra intensa anisopoiquilocitosis, con microcitosis hipocroma, y presencia de 502

18 eritroblastos circulantes. La electroforesis de Hb muestra un 80% de Hb de Bart y una 20% de Hb H y Hb Portland (5). 6. δβ-talasemia La expresión clínica de la δβ-talasemia varía dependiendo de que se trate de estado homocigoto o heterocigoto. El rasgo heterocigoto es siempre asintomático, y como alteraciones más destacadas presenta una microcitosis con aumento de la Hb F (7-15%). El patrón electroforético no muestra aumento de la Hb A 2. El rasgo homocigoto suele presentar características clínicas de talasemia intermedia sin requerimiento transfusional (Hb: 8-11 g/dl), microcitosis importante y casi un 100% de Hb F, con desaparición de Hb A normal. Por tanto, la existencia de anemia, con un aumento elevado de Hb F y el descenso de la fracción Hb A normal deben hacer pensar en una asociación de este tipo (4). 7. PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HEMOGLOBINA FETAL (PHHF) Mientras que en la δβ-talasemia, la síntesis de Hb F, conlleva un menor desequilibrio α/β lo que se traduce en una menor expresividad clínica, en esta patología el fenómeno compensatorio es total en la deleción del complejo β, cuyas características moleculares, aunque muy similares a la de la δβ-talasemia no se acompañan de repercusiones clínicas, incluso en estado homocigoto. Hasta la actualidad, se han descrito diversas formas clínicas de PHHF. En la mayoría de ellas la Hb F presenta una distribución homogénea en los eritrocitos 503

19 (PHHF pancelular), mientras que en otras la distribución es parcelar, ya que no afecta a todos los eritrocitos por igual (14, 15). 8. INVESTIGACIÓN DE LA SOSPECHA DE TALASEMIA Los resultados que deben hacer sospechar que nos encontramos ante una posible alteración cuantitativa de la Hb son: 1. Los resultados de Hb A 2 comprendidos entre 3,3 y 3,8% necesitan una evaluación cuidadosa y deben comprobarse utilizando un segundo método. 2. Los valores de Hb A 2 en el rasgo talasémico α son por lo general inferiores al 25%. Algunos tipos de rasgo talasémico β tienen valores de Hb A 2 normales (16, 17). Los métodos que se proponen para la investigación de la talasemia en el laboratorio son (18, 19): Hemograma en sangre total con índices eritrocitarios y extensión sanguínea y, en casos seleccionados, recuento de reticulocitos. Medición de la Hb A 2 mediante electroforesis en acetato de celulosa. Medición de la Hb A 2 mediante cromatografía de microcolumnas. HPLC automatizada. Cuantificación de Hb F. Evaluación del estado del hierro. Observación de los cuerpos de inclusión eritrocitarios. Análisis de DNA. En la figura 1 se muestra un algoritmo sugerido para el estudio de la talasemia en el laboratorio (20). 504

20 Hemograma completo VCM 76 fl O HCM 27 pg VCM > 76 fl O HCM > 27 pg Hb para la edad y sexo Hb normal para la edad y sexo Evaluación del estado del hierro Cuantificación de la Hb A 2 Bajo Normal o elevado <3.5% 3.8% a 7% >8% Evaluación del estado del hierro Bajo Normal o elevado Déficit de hierro. Puede enmascarar un rasgo talasémico y se deben de repetir las pruebas cuando se recuperen los niveles normales de hierro Talasemia α Rasgo talasémico β Los valores superiores al 7% son raros en el rasgo talasémico β. Excluir las variantes estructurales. Probablemente normal, pero algunos rasgos talasémicos β tienen VCM y HCM normales. Figura 1. Algoritmo sugerido para la investigación de una talasemia 505

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