Avances en cáncer de mama hereditario

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María Cristina Flores Correa
hace 6 años
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1 Avances en cáncer de mama hereditario Ana Osorio Cabrero Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

2 Cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH) 35a. 35a. 30a. 55a. 46a. Cáncer de mama Cáncer de ovario

3 Susceptibilidad heredada TIMER

4 Riesgos asociados a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 TIMER BRCA1 BRCA2 Breast Cancer* 40-87% 18-88% Ovarian Cancer* 22-65% 10-35% Breast Cancer^ 60% (95%CI:43-75%) 55% (95%CI:41-70%) Ovarian Cancer^ 59% (95%CI:43-76%) 16.5% (95%CI:7.5-34%) * Data from more than 25 retrospective studies, variation due to different methods, populations, ascertainment, type of mutations, genetic modifiers, lyfestyle factors... ^ Average cumulative risks by age 70 years based on EMBRACE prospective analysis. Mavaddat et a., JNCI (2013) 105 (11):

5 Funciones de BRCA1 y BRCA2 A R Venkitaraman Science 2014;343: TIMER

6 Búsqueda de nuevos genes de susceptibilidad: BRCAX TIMER

7 Otros genes implicados en CMOH: el modelo poligénico TIMER Mutación de alto riesgo, BRCA1/2 Variantes de bajo-moderado riesgo

8 Estrategias para identificar genes de moderado y bajo riesgo TIMER 1. Candidate gene approach 2. Genome-Wide Association Study (GWAS)

La ruta BRCA/FA TIMER M F G C A L E Ub USP1 Ub I Ub SLX4 (P) BRCA2 (D1) D2 RAD51C (O) PALB2 (N) BRCA1 (S) B Adapted from Rahman et al., 2007. Hum Molec Genet 16(R1) Howlett et al., 2002.

9 La ruta BRCA/FA TIMER M F G C A L E Ub USP1 Ub I Ub SLX4 (P) BRCA2 (D1) D2 RAD51C (O) PALB2 (N) BRCA1 (S) B Adapted from Rahman et al., Hum Molec Genet 16(R1) Howlett et al., Science 297 (5581): Seal et al., Nat Genet 38 (11): Rahman et al., Nat Genet 39 (2): Bogliolo&Surrallés, 2015 Meindl et al., Nat Genet 42 (5): Kiiski et al., PNAS 111 (42): Sawyer et al., Cancer Discovery 5(2): BRIP1 BRIP1(J) (J) HR RAD51 (R)

10 PALB2: moderado o alto riesgo? TIMER

11 RAD51C tercer gen de alto riesgo? 1.3% de las familias con CM/CO presentaron mutaciones claramente deletéreas en RAD51C. El patrón de segregación completa y la presencia de CM y CO eran similares a la presentación de portadores de mutación en BRCA1/2.

RAD51C tercer gen de alto riesgo? TIMER Publication Population RAD51C mutations Zheng et al., Breast Cancer Res Treat 2010 U.S. No Ackbari et al., Breast Cancer Res 2010 Canada No Pang et al.

12 RAD51C tercer gen de alto riesgo? TIMER Publication Population RAD51C mutations Zheng et al., Breast Cancer Res Treat 2010 U.S. No Ackbari et al., Breast Cancer Res 2010 Canada No Pang et al., Breast Cancer Res Treat 2011 China No NGS Next Generation Sequencing Clague et al., PLoS One 2011 U.S No Pelttari et al., Hum Mol Genet 2011 Finland Yes Vuorela et al., Breast Cancer Res Treat 2011 Sweden Yes Romero et al., Breast Cancer Res Treat 2011 Spain Yes Osorio et al., Hum Mol Genet 2012 Spain Yes Thompson et al., Human Mutat 2012 Australia Yes De Leeneer et al., Breast Cancer Res Treat 2012 Belgium No Lu et al., Fam Cancer 2012 U.S. No Loveday et al., Nat Genet 2012 U.K. Yes Kushnir et al., Breast Cancer Res Treat 2012 Ahkenazi jewish No Coulet et al., Clin Chem 2013 France Yes Rashid et al., Breast Cancer Res Treat 2014 Pakistan Yes Blanco et al., Breast Cancer Res Treat 2014 Spain Yes Janatova et al., Plos One 2015 Czech Republic Yes Sokolenko et al., Cancer Letters 2015 Russia No

Estudios poblacionales amplios: BRIP1, RAD51C,

13 Estudios poblacionales amplios: BRIP1, RAD51C, RAD51D 3236 invasive EOC case patients and 3431 controls J Natl Cancer Inst Aug 27;107(11) 3,429 patients with invasive EOC and 2,772 controls J Clin Oncol Sep 10;33(26): ,144 breast cancer patients and 43,607 controls J Med Genet. 2016, 53:

14 Genes de susceptibilidad para cáncer de mama Gen Riesgo Relativo (90%CI) Riesgo absoluto (80a) TIMER BRCA % BRCA % TP53 Estimación imprecisa STK11 Estimación imprecisa CDH1 6.6 ( ) 53% PTEN Estimación imprecisa PALB2 5.3 (90%CI: ) 45% ATM* 2.8 ( ) 27% CHEK2 (truncantes)^ 3.0 ( ) 29% CHEK2 (missense)^ 1.58 ( ) 23% NBN^ 2.7 (90%CI: ) 23% Easton et al., N Engl J Med Jun 4;372(23): * Almost 2% of Spanish breast cancer families are associated to germline pathogenic mutations in the ATM gene. Tavera et al., 2016, BREA under review ^ Restricted to specific mutations/populations

20,000 breast cancer cases and 20,000 controls from

15 Cuál es la validez y utilidad clínica de los nuevos genes? Sequencing all known breast cancer susceptibility genes in 20,000 breast cancer cases and 20,000 controls from populationbased studies, and 10,000 cases from multiple case families.

16 Genome Wide Association Studies (GWAS) The Breast Cancer Association Consortium (BCAC) The Ovarian Cancer Association Consortium (OCAC) 94 SNPs 18 SNPs Maxwell KN et al. 2013, Breast Cancer Res Treat;15:212 Michailidou K et al. 2015, Nat Genet;47: Kuchenbaecker KB et al. 2015, Nat Genet;47:

17 Riesgo acumulado de cáncer de mama basado en el polygenic risk score 77 SNPs 10 SNPs Nasim Mavaddat et al. J Natl Cancer Inst Apr 8;107(5) Couch FJ, et al. (2013). PLoS Genet 9(3): e

18 Next Generation Sequencing in Familial Breast Cancer Publication Population Findings Rosa-rosa et al., Plos One 2010 Spain None Snape et al., Breast Cancer Res Treat 2012 U.K. None Park et al., Am J Hum Genet 2012 Netherlands, Australia & Spain XRCC2? Thompson et al., Plos Genetics 2012 Australia & New Zealand FANCC & BLM? Hilbers et al., PLoS One 2013 Netherlands None Gracia-Aznarez et al., Plos One 2013 France, Italy, Netherlands, Australia & Spain None Lynch et al., Breast J 2013 U.S. None Wen et al., BMC Cancer 2014 U.S. None Rint et al., Cancer Discovery U.S. & Australia RINT1 Kiiski et al., PNAS 2014 Finland FANCM Cybulsky et al., Nat Genet 2015 Poland & Quebec RECQL

19 Susceptibilidad heredada: tres tipos de genes BRCA1 and BRCA2 TP53, PTEN PALB2 CHEK2, ATM Adapted from Hollestelle et al., Current Opinion in Genetics and Development 20: 1-9.

20 Conclusiones Los genes BRCA1 y BRCA2 siguen siendo los mejores predictores de la probabilidad de desarrollar cáncer de mama y ovario. Sin embargo la mayoría de los casos de cáncer de mama familiar no se explican por mutaciones en estos u otros genes de alto riesgo. En los últimos años se han identificado otros dos grupos de genes: MRG, implicados en la reparación del ADN y LRG, implicados en procesos más generales. Hay suficientes evidencias que sugieren que algunos de estos genes deberían incluirse en el diagnóstico genético y que podrían tener relevancia de cara al tratamiento, pero es necesario establecer su validez y utilidad clínica a través de los grandes consorcios internacionales. Tras 20 años de la identificación de BRCA1/2, todos los genes de susceptibilidad al cáncer de mama conocidos no explican más del 50% del exceso de riesgo familiar. Es necesario profundizar en los estudios de NGS. El objetivo en el futuro es establecer un score de riesgo individual, teniendo en cuenta los distintos tipos de alelos de riesgo y los factores ambientales.

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