Evidencias en modelos animales

Transcripción

1 H o s p i t a l U n i v e r s i t a r i o L a P a z M a d r i d Alteraciones del metabolismo tiroideo en los trastornos del neurodesarrollo Evidencias en modelos animales José Carlos Moreno, MD, PhD INGEMM - Instituto de Genética Médica y Molecular Hospital Universitario La Paz. Madrid. VIII Jornada Neurofisiológica Hospital Ramón y Cajal, Madrid. 29 y 30 de Noviembre 2012

2 Tesis de la Charla (s) Hipotiroidismo cerebral fetal Permanente Grave Déficits Psicomotores Trastornos Cognitivos Cretinismo

3 Tesis de la Charla Hipotiroidismo cerebral fetal Permanente Grave Déficits Psicomotores Trastornos Cognitivos Trastornos del Neurodesarrollo Cretinismo TDAH TEA

4 Tesis de la Charla Hipotiroidismo cerebral fetal Permanente Grave? Déficits Psicomotores Trastornos Cognitivos Trastornos del Neurodesarrollo Cretinismo TDAH TEA

5 Tesis de la Charla Hipotiroidismo cerebral fetal Permanente Grave Transitorio? Leve? Especifico de circuitos neuronales? Déficits Psicomotores Trastornos Cognitivos Trastornos del Neurodesarrollo Cretinismo TDAH TEA

6 Esquema de la Charla Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral Genes diana de T3 en cerebro Hormonas tiroideas y embarazo 2 modelos animales de alteración tiroidea en TDAH. Modelo Post-Receptor de T3. Modelo Receptor de T3 Modelo Pre-receptor de T3. Evidencias alteración Tiroidea y TND en humanos.

7 Fundamentos Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3) blood circulation DIT MIT + I -

8 Fundamentos Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3) blood circulation La hormonogénesis tiroidea es completamente dependiente de los aportes externos de yodo (I - ). DIT MIT + I -

9 Eje Hipotálamo-Hipófiso-Tiroideo Efectos T4 T3 T4 T3 TRH TSH + Hipotálamo Hipófisis Tejidos diana de T3: corazón, grasa, cerebro, hueso, músculo... T4 T4 + Tiroides T3 T3 T4 Hígado

10 Fundamentos Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3) T3 TR Regulación positiva

11 Fundamentos Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3) T3 T3 TR TR X Regulación positiva Regulación negativa

12 Ontogenia de TR en cerebro fetal humano TR y T3 en el cerebro fetal humano Bernal & Pekonen, 1984 Ensayos de binding de T3 y TR

13 Regulación génica cerebral por T3 Expresión génica cerebral T3-dependiente postnatal - +

14 T3 en cortex cerebral Regulación de Reelina por hormona tiroidea Eutiroidismo Hipotiroidismo Alvarez-Dolado et al,, 1999

15 T3 en cerebelo Cambios morfológicos en el hipotiroidismo neonatal (murino) Eutiroidismo Hipotiroidismo Células de Purkinje Capa granular externa

16 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

17 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

18 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

19 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

20 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

21 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

22 Defectos de hormonas tiroideas y trastornos del Neurodesarrollo: TDAH

23 TDAH y hormonas tiroideas Fenotipos y genética del TDAH Fenotipos Hiperactividad, falta de atención, impulsividad o falta de control. 5% de la población (criterios diagnósticos!). Subtipos: TDAH / TDA; +/- déficits cognitivos. Etiología Ambientales: def. de yodo, disrupción endocrina por xenobióticos. Genética: Vía Dopaminérgica: DAT1, DRD4-5, COMT, SNAP25. Genético-ambiental. Predisposición genética: CNVs: 16p13 dupl.

24 Modelos animales de TDAH T3 TR

25 Modelos animales de TDAH T3 TR GEN DIANA de T3

26 Modelos animales de TDAH T3 TR RECEPTOR de T3

27 Modelos animales de TDAH HORMONA T3 T3 TR

28 Modelos animales de TDAH MODELOS POST-RECEPTOR T3 TR

29 Modelos animales de TDAH MODELOS RECEPTOR MODELOS POST-RECEPTOR T3 TR

30 Modelos animales de TDAH MODELOS PRE-RECEPTOR MODELOS RECEPTOR MODELOS POST-RECEPTOR T3 TR

31 Modelos animales de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón T3 TR

32 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Hiperactividad Open field test

33 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Déficit de atención

34 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Impulsividad Delay-of-gratification test

35 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

36 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

37 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

38 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

39 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

40 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Perfil hormonal (transitorio)

41 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Perfil hormonal (transitorio) Metabolismo dopamina Turnover incrementado (alteración transporte de Dopamina)

42 Modelos animales de TDAH T3 TR

43 Modelo de hiperactividad en ratas

44 Modelo de hiperactividad en ratas El Receptor de Cannabinoides CB1 + Quinpirol

45 Modelo de hiperactividad en ratas + Quinpirol

46 Modelo de hiperactividad en ratas El Receptor de Cannabinoides CB1

47 Modelo de hiperactividad en ratas El hipotiroidismo reduce la expresión del mrna de CB1

48 Modelo de hiperactividad en ratas El hipotiroidismo reduce CB1 mas intensamente con la edad mrna Proteína

49 Modelo de hiperactividad en ratas El hipotiroidismo tratado con T3 incrementa el CB1

50 Modelos humanos de TDAH T3 TR

51 Modelos humanos de TDAH T3 TR

52 TDAH y hormonas tiroideas TDAH y Resistencia Generalizada a hormonas tiroideas T3 TR

53 TDAH y hormonas tiroideas Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH T3 TR 2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia. Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre. n=16 niños de madres en las regiones A ó B. Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a los niños a los 18 meses y a los 8-10 años.

54 TDAH y hormonas tiroideas Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH T3 TR 2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia. Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre.. n=16 niños de madres en las regiones A ó B. Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a los niños a los 18 meses y a los 8-10 años. 68.7% de niños en A con TDAH. Total IQ: 92 en A vs.110 en B. 63% de niños TDAH de madres con Hipotiroxinemia gestacional

55 TEA y hormonas tiroideas Fenotipos y genética de los TEA Fenotipos Etiología Déficits de interacción social, desarrollo del lenguaje, comportams. e intereses repetitivos y esterotipias. Prevalencia: 0.1% (criterios DSM-IV). Subtipos: +/- déficits cognitivos. Clasificac. por endofenotipos. Ambientales: def. yodo, disrupción endocrina por xenobioticos. Genética: NGLN3-4, SHANK3, CNTNAP2, MECP2, AHI1. Genético-ambiental. Predisposición genética: CNVs (16p11.2, 15q13, 17p11).

56 TEA y hormonas tiroideas Autismo y metabolismo de h. tiroideas

57 Institute of Medical Molecular Genetics Thyroid Molecular Laboratory. INGEMM INGEMM Dasha Gorbenko Theo Visser ErasmusMC

58 Causas moleculares Paso transplacentario y de BHE fetal

59 TEA y hormonas tiroideas Hipotiroxinemia y defectos de socialización

60 TEA y hormonas tiroideas Hipotiroxinemia y defectos de socialización 18 meses Implicaciones:

61 Modelo de hiperactividad en ratas El Receptor de Cannabinoides CB1 + Quinpirol

62 Defectos tiroideos y neurodesarrollo