La membrana de la plaqueta posee una serie de GP que contienen receptores específicos: las GPIa-IIIa, IV y VI; la GPIb (para el FVW); y la GPIIb-IIIa

Transcripción

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2 La membrana de la plaqueta posee una serie de GP que contienen receptores específicos: las GPIa-IIIa, IV y VI; la GPIb (para el FVW); y la GPIIb-IIIa (para el fibrinógeno). Las plaquetas pueden activarse por distintas proteínas de la pared vascular (colágeno) o por mediadores químicos (ADP, trombina, tromboxano A2, epinefrina). La membrana de la plaqueta es rica en fosfolípidos que contienen ácido araquidónico, precursor del tromboxano A2 y agonista de la función plaquetaria. La activación de las plaquetas pone en marcha mecanismos de ensamblaje de distintas proteínas del cito-esqueleto plaquetario (actina y miosina) que facilitarán el cambio de forma y la contracción interna. 2

3 La intensidad de la antiagregación de los fármacos antiagregantes está condicionada por su mecanismo de acción. Así, la inhibición de la ciclooxigenasa produce un efecto antitrombótico leve/moderado. El bloqueo del receptor del ADP tiene un efecto más intenso. El bloqueo del receptor de la GP IIb-IIIa va a producir un efecto muy intenso, aboliendo completamente la formación de agregados plaquetarios. 3

4 Agregados plaquetarios formados sobre un segmento arterial desendotelizado: Las distintas imágenes muestran la intensidad del efecto de los distintos antiagregantes. El AAS produce agregados de menor tamaño pero no modifica prácticamente la superficie del vaso recubierta por plaquetas. El clopidogrel disminuye el tamaño de los agregados y la superficie total del vaso recubierta por plaquetas. Los fármacos anti GP IIb-IIIa bloquean los agregados plaquetarios y solo permiten contactos asilados de las plaquetas con la superficie del vaso dañado. Sierra P, Gómez-Luque A, Castillo J, Llau JV. Clinical practice guidelines for the perioperative management of antiplatelet therapy in noncardiac surgery. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011; 58(4):

5 El mecanismo de acción del AAS y otros fármacos similares consiste en el bloqueo irreversible de la ciclooxigenasa (COX-1) plaquetaria. Como consecuencia de este bloqueo, la síntesis de tromboxano A2 (TXA2) a partir del ácido araquidónico queda inhibida y su acción potenciadora de la agregación se reduce. Su efecto irreversible en la inhibición de la síntesis de TXA2 hace que su efecto antiagregante perdure durante toda la vida de la plaqueta. Tras la interrupción del AAS se produce una recuperación no lineal de la agregación plaquetaria en las primeras 48 horas, normalizándose completamente a los 5 días. La biosíntesis in vivo del TXA2 es más rápida que la esperada por el recambio plaquetario, puede actuar sobre las nuevas plaquetas y además, se precisa solo un 20-30% de plaquetas con la actividad COX1 normal para recuperar la función hemostática, por lo que pasados 3 días de la administración única tiende a reducirse el efecto antiagregante del AAS. 5

6 El ADP se une a su receptor específico de las plaquetas (P2Y 12 ) e inicia señales intracelulares que amplifican la activación plaquetaria, reclutan otras plaquetas y activan el sitio de unión del fibrinógeno, el complejo GPIIb/IIIa, que una vez activado sufre un cambio de configuración que permite que el fibrinógeno se una a los sitios activados. Los fármacos que bloquean este receptor son clopidogrel, prasugrel, ticagrelor y cangrelor. La recuperación de la función plaquetaria tras la suspensión del clopidogrel también presenta gran variabilidad interindividual, ya que parece depender fundamentalmente de la respuesta inicial al fármaco, produciéndose una reducción exponencial del efecto inhibitorio. La reactividad plaquetaria se recupera a los 3-5 días tras la interrupción del clopidogrel. 6

7 La vida media del AAS es de unos 20 minutos y del clopidogrel de 8 horas. Sin embargo su efecto durará unos 10 días, ya que diariamente el recambio de la población plaquetaria es de un %. Por lo tanto, tras la suspensión del fármaco, a los 5 días se habrá producido una recuperación de la función en el 50% de las plaquetas circulantes. Sin embargo, existe una gran variabilidad interindividual en la inhibición plaquetaria producida por estos fármacos, conocida como resistencia o no respuesta a los antiagregantes. Ésta es de causa multifactorial y se relaciona con un mayor riesgo de complicaciones trombóticas. Esta heterogeneidad afecta así mismo a la recuperación de la agregabilidad plaquetaria tras la suspensión del tratamiento. En el período perioperatorio, la decisión de mantener la antiagregación en relación al riesgo vs. beneficio de suspensión del fármaco, no tan sólo puede influir en el riesgo de oclusión vascular tras sus suspensión y la hemorragia periquirúrgica, sino también en el resultado de la cirugía (por ejemplo en cirugía ocular, neurocirugía). Las decisiones sobre la 7

8 interrupción o continuación del tratamiento antiagregante en el perioperatorio suelen ser complicadas. Por todo ello, resulta de gran interés disponer de técnicas que permitan determinar la adecuación de la intensidad del tratamiento en pacientes de riesgo y confirmar la restauración de la hemostasia prequirúrgica en pacientes sometidos a antiagregantes. Ferguson AD, Dokainish H, Lakkis N: Aspirin and clopidogrel response variability: review of the published literature. Tex Heart Inst J 2008: 35:

9 El PFA-100 con cartuchos de colágeno-epinefrina permite detectar subgrupos de pacientes con respuestas subóptimas a la AAS. Recientemente se han desarrollado cartuchos específicos (Innovance P2Y ) que permiten discriminar también el efecto de los antiagregantes que actúan sobre el receptor plaquetario para el ADP. La tecnología del PFA-100 es de fácil manejo, puede utilizarse en la cabecera del paciente ( point of care ) y tiene una doble utilidad: el cribado de disfunciones plaquetarias y puede ser utilizado para la evaluación de la respuesta a los antiagregantes AAS y clopidogrel. El sistema VerifyNow ha mostrado ser una prueba capaz de detectar subgrupos de pacientes que presentan respuestas reducidas durante el tratamiento con clopidogrel. Estas respuestas reducidas a los antiagregantes se asocian a un peor pronóstico a corto, medio y largo plazo y a una mayor recurrencia de eventos coronarios u oclusiones de los stents. El efecto de los fármacos antiagregantes, como la AAS o los antagonistas del receptor del ADP plaquetario, no se puede evaluar con TEG /ROTEM 8

10 Las heparinas actúan sobre la AT, favoreciendo la inhibición de los factores de la coagulación serínproteasas (Bloque 1.1). Las heparinas no fraccionadas ejercen una acción inhibidora predominante sobre el FIIa, mientras que las HBPM tienen una acción predominante sobre el FXa. 9

11 Las HBPM inhiben predominantemente el FXa. Su efecto anticoagulante está mediado por la activación de la AT, que acelera de forma muy importante la inhibición de los factores activados. Su menor unión a proteínas y a células que la heparina no fraccionada, hacen que presente una mejor biodisponibilidad y una semivida en plasma más larga. Las ventajas de las HBPM se basan en su alta biodisponibilidad (aproximadamente 100%) después de la administración subcutánea y su vida media más larga de 4-7 h, lo que permite su administración una vez al día. Las HBPM se utilizan tanto para la profilaxis como para el tratamiento de la trombosis venosa profunda. El TP y TPTa no se alteran tras su administración por lo que son poco útiles. En lugar de ello, el efecto anticoagulante de la HBPM se evalúa fácilmente mediante la medición de antifactor de plasma Xa. 10

12 El TP responde a la disminución de los 4 factores procoagulantes dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X). Al inicio del tratamiento con antivitaminas K, el TP responde principalmente a la reducción de FVII, que presenta una semivida de sólo 6 horas. Después también se prolonga por la reducción progresiva de los demás factores. 11

13 El pico de dabigatran en sangre se alcanza unas 2 horas después de su administración en sujetos sanos, pero se retrasa hasta las 6 horas en el periodo postoperatorio. La vida media es de 8 horas cuando se administra una dosis única, y de 14 a 17 horas después de varias dosis. Alrededor del 80% de dabigatran se elimina por vía renal en forma inalterada. Su administración está contraindicada en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, y debe administrarse con precaución y ajuste de dosis en aquéllos en que sea de 30 a 49 ml/min. En pacientes mayores de 75 años se debe disminuir la dosis administrada. También requiere ajuste de dosis en pacientes en tratamiento con amiodarona. Rivaroxaban y apixaban poseen una elevada biodisponibilidad y su pico de acción se alcanza entre las 2 horas y media y las 4 horas tras su administración, y la vida media se ha establecido alrededor de las 9 horas (11-13 horas en paciente anciano. La gran diferencia entre estos fármacos versus dabigatran es su menor excreción renal de fármaco activo. 12

14 Dabigatran es un inhibidor directo de la trombina (FIIa) y tiene una acción indirecta como inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por trombina. Tras su administración como profármaco (dabigatran etexilato), es rápidamente convertido por las esterasas intestinales en su metabolito activo, dabigatran. Los nuevos anticoagulantes orales con acción anti-iia (dabigatran) afectan las fases de amplificación y propagación del modelo celular de la coagulación. 13

15 Los nuevos anticoagulantes orales con acción anti-xa (rivaroxaban, apixaban y edoxaban) afectan las fases de iniciación y propagación del modelo celular. Son inhibidores directos del FXa. Las principales diferencias entre estos fármacos y dabigatran son su mecanismo de actuación diferente (inhibición de la trombina para dabigatran o inhibición del factor Xa para rivaroxaban y apixaban) y por otro lado la gran diferencia en la excreción renal de fármaco activo. 14

16 Resumen de la alteración de las pruebas de coagulación en los tests convencionales y ROTEM en pacientes tratados con diversos anticoagulantes: Tiempo de protrombina (TP); Tiempo de Tromboplastina Parcial activado (TPTa); Tiempo de Coagulación activado (TCA); Heparinas de Bajo peso molecular (HBPM). NACO: Nuevos Anticoagulantes Orales La utilización de las pruebas marcadas en rosa en las casillas son altamente recomendables u obligadas en la monitorización de estos fármacos en la práctica diaria. Las pruebas marcadas en gris pueden ser útiles, aunque, o no están disponibles en la práctica rutinaria, o su resultado puede no ser concluyente. En blanco, las pruebas poco útiles o no específicas. NACO: Las pruebas de coagulación disponibles habitualmente (INR, TPTa) no se correlacionan con un nivel de riesgo hemorrágico ni es posible establecer recomendaciones para la administración de productos 15

17 hemostáticos en función de los mismos. Si se realiza una determinación en sangre extraída después de 2 a 4 horas de la administración del fármaco, se puede determinar la concentración máxima (Cmáx) de fármaco esperada. Esta medición confirmaría que el paciente es normo-, hipo- o hiper-respondedor. Se está investigando la propuesta de evaluar ocasionalmente los niveles de estos nuevos fármacos en algunas situaciones específicas (sangrado, insuficiencia renal o hepática) de acuerdo con el resultado obtenido. Hepner DL, Concepcion M, Bhavani-Shankar K. Coagulation status using thromboelastography in patients receiving warfarin prophylaxis and epidural analgesia. J Clin Anesth. 2002; 14(6): Haremberg J. Thrombelastometer and low molecular weight heparin Anaesthesia, 2009, 64: Casutt M, Konrad C, Schuepfer G. Effect of rivaroxaban on blood coagulation using the viscoelastic coagulation test ROTEM. Anaesthesist 2012; 61(11): Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B, Dogné JM. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost. 2012; 107(5): Hillarp A, Baghaei F, Fagerberg Blixter I, Gustafsson KM, Stigendal L, Sten-Linder M, Strandberg K, Lindahl TL. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on commonly used coagulation assays. J Thrombo Haemost 2011; 9(1): Samama MM, Guinet C, Le Flem L. Do new oral anticoagulants require laboratory monitoring? The clinician point of view. Thrombosis Research 2012; 130 Suppl 1:S