VALUE IN HEALTH REGIONAL ISSUES 1 (2012) Available online at journal homepage:

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1 VLUE IN HELTH REGIONL ISSUES 1 (2012) vailable online at journal homepage: nálisis de osto Efectividad de Estrategias de Tratamiento ntimicótico en Pacientes con Neutropenia Febril Persistente y Tratamiento ntibiótico de mplio Espectro Oscar ndrés Gamboa Garay, MD.MSc(c) 1, *, Juan amilo Fuentes Pachón, MD, MSc 1, Sonia Isabel uervo Maldonado, MD, MSc 1,2, Julio esar Gómez Rincón, MD 1, Juan Sebastian astillo Londoño, MD.MPH.MSc 1 1 Instituto Nacional de ancerología, Bogota, olombia; 2 Universidad Nacional de olombia, Bogota, olombia BSTRT Objective: To assess cost-effectiveness of antifungal treatment on patients with persistent fever neutropenia: empiric antifungal therapy (ET) vs. anticipated antifungal therapy (T). Methods: decision model was performed to evaluate the cost-effectiveness of antifungal treatment strategies in patients with febrile neutropenia not responding to a broad spectrum antibiotic treatment. The strategies included were: 1) ET with amphotericin B deoxycholate; 2) ET with liposomal amphotericin B; 3) ET with caspofungin; and 4) T with voriconazole and amphotericin B deoxycholate or liposomal amphotericin B or caspofungin in patients who initiate treatment despite having negative T scan and galactomannan or fail to voriconazole. Effectiveness was measured as the number of deaths averted. ost-effectiveness and incremental cost-effectiveness ratios were calculated. Deterministic and probabilistic sensitivity analyzes were performed. Results: ET with mphotericin B deoxycholate was the least expensive and least effective strategy. The ET with caspofungin was the most effective. The cost per death averted for caspofungin when compared with amphotericin B deoxycholate was $17,011,073.83, which would indicate that this strategy would be cost-effective for the country if the willingness to pay per death averted is equal to or greater than this value. ET with liposomal amphotericin B and T with voriconazole were dominated by ET with caspofungin, which is less costly and more effective. onclusions: ET with caspofungin would be cost-effective for olombia if the threshold per death averted is greater to $ If the threshold is lesser the ET with amphotericin B deoxycholate would be the election. Palabras claves: cost-effectiveness analysis, empiric treatment, fungal infections, caspofungin, mphotericin B, Voriconazole. opyright & 2012, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR). Published by Elsevier Inc. Introducción La prevalencia de las infecciones micóticas invasoras (IMI) en el paciente con neutropenia febril varía entre el 6% y el 26% [1 3]. En el estudio de hamilos et al [2], se incluyeron necropsias en las cuales se documentó IMI, de estas solamente en el 31% (314) se hizo diagnóstico antes de la muerte. En éste estudio, los principales hongos identificados fueron andida y spergillus con incremento importante de los cigomicetos. ctualmente se reconoce que el riesgo de IMI en los pacientes con neutropenia febril grave y prolongada en el tiempo, es directamente proporcional a la duración y a la gravedad de la neutropenia. El riesgo aumenta cuando la neutropenia febril persiste a pesar del uso de antibióticos con cubrimiento anti- Pseudomonas [4]. Debido a que la mortalidad por causa de los hongos causantes de las IMI en estos pacientes es de alrededor del 50%, desde los años 80 se ha propuesto la estrategia del tratamiento antifúngico empírico (TFE) [1,3]. Esta estrategia consiste en la administración de un antifúngico de amplio espectro con cubrimiento para levaduras y micelios. Entre los antifúngicos recomendados en la actualidad en esta modalidad de tratamiento (tienen recomendación I por eficacia y seguridad) están la anfotericina B liposomal y la caspofungina [5]. dicionalmente, con el desarrollo de nuevas pruebas diagnósticas en suero y otros líquidos corporales que permiten identificar la reacción inmunológica en el hospedero ante la presencia del hongo (galactomanano para spergillus, ELIS para la detección de antígenos y anticuerpos para andida y una prueba de tamizaje para identificar IMI 1,3 b-d glucano) previo a la manifestación clínica de la infección y los hallazgos característicos por imagen en la tomografía, permitieron plantear la aplicación en este grupo de pacientes la estrategia antifúngica anticipada Financiación: el presente trabajo fue financiado por el Instituto Nacional de ancerología onflicto de interés: Ninguno de los autores declara la existencia de conflictos de interés relacionados con el desarrollo o el contenido del presente trabajo. Esta investigación recibió el apoyo financiero del Instituto Nacional de ancerología de olombia. * orrespondencia: Oscar ndrés Gamboa Garay; Subdirección de Investigaciones, Instituto Nacional de ancerología. alle 1 No. 9-85, Bogotá D., olombia. Tel: 57(1) Extensión: ogamboa@cancer.gov.co see front matter opyright & 2012, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR). Published by Elsevier Inc.

2 202 VLUE IN HELTH REGIONL ISSUES 1 (2012) (TF) [6]. La TF en este momento tiene varias objeciones y su utilidad clínica es controvertida debido a que al ser comparada con la TFE, no ha demostrado diferencias en la mortalidad, no obstante, en el estudio de Maersten demostró disminuir los costos hasta un 30% [7]. En la experiencia del Instituto Nacional de ancerología de olombia (IN) se ha utilizado la estrategia TFE con anfotericina B deoxicolato, porque a pesar de lo informado en la literatura mundial sobre la nefrotoxicidad [8], en el IN, en los pacientes hematológicos no se documenta esta reacción adversa con la misma frecuencia. Las nuevas alternativas terapéuticas, comparadas con la anfotercicina B deoxicolato, tienen mayores costos de adquisición, pero han mostrado menor toxicidad, lo cual puede estar relacionado a menores costos de hospitalización. Por otra parte, las terapias anticipadas pueden estar asociadas a un menor uso de terapias antifúngicas, con la consecuente reducción en los costos. Las diferencias en costos y efectividad de las terapias antimicóticas en el paciente con neutropenia febril, plantea un problema de decisión acerca de cuál estrategia elegir, de ahí la importancia de realizar un estudio de costo-efectividad para determinar cual o cuales estrategias ofrecen la mejor relación entre los costos y resultados en salud. El presente estudio tiene por objetivo evaluar la costo-efectividad en el contexto colombiano, de diferentes alternativas de tratamiento antimicótico en pacientes con neutropenia febril que persisten con fiebre después de 5 días de tratamiento antibiótico de amplio espectro. Materiales y métodos Se desarrolló un modelo de decisión para evaluar la costoefectividad de estrategias de tratamiento antimicótico en pacientes con neutropenia febril que persisten con fiebre después de 5 días de tratamiento antibiótico de amplio espectro. Las muertes evitadas fueron usadas como medida de efectividad. El horizonte temporal fue de un año, tiempo suficiente para evaluar los costos y los resultados en salud de la neutropenia febril. Los resultados en salud y los costos no fueron descontados. Modelo historia natural Se construyó un modelo de decisión con base en el estudio publicado por Stam [9] (Fig. 1). En el modelo los pacientes fueron clasificados de acuerdo a la presencia de infección por hongos en la línea de base, luego éstos fueron categorizados de acuerdo a sí el tratamiento fue exitoso o no. En los pacientes con infección enla línea de base, el éxito terapéutico fue definido como: la completa resolución de la infección por hongos en la línea de base, la resolución de la fiebre durante el periodo de neutropenia, la no descontinuación temprana del tratamiento por eventos adversos, y la supervivencia por 7 días después de la terminación del esquema completo de tratamiento. Los pacientes con infección en la línea de base, en los cuales el tratamiento no fue exitoso, podían morir por la infección, presentar un evento adverso (nefrotoxicidad o hepatotoxicidad) o morir por otras causas. En los pacientes sin infección eléxito terapéutico fue definido como: la resolución de la fiebre durante el periodo de neutropenia, el no desarrollo de infección fulminante por hongos, la no descontinuación temprana del tratamiento por eventos adversos, y la supervivencia por 7 días después de la terminación del esquema completo de tratamiento. En este grupo de pacientes, en los cuales el tratamiento no fue exitoso, podían desarrollar una infección fulminante por hongos y morir por esta causa, desarrollar un evento adverso relacionado al tratamiento (nefrotoxicidad o hepatotoxicidad) o morir por otras causas. Figura 1 Modelo de decisión. En la figura se muestra la estructura de los árboles desarrollados para los tratamientos antifúngicos empíricos (TFE) y anticipados (TF) [þ] La misma estructura mostrada para los TFE

3 VLUE IN HELTH REGIONL ISSUES 1 (2012) Tabla 1 Datos usados en el análisis Variable Base Rango Distribución Fuente Inferior Superior Sensibilidad galactomanano 0,78 0,57 0,99 Beta: alpha ¼ 26,23 ; beta ¼ 7,4 Especificidad galactomanano 0,81 0,34 1,00 Beta: alpha ¼ 5,07; beta ¼ 1,19 Sensibilidad T 0,73 0,45 1,00 Beta: alpha ¼ 15,94; beta ¼ 5,9 Especificidad T 0,99 0,40 1,00 Beta: alpha ¼ 0,25; beta ¼ 0,0025 Probabilidad de éxito anfotericina 0,40 0,34 0,46 Beta: alpha ¼ 238,41; liposomal beta ¼ 360,59 Prevalecia infección 0,04 0,03 0,05 Beta: alpha ¼ 95 ; beta ¼ 2524 Probabilidad de infección invasora 0,04 0,03 0,06 Beta: alpha ¼ 70,98; por hongos anfotericina liposomal beta ¼ 1577,33 Probabilidad de infección por aspergillus 0,38 0,21 0,55 Beta: alpha ¼ 28 ; beta ¼ 45 Probabilidad de muerte por infección 0,41 0,25 0,57 Beta: alpha ¼ 33,97; anfotericina liposomal beta ¼ 48,96 Probabilidad de muerte otras causas 0,08 0,06 0,11 Beta: alpha ¼ 101,07; anfotericina liposomal z beta ¼ 1101,62 Probabilidad de muerte por otras 0,05 0,01 0,09 Beta: alpha ¼ 7; causas tratamiento anticipado beta ¼ 136 Probabilidad nefrotoxicidad 0,13 0,11 0,15 Beta: alpha ¼ 268,58; anfotericina liposomal beta ¼ 1767,32 Probabilidad de toxicidad hepática 0,02 0,00 0,05 Beta: alpha ¼ 4,57; anfotericina B deoxicolato beta ¼ 206,97 Probailidad inicio de tto antimicótico 0,22 0,12 0,33 Beta: alpha ¼ 31,73; terapia anticipada beta ¼ 110,06 Riesgo relativo de éxito anfotericina 0,98 0,76 1,20 Log-Normal: u ¼ -0,023; B deoxicolato/anfotericina B liposomal sigma ¼ 0,075 Riesgo relativo de éxito caspofungina/ 1,05 0,80 1,30 Log-Normal: u ¼ 0,045; anfotericina B liposomal sigma ¼ 0,08 Riesgo relativo de éxito voriconazol / 1,67 0,90 2,44 Log-Normal: u ¼ 0,5; anfotericina B deoxicolato (aspergilosis invasiva) sigma ¼ 0,15 Riesgo relativo de éxito voriconazol/ 0,85 0,56 1,14 Log-Normal: u ¼ -0,17; anfotericina B liposomal (terapia empírica) sigma ¼ 0,11 Riesgo relativo de infección invasora por hongos 1,65 0,61 2,69 Log-Normal: u ¼ 0,48; anfotericina B deoxicolato/anfotericina sigma ¼ 0,21 B liposomal Riesgo relativo de infección invasora por hongos 1,17 0,18 2,16 Log-Normal: u ¼ 0,12; caspofungina/anfotericina B liposomal sigma¼ 0,276 Riesgo relativo de infección invasora por hongos voriconazol/anfotericina B liposomal (terapia empírica) Riesgo relativo de muerte por infección anfotericina B deoxicolato/anfotericina B liposomal Riesgo relativo de muerte por infección caspofungina/ anfotericina B liposomal Riesgo relativo de muerte por otras causas anfotericina B deoxicolato/anfotericina B liposomal Riesgo relativo de muerte por otras causas caspofungina/anfotericina B liposomal Riesgo relativo de muerte por otras voriconazol/ anfotericina B liposomal (terapia empírica) Riesgo relativo de nefrotoxicidad anfotericina B deoxicolato/anfotericina B liposomal Riesgo relativo de nefrotoxicidad caspofungina/ anfotericina B liposomal Riesgo relativo de nefrotoxicidad voriconazol / antotericina B deoxicolato Riesgo relativo toxicidad hepática voriconazol/ anfotericina B deoxicolato 0,39 0,04 0,92 Log-Normal: u ¼ -1,03; sigma ¼ 0,43 1,10 0,12 2,08 Log-Normal: u ¼ 0,053; sigma ¼ 0,29 0,54 0,04 1,04 Log-Normal: u ¼ -0,66; sigma ¼ 0,30 1,11 0,44 1,78 Log-Normal:u ¼ 0,085; sigma ¼ 0,198 0,88 0,37 1,39 Log-Normal: u ¼ -0,15; sigma ¼ 0,19 0,73 0,12 1,34 Log-Normal: u ¼ -0,35; sigma ¼ 0,27 2,31 1,64 2,98 Log-Normal: u ¼ 0,83; sigma ¼ 0,096 0,23 0,02 0,44 Log-Normal: u ¼ -1,51; sigma ¼ 0,29 0,10 0,00 0,40 Log-Normal: u ¼ -2,65; sigma ¼ 0,84 1,60 0,30 5,51 Log-Normal: u ¼ 0,21; sigma ¼ 0,71 [23] [23] [22] [22] [12,20,21] [12,21] [12,19] [12] [12,19] [12,19] [6] [11,16,17,19] [18] [6] [21] [12,20] [18] [11] [19] [12] [11] [19] [12] [19] [12] [11] [19] [17] [18] [18] * La probabilidad corresponde a los pacientes que inician tratamiento con T y galactomanano negativos Se estimó del total de casos con infección invasora por hongos en la línea de base o durante el tratamiento que murieron por esta causa (muertes infección por hongos /casos de infección por hongos) z Se estimó del total de la población que murió por otras causas diferentes a infección por hongos (muertes por causas diferentes a infección por hongos/total población)

4 204 VLUE IN HELTH REGIONL ISSUES 1 (2012) Tabla2 ostosusadosenelanálisis Variable Base Rango Distribución Inferior Superior osto anfotericina B deoxicolato Laboratorios $ 2,529, $ 2,124, $ 2,933, Imágenes diagnósticas $ 694, $ 355, $ 1,033, Hospitalización $ 3,938, $ 2,433, $ 5,443, Tratamiento antibiótico $ 4,116, $ 3,002, $ 5,230, Tratamiento anfotericina B $ 1,003, $ 783, $ 1,223, deoxicolato Total $ 12,281, $ 8,699, $ 15,863, Uniforme: Lim Inf ¼ $ ,00; Lim Sup ¼ $ ,50 osto anfotericina B liposomal Laboratorios $ 2,529, $ 2,124, $ 2,933, Imágenes diagnósticas $ 694, $ 355, $ 1,033, Hospitalización $ 3,938, $ 2,433, $ 5,443, Tratamiento antibiótico $ 4,116, $ 3,002, $ 5,230, Tratamiento anfotericina B $ 34,000, $ 34,000, $ 34,000, liposomal Total $ 45,278, $ 41,915, $ 48,640, Uniforme: Lim Inf ¼ $ ,00; Lim Sup ¼$ ,50 osto tto anticipado Laboratorios $ 4,102, $ 3,811, $ 4,394, Imágenes diagnósticas $ 1,116, $ 568, $ 1,664, Hospitalización $ 3,961, $ 2,448, $ 5,474, Tratamiento antibiótico $ 4,116, $ 3,002, $ 5,230, Total $ 13,297, $ 9,831, $ 16,762, Uniforme: Lim Inf ¼ $ ,00; Lim Sup ¼ $ ,50 osto caspofungina Laboratorios $ 2,379, $ 2,028, $ 2,731, Imágenes diagnósticas $ 905, $ 462, $ 1,348, Hospitalización $ 3,938, $ 2,433, $ 5,443, Tratamiento antibiótico $ 4,116, $ 3,002, $ 5,230, Tratamiento caspofungina $ 8,533, $ 8,533, $ 8,533, Total $ 19,873, $ 16,460, $ 23,287, Uniforme:Lim Inf ¼ ,00; Lim Sup¼ $ ,50 osto voriconazol Laboratorios $ 58, $ 27, $ 89, Tratamiento voriconazol $ 12,110, $ 11,040, $ 13,180, Total $ 12,168, $ 11,067, $ 13,270, Uniforme:Lim Inf ¼ $ ,00; Lim Sup ¼ $ ,00 osto hepatotoxicidad $ 2,379, $ 1,015, $ 3,743, Log-Normal: u ¼ 14,66; sigma ¼ 0,19 osto insuficiencia renal con diálisis $ 6,036, $ 2,499, $ 9,573, Log-Normal: u ¼ 15,6; sigma ¼ 0,19 osto insuficiencia renal sin diálisis $ 1,260, $ 533, $ 1,986, Log-Normal: u ¼ 14,03; sigma ¼ 0,19 * Los costos de los tratamientos antimicóticos, corresponden a 16 días de tratamiento. La definición de éxito se basó en los cinco componentes usados como desenlaces de eficacia en los ensayos clínicos de los tratamientos empíricos antifúngicos en pacientes con neutropenia febril [10 13]. Supuestos del modelo 1. Se asumió que los pacientes que cambian de terapia, reciben el 50% de las dosis del primer tratamiento y el 100% del segundo tratamiento. 2. Los pacientes en los esquemas con caspofungina, que cambian de tratamiento, pasan a un esquema con anfotericina deoxicolato. 3. Los pacientes con esquemas de anfotericina, que cambian de tratamiento, pasan a un esquema con caspofungina. 4. Los pacientes con esquemas con voriconazol, que cambian de tratamiento, pasan a un esquema con anfotericina o caspofungina dependiendo de la estrategia que se estuviera evaluando (voriconazol (anfotericina en los pacientes que inician tratamiento a pesar de tener negativas la T y el galactomanano o fallan al voriconazol) o voriconazol (caspofungina en los pacientes que inician tratamiento a pesar de tener negativas la T y el galactomanano o fallan al voriconazol). 5. Los pacientes tratados con caspofungina que presenten un evento adverso, cambian de terapia si el evento adverso es hepatotoxicidad, en los tratados con anfotericina, si el evento adverso es nefrotoxicidad, y en los tratados con voriconazol si el evento adverso es hepatotoxicidad. 6. La probabilidad de éxito terapéutico se definió por el tratamiento inicial. uando había cambio de tratamiento, este solo tenía implicaciones en los costos. 7. En la terapia anticipada, los pacientes con T y galactomanano negativos, que iniciaran un tratamiento antifúngico, la

5 VLUE IN HELTH REGIONL ISSUES 1 (2012) probabilidad de éxito fue la misma usada en los tratamientos empíricos (de acuerdo al tratamiento que acompañó al voriconazol: caspofungina o las anfotericinas). Estrategias en evaluación Las estrategias incluidas en el estudio fueron: Terapia empírica con anfotericina B deoxicolato 50 mg día. Terapia empírica con anfotericina B liposomal 3mg/Kg día (para los cálculos se uso un peso de 70 kg) Terapia empírica con caspofungina 70 mg día 1, luego 50 mg días Terapia anticipada con voriconazol 6 mg/kg día 1, luego 4 mg/kg días 2 16 en los pacientes con T o galactomanano positivo. En los pacientes con T y galactomanano negativos que iniciaran terapia antifúngica, ésta fue con anfotericina B deoxicolato 50 mg día. Terapia anticipada con voriconazol 6 mg/kg día 1, luego 4 mg/kg días 2 16 en los pacientes con T o galactomanano positivo. En los pacientes con T y galactomanano negativos que iniciaran terapia antifúngica, ésta fue con anfotericina B liposomal 3mg/Kg día. Terapia anticipada con voriconazol 6 mg/kg día 1, luego 4 mg/kg días 2 16 en los pacientes con T o galactomanano positivo. En los pacientes con T y galactomanano negativos que iniciaran terapia antifúngica, ésta fue con caspofungina 70 mg día 1,luego50mgdías2 16. Datos clínicos Este estudio hace parte de la guía desarrollada por el IN para el diagnóstico y manejo de pacientes oncológicos posquimioterapia mayores de 15 años con neutropenia febril de alto riesgo (en proceso de publicación) [14], la cual fue desarrollado por el método de adaptación. En resumen se realizó una búsqueda sistemática de guías de práctica clínica usando los siguientes términos: ((((((((((((fever ND ME)) OR ((febrile))) OR ((infection ND ME))) OR ((infect ))) OR ((sepsis ND ME)))) ND (((((((((neutropenia ND ME)) OR ((neutropen ))) OR ((neutropaen ))) OR ((granolucytopen ))) OR ((granolucytopaen ))) OR ((leukopen ))) OR ((leukopaen ))))) ND ((((intravenous)) OR ((parenteral))))) ND ((((((((antibiotics ND ME)) OR ((antibiot ))) OR ((antimicrob ))) OR ((anti-microb ))) OR ((antibact ))) OR ((anti infective agents ND ME))))) NOT ((decontamination ND ME)))) ND ((((((((((Guideline[Publication Type]))) OR (( guidelines [ll Fields]))) OR (( practice guidelines [ll Fields]))) OR (( congresses [ll Fields]))) OR (( consensus development conference [ll Fields]))) OR (( consensus [ll Fields]))) OR (( clinical conference [ll Fields])))). Las guías identificadas fueron evaluadas con el instrumento Deutsches Instrument zur methodischen Leitlinien-Bewertung (DELBI) [15]. En las guías seleccionadas se identificaron los estudios que sustentaban las recomendaciones de tratamientos antifúngicos en pacientes con neutropenia febril. Estos estudios correspondieron a revisiones sistemáticas de la literatura y ensayos clínicos aleatorizados de loscualesseextrajeronlosdatosdeeficacia[6,11,12,16 21]. Las características operativas de la T y del galactomanano se obtuvieron de revisiones sistemáticas de la literatura y estudios de prueba diagnóstica [22,23] Las probabilidades usadas en el modelo fueron estimadas a partir de las calculadas para la anfotericina B liposomal, usando los riesgos relativos (RR), como se muestra a continuación: Probabilidad de evento intervención¼ probabilidad de evento anfotericina B liposomal RR del evento para la intervención cuando se compara contra la anfotericina B liposomal Para el cálculo de las probabilidades de transición se siguieron las recomendaciones de Miller y et al. [24]. En la tabla 1 se muestran los datos usados en el análisis. ostos La perspectiva de la evaluación económica fue la del tercero pagador, solo se incluyeron costos directos expresados en pesos colombianos. Los costos asociados al tratamiento incluyen, el personal asistencial, los tratamientos médicos y el tratamiento de las complicaciones. Para el cálculo de éstos se utilizó la metodología de casos tipo en la cual se identificaron los eventos generadores de los costos a través de protocolos de manejo y la literatura. La cantidad usada y la frecuencia de uso fueron estimadas a través de opinión de expertos, para lo cual se conformo un panel en el que participaron: infectólogos, hematólogos y médicos internistas con experiencia en el manejo de este tipo de pacientes (2 infectólogos, 1 hematólogo y 1 internista). ada miembro del panel informo la frecuencia y cantidad usada de cada uno de los recursos identificados y en una reunión se comparó la información hasta llegar a un consenso sobre estas medidas. La valoración monetaria se realizó usando los manuales ISS 2001 y SOT para los procedimientos y la información reportada el SISMED 2010 para los medicamentos. En la tabla 2 se muestran los costos usados en el análisis. nálisis Se calcularon razones de costo-efectividad (RE) y costoefectividad incremental (REI) definidas estas últimas como el Tabla 3 ostos, probabilidad de muerte, razones de costo-efectividad y costo-efectividad incremental para las estrategias en evaluación Estrategia osto ($) osto incremental ($) Efecto Efecto incremental REI ($/Muerte evitada) TFE con anfotericina B deoxicolato ,00 0,08 TF con voriconazol (anfotericina B , ,00 0,09-0,003 Dominado deoxicolato) TFE con caspofungina , ,00 0,05 0, ,83 TF con voriconazol (caspofungina) , ,00 0,06-0,012 Dominado TF con voriconazol (anfotericina B , ,00 0,08-0,027 Dominado liposomal) TFE con anfotericina B liposomal , ,00 0,07-0,015 Dominado Dominado: indica que la estrategia fue más costosa y menos efectiva * Probabilidad de muerte

6 206 VLUE IN HELTH REGIONL ISSUES 1 (2012) Diagrama de tornado aspofungina vs anfotericina B deoxicolato Riesgo de muerte por otras causas anfotericina B deoxicolato Probabilidad de éxito anfotericina B deoxicolato: Riesgo de muerte por otras causas caspofungina Riesgo de muerte por infección anfotericina B deoxicolato osto tto anfotericina B deoxicolato: $ ,00 a $ ,50 Probabilidad de éxito caspofungina osto tto caspofungina: $ ,00 a $ ,50 Riesgo de infección invasora por hongos anfotericina B deoxicolato Riesgo de muerte por infección caspofungina osto insuficiencia renal sin dialisis: $ ,5 a $ ,5 Riesgo de infección invasora por hongos caspofungina Riesgo de nefrotoxicidad anfotericina B deoxicolato osto hepatotoxicidad: $ ,86 a $ ,14 osto insuficiencia renal con diálisis: $ ,61 a $ ,4-190M -140M -90M -40M 10M 60M 110M REI($Millones/muerte evitada) Figura 2 Diagrama de tronado para las estrategias en evaluación. cociente entre la diferencia en costos y la diferencia de resultados de las alternativas en evaluación. Se realizaron análisis de sensibilidad determinísticos en una vía sobre los costos, efectos y supuestos del modelo. Se realizaron análisis de sensibilidad probabilísticos y se construyeron regiones de confianza y curvas de aceptabilidad. Para olombia no existe información del umbral de disponibilidad a pagar por muerte evitada. omo alternativa puede ser usado el PIB per cápita de acuerdo a lo recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (costo por DLY evitado) para este tipo de estudios. La OMS considera que una alternativa es muy costo-efectiva si el costo por DLY evitado es menor del PIB, costo-efectiva si estaba entre 2 a 3 veces el PIB y no costoefectiva si es mayor a 3 veces el PIB [25]. De acuerdo a lo informado por el DNE el PIB para el año 2010 fue de $ Diferentes umbrales de disponibilidad a pagar fueron evaluados en los análisis de sensibilidad. Resultados En la tabla 3 se muestra el costo por muerte evitada de pasar de una estrategia a la siguiente mejor estrategia. La TFE con anfotericina B deoxicolato, fue la menos costosa y menos efectiva, la TFE con caspofungina fue la más efectiva. El costo por muerte evitada adicional para la caspofungina cuando se compara con la anfotericina B deoxicolato fue de $ ,83, lo cual indicaría que esta estrategia sería costoefectiva para el país si el umbral de disponibilidad a pagar por muerte evitada es mayor a este valor. La TFE con anfotericina B liposomal y los tratamientos anticipados fueron dominados por la TFE con caspofungina al ser ésta menos costosa y más efectiva. nálisis de sensibilidad En la figura 2 se muestra el diagrama de tornado para la TFE con caspofungina comparada contra la TFE con anfotericina B deoxicolato. Las variables que más afectan los resultados son los riesgos relativos de muerte por infección y éxito terapéutico para la anfotericina B deoxicolato y el riesgo relativo de muerte por otras causas para la caspofungina. En la medida que el riesgo de muerte por infección disminuye el costo por muerte evitada para la caspofungina aumenta; para riesgos relativos menores de 0,43 la estrategia con caspofungina deja de ser costo-efectiva si el umbral de disponibilidad a pagar por muerte evitada es mayor a $ El aumento en el riesgo relativo de éxito terapéutico para la anfotericina B deoxicolato, incrementa el costo por muerte evitada de la estrategia con caspofungina; si el riego relativo es mayor a 1,05 la estrategia con caspofungina deja de ser costo-efectiva. La TFE con caspofungina deja de ser Table 4 nálisis de sensibilidad para la probabilidad de iniciar tratamiento antibiótico en la terapia TF Estrategia Probabilidad de iniciar tratamiento antimicótico TF con voriconazol Ref Ref Ref Dominado Dominado (anfotericina B deoxicolato) TF con voriconazol (caspofungina) $ 73,535,918 Dominancia extendida Dominado Dominado Dominado TFE con anfotericina Dominado Dominado Dominancia extendida Ref Ref B deoxicolato TFE con caspofungina $ 141,023,076 $ 69,633,616 $ 33,766,915 $ 16,989,197 $ 16,989,197 TF con voriconazol Dominado Dominado Dominado Dominado Dominado (anfotericina B liposomal) TFE con anfotericina B liposomal Dominado Dominado Dominado Dominado Dominado Ref: estrategia de referencia (la menos costosa)

7 VLUE IN HELTH REGIONL ISSUES 1 (2012) osto incremental ($Millones) 3.6M 3.1M 2.6M 2.1M 1.6M 1.1M 0.6M 0.1M -0.4M Región de confianza aspofungina vs. anfotericina B deoxicolato La región de confianza sobre el plano de efectividad es mostrada en la figura 3. Se observa que para un umbral igual a $ , en el 82% de las simulaciones realizadas, la estrategia con caspofungina sería costo-efectiva. En la figura 4 se muestra la curva de aceptabilidad para las estrategias en evaluación. Esta curva muestra la probabilidad que una estrategia sea la más costo-efectiva, para un umbral de disponibilidad a pagar por muerte evitada. Para umbrales de disponibilidad a pagar mayores a $ por muerte evitada la TFE con caspofungina sería la elección, para umbrales menores la estrategia con anfotericina B deoxicolato sería la más costo-efectiva. Las estrategia con anfotericina B liposomal y las TF no serían costo-efectivas para ninguno de los umbrales de disponibilidad a pagar evaluados. -0.9M -1.4M Efectividad incremental (reducción en la probabilidad de muerte) Figura 3 Región de confianza sobre el plano de efectividad. costo-efectiva si el riesgo relativo de muerte para caspofungina es mayor a 1,2. Las otras variables analizadas no cambian los resultados. De acuerdo a los resultados mostrados en el estudio de ordonier(6) para la terapia anticipada, un porcentaje de pacientes inició tratamiento antimicótico a pesar de tener la T y el galactomamano negativos. Se realizó un análisis de sensibilidad para este porcentaje, cuyos resultados se muestran en la tabla 4. Se encontró, que las terapias que incluyen anfotericina B liposomal son dominadas para los diferentes porcentajes evaluados. Si la probabilidad es cero la TFE con caspofungina no es costoefectiva; en este escenario la TF con voriconazol que incluye anfotericina B deoxicolato sería la estrategia más costo-efectiva. Discusión El presente estudio tuvo por objetivo, determinar la costoefectividad de la terapia antifúngica empírica y anticipada en pacientes con neutropenia febril que persisten con fiebre después de 5 días de tratamiento antibiótico de amplio espectro. Nuestro estudio encontró que la terapia con anfotericina B deoxicolato y la terapia con caspofungina, serían las estrategias más eficientes en términos de costo-efectividad. La decisión de cuál estrategia seleccionar depende del umbral de disponibilidad a pagar por muerte evitada, para umbrales menores a $ de pesos la estrategia más costo-efectiva sería la anfotericina B deoxicolato, en tanto, para umbrales mayores la caspofungina sería la elección. En la literatura no se identificó ningún estudio que evaluara todas las estrategias analizadas en la presente investigación. De los estudios identificados, tres compararon la caspofungina versus la anfotericina B liposomal [9,26,27], encontrando que la caspofungina fue la estrategia más costo-efectiva o menos costosa [27], resultado similar al hallado en nuestro estudio, en el cual la caspofungina fue más efectiva y menos costosa que la anfotericina B liposomal. El estudio de agnoni y et al. [28], comparó las dos anfotericinas en terapia empírica, los resultados Probabilidad de ser costo-efectivo urva de aceptabilidad E E E 0.1 E E E E E E E E 0.0 BD BD BD BD BD BD BD BD BD BD BD 0M 4M 7M 11M 14M 18M 22M 25M 29M 32M 36M Disponibilidad a pagar por muerte evitada ($Millones/muerte evitada) TFE con anfotericina B deoxicolato B TFE con anfotericina B liposomal TFE con caspofungina D TF con voriconazol (caspofungina) E TF con voriconazol (anfotericina B deoxicolato) TF con voriconazol (anfotericina B liposomal) Figura 4 urva de aceptabilidad para las estrategias en evaluación.

8 208 VLUE IN HELTH REGIONL ISSUES 1 (2012) mostraron que la terapia con anfotericina B liposomal es más costosa que la terapia con anfotericina B deoxicolato. Las diferencias observadas, se deben al precio de adquisición de la anfotericina B liposomal, resultado similar al encontrado en nuestro estudio. En el contexto colombiano, la anfotericina B liposomal sería costo-efectiva, si el costo por día de tratamiento es menor a $95.000, costo que es muy inferior al reportado para olombia en el año 2011 ($ ,00). No se encontraron estudios que evaluaran la costo-efectividad de la terapia anticipada. Un estudio que evaluó el voriconazol en terapia empírica [29], encontró que éste reduciría en un 27% los costos de tratamiento, cuando se compara con la anfotericina B liposomal. En nuestro estudio, el voriconazol fue evaluado en las terapias anticipadas, mostrando no ser costo-efectivo para olombia. diferencia de otros países, en olombia, la anfotericina B deoxicolato se sigue usando como terapia antifúngica a pesar del riesgo de nefrotoxicidad reportado en la literatura, conducta que puede ser explicada por los bajos costos de adquisición del medicamento comparado con las demás alternativas de tratamiento disponible y por la baja ocurrencia de nefrotoxicidad observada en la práctica del Instituto Nacional de ancerología, sin embargo, esta información no ha sido publicada y está basada en la experiencia de los especialistas de esta institución. En la figura 5 se muestra la distribución de los costos por alternativa evaluada, donde se observa que el mayor porcentaje de los costos corresponde al tratamiento médico seguido del tratamiento antifúngico, excepto para la terapia con anfotericina B liposomal, en la cual el mayor porcentaje corresponde al tratamiento antifúngico. Los costos asociados al manejo de eventos adversos tuvieron poco peso sobre el total de los costos. Una de las limitaciones del estudio está relacionada con las comparaciones indirectas realizadas, debido a que no se encontraron, trabajos que evaluaran las estrategias analizadas en un 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% Hepatotoxicidad Nefrotoxicidad Tto médico Tto antifúngico 30% 20% 10% 0% TFE con anfotericina B deoxicolato TF con voriconazol (anfotericina B deoxicolato) TFE con caspofungina TF con voriconazol (caspofungina) TF con voriconazol (anfotericina B liposomal) TFE con anfotericina B liposomal Tto antifúngico Tto médico Toxicidad renal Toxicidad hepática Total TFE con anfotericina B deoxicolato $ $ $ $ $ TF con voriconazol (anfotericina B deoxicolato) $ $ $ $ $ TFE con caspofungina $ $ $ $ $ TF con voriconazol (caspofungina) $ $ $ $ $ TF con voriconazol (anfotericina B liposomal) $ $ $ $ $ TFE con anfotericina B liposomal $ $ $ $ $ Figura 5 Distribución de los costos en las estrategias evaluadas.

9 VLUE IN HELTH REGIONL ISSUES 1 (2012) solo estudio. Sin embargo, para permitir la comparabilidad entre las alternativas se utilizó un único referente, la anfotericina B liposomal, y en base a ésta se calculó la información de las otras estrategias usando medidas de efecto (RR). Otra limitación del estudio fue la estimación de los costos, ya que no se realizó una medición directa de los recursos consumidos y se optó por estimarlos a través de la opinión de expertos. No obstante, en la identificación de los recursos necesarios para la atención de este tipo de pacientes se revisaron protocolos de manejo y se consultó a expertos en el tratamiento de estos pacientes. Una vez identificados los recursos, se construyó un instrumento con el cual fue recolectada la información de la frecuencia y la cantidad usada del recurso identificado. Esta metodología ha sido utilizada en este tipo de evaluaciones y se considera una aproximación válida [26]. Otra limitación del estudio, puede estar relacionada con el horizonte temporal usado (1 año), el cual no incluiría los costos asociados al manejo de eventos adversos crónicos (falla renal terminal) asociados a los medicamentos en evaluación. Sin embargo, en los estudios revisados, no se encontró información del porcentaje de pacientes que requirieron diálisis secundaria a daño renal y del porcentaje de pacientes que terminaron en daño renal permanente secundario al efecto tóxico del medicamento. Se requiere realizar estudios que permitan estimar esta información. La principal preocupación con el uso de la anfotericina B deoxicolato se relaciona con su nefrotoxicidad.. Estudios en los cuales se realizó nefroprotección, mostraron disminución del riesgo de nefrotoxicidad, equiparándose éste al observado para la anfotericina B liposomal [19]. Por lo tanto, es necesario realizar estudios para determinar el riesgo de nefrotoxicidad con el uso de la anfotericina B deoxicolato en protocolos con protección renal y comparar este medicamento con las otras alternativas disponibles para poder determinar si existen diferencias en el riesgo de daño renal. Finalmente se deben realizar estudios de costos en los cuales se mida directamente el consumo de recursos relacionados con el uso de las terapias antifúngicas y el manejo de eventos adversos secundarios a éstas. onclusión La TFE con caspofungina en terapia empírica sería costoefectiva para olombia si el umbral de disponibilidad a pagar por muerte evitada es mayor a $ Si el umbral es menor, la TFE con anfotericina B deoxicolato sería la más costoefectiva. Las estrategias con anfotericina B liposomal y los tratamientos anticipados no serían costo-efectivos al ser más costosos y menos efectivos que la TFE con caspofungina. Los resultados del estudio muestran que la caspofungina puede ser una alternativa costo-efectiva para el país, la decisión de su inclusión al plan obligatorio de salud de olombia dependerá a demás de la disponibilidad a pagar, del impacto a los presupuestos de salud y de la comparación de esta tecnología con otras que compiten por los mismos recursos. Independientemente de si se incluye o no la caspofungina, la anfotericina B deoxicolato sigue siendo una alternativa válida para el manejo de los pacientes con neutropenia febril en el país y su uso debería ser recomendado sobre el otro tipo de anfotericina (liposomal) al ser esta última muy costosa para los beneficios que ofrece en disminución de la nefrotoxicidad. BIBLIOGRFÍ [1] Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORT International ntimicrobial Therapy ooperative Group. m J Med 1989;86(6 Pt 1): [2] hamilos G, Luna M, Lewis RE, et al. 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