Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015

Transcripción

1 Cribado Prenatal y Preeclampsia: La importancia de los biomarcadores Fisiopatología de la preeclampsia Belén Prieto García Grupo de trabajo Diagnóstico Prenatal SEQC

2 Anomalías hereditarias Cromosomopatía fetal Rh fetal Diabetes gestacional Desarrollo y crecimiento del feto Diagnóstico prenatal Toxoplasmosis Hepatitis Trastornos hipertensivos del embarazo DTN Cardiopatías fetales

3 Clasificación de los estados hipertensivos en el embarazo TA elevada previo a gestación, o < 20SG, o permanece > 1trim postparto HT crónica HTA > 20 SG y Desaparece postparto HTG Preeclampsia: HTA+proteinuria después de 20SG Eclampsia: complicación de la PE caracterizada por convulsiones tónico-clónicas no achacables a otra causa HTA previa + Proteinuria >20SG HT crónica +PE sobreañadida HTA Hipertensión crónica HTG Inicio <20SG 3er trim >20SG Grado Leve o grave leve leve o grave Proteinuria NO NO SI Hemoconcentración NO NO Enf grave Trombopenia NO NO Enf grave Disf. Hepatica NO NO Enf grave PE

4 Preeclampsia Síndrome multisistémico de origen multifactorial producido durante el embarazo y puerperio. genéticos ambientales otros Cuadro clínico Con frecuencia asintomática - edema de manos, cara y ojos - aumento de peso (>1Kg/sem) The hypertensive disorders of pregnancy Charles C. Thomas, 1953 Síntomas de gravedad - Dolores de cabeza sordos o pulsátiles que no desaparecen - Dolor abdominal ppalmente en el lado derecho, debajo de las costillas. - Agitación - Disminución del gasto urinario - Náuseas y vómitos - Fotopsias, auras, fotosensibilidad, visión borrosa

5 Preeclampsia: criterios diagnósticos Definición: Aparición de HTA y proteinuria tras la 20SG 1. TAS > 140 o TAD > 90mmHg, en 2 o más ocasiones distanciadas más de 4h, sin HTA previa 2. Proteinuria > 300 mg / 24h o Proteina/Crea 0.3 (ambas en mg/dl) En ausencia de proteinuria, HTA de novo + alguno de los siguientes hallazgos: Edema pulmonar Trombocitopenia < /uL Crea > 1.1 mg/dl o X2 Aminotransferasas > doble del lim normal Síntomas visuales o neurológicos Obstet Gynecol. 2013;122: El diagnóstico de PE requiere demostración de: Hipertensión y Proteinuria o Trombopenia Insuficiencia Renal Fallo hepático Edema pulmonar Síntomas cerebrales o visuales

6 Complicaciones de la preeclampsia El desarrollo de complicaciones varía según Edad de presentación clínica Gravedad Eclampsia PE+crisis convulsivas Manejo clínico rápido y correcto Patología de base Síndrome de HELLP PE precoz Anemia hemolítica microangiopática LDH>600 U/L AST, ALT >70 U/L PLT < /mm 3 PE tardía Presentación <34 SG 34SG Frecuencia baja hasta 88% de PE Lesiones placentarias extensas Complicaciones maternas y fetales mínimas eclampsia y muerte materna Nat Rev Nephrol 2010;10:466-80

7 Complicaciones de la preeclampsia Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015 En 5-10% de los embarazos se presentan trastornos hipertensivos Conllevan importante mortalidad y morbilidad materna y fetal/neonatal En España se calcula una incidencia aprox 1.5%, aunque la falta de estandarización al diagnóstico dificulta la estimación del problema real. Maternas A corto plazo Eclampsia (<1%) Coagulopatía diseminada / HELLP (10-20%) Desprendimiento prematuro de placenta (1-4%) Edema pulmonar (2-5%) IRA (1-5%) Fallo hepático o hemorragia (<1%) ACV (raro) Muerte (raro) A largo plazo Morbilidad cardiovascular Lancet 2005;365: Tratamiento definitivo: parto Neonatales A corto plazo Parto pretérmino (15-67%) CIR (10-25%) Hipoxia-daño neurológico (<1%) Muerte perinatal (1-2%) A largo plazo Morbilidad - cardiovascular - derivada de BPEG La magnitud del riesgo depende de - EG al diagnóstico y al parto - gravedad del propio proceso - presencia o no de patologías concomitantes

8 Factores de riesgo para preeclampsia Factores relacionados con el embarazo FIV de donante Embarazo múltiple Anomalías cromosómicas Mola hidatiforme Hidropesía fetal SEGO/NICE Factores específicos maternos Riesgo Alto: Historia previa HTG o PE Hipertensión crónica Enfermedad renal crónica Enfermedad autoinmune (ej LES) Diabetes tipo I o II pregestacional Riesgo moderado: Primigesta Edad materna <20 o 40 años > 10 años desde último embarazo Historia familiar PE Obesidad y RI Factores específicos paternos Primera paternidad Paternidad previa afecta de PE con otra mujer

9 Factores de riesgo para preeclampsia J Hum Hypert 2010;24:

10 Patogénesis de la PE Lesión inicial: - localizada en la placenta - final del 1 er trim inicio del 2º Desarrollo del síndrome: - final del 2º 3 er trim Complicaciones: - PE - CIR - Parto pretérmino - Desprendimiento de placenta - MIU Physiology 2009;24:147-58

11 Factores inmunológicos Embarazo normal: Tolerancia inmunológica entre el feto el útero materno La proliferación de linfocitos Th2 está favorecida para inducir una inmunosupresión relativa, junto con los T reguladores, evitando que la gestante reaccione frente a los tejidos fetales. En la PE se ha observado: - nº y actividad de linfocitos Th2 - Th1 y Th17 (implicados en la producción de citoquinas como IL-2, IFN-γ y TGF- ) Esta situación: Se favorece el desarrollo de la enfermedad - limita la autotolerancia - induce un estado proinflamatorio Mayor riesgo de PE - 1 er embarazo: el sistema inmune materno debe tolerar los antígenos fetales de origen paterno En gestaciones posteriores, las células T de memoria logran más rápido dicha inmunotolerancia - FIV con donación de ovocitos frente a gestaciones con ovocitos propios

12 Factores inmunológicos Células NK y macrófagos regulan la placentación induciendo: - citoquinas y factores de crecimiento (IFN-γ, VEGF, PlGF, angiopoietina-1 ) estimulan la angiogénesis durante la formación de la decidua - citotrofoblastos invasivos - remodelación de las arterias espirales En PE se observó Predominio de células NK aberrantes y excesiva producción de citoquinas placentación deficiente Autoanticuerpos activadores del receptor de angiotensina II tipo 1: Hipertensión producción de citoquinas proinflamatorias especies reactivas del oxígeno factores anti-angiogénicos (sflt-1, seng)

13 Factores inflamatorios y estrés oxidativo PE presenta analogía con el SRIS La isquemia útero-placentaria activa la producción de mediadores de la inflamación: - citoquinas proinflamatorias (IL6 o TNFα) - activación de los sistemas de complemento y coagulación - marcadores de fase aguda (PCR o la amiloide A sérica, AAS) La respuesta inflamatoria en PE se incrementa por el estrés oxidativo al que se ve sometida la placenta. Analogía con la aterosclerosis de la arteriopatía coronaria: En PE también se combinan inflamación estrés oxidativo estado de hiperlipidemia, que contribuyen al desarrollo de aterosis en las arterias espirales no transformadas

14 Factores genéticos >50% de susceptibilidad individual para desarrollar PE depende de factores genéticos (estudios de segregación familiar) Tener familiares de 1 er -2º grado que hayan sufrido una PE incrementa el riesgo de PE en 5 y 2 veces, respectivamente Genes fetales Factores de crecimiento que intervienen durante la placentación tumoral beta (TGFβ), insulinoide (IGF), de fibroblastos (VEGF o FGF) Genes maternos Relacionados con regulación de la respuesta inflamatoria, mediadores de la respuesta inmune, etc STOX1, MTHFR Genes materno-fetales Reguladores de la angiogénesis durante la placentación (sflt-1, VEGF, PlGF) Mediadores de inflamación (TNF, IL4, IL6 e IL8) Reguladores de la apoptosis (receptor Fas y su ligando, mediadores en invasión trofoblástica) Obstet Gynecol 2014; 123:

15 Angiogénesis Proceso natural que consiste en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Fundamental en desarrollo embrionario reparación tisular resolución de la inflamación inicio de una neoplasia En condiciones normales se regula por mecanismos mediados por factores de crecimiento (estimuladores) y factores inhibidores. Pharmacol Rev 2000;52:237

16 Angiogénesis El desequilibrio de este proceso provoca problemas serios, tanto si se produce en exceso (ej: cáncer, retinopatía diabética, AR) como en defecto (ej: PE) En PE se evidencian signos de predominio antiangiogénico, situación que, si no se controla, conduce gradualmente a patología más grave Normal CIR PE/HELLP PE/HELLP+CIR Obstet Gynecol 2014;124:265-73

17 Patogénesis de la PE Fallo en la transformación de las arterias espirales Defecto en la invasión trofoblástica en placenta Normalmente < 14SG Completada SG

18 Fisiopatología de la PE: remodelado de las arterias uterinas Desarrollo placentario normal el tejido citotrofoblástico fetal se transforma a un fenotipo endotelial e invade las arterias espirales maternas capacidad de los vasos para aportar una perfusión adecuada a la placenta Interfase entre la placenta fetal y el útero materno (decidua y miometrio) PE el citotrofoblasto no logra cambiar su fenotipo Invasión de arterias espirales poco profunda Perfusión placentaria incompleta Physiology 2009;24: Isquemia útero-placentaria

19 Preeclampsia: marcadores Hasta ahora, no existe una prueba específica para su diagnóstico Anómalo remodelado de la vasculatura uterina en primer trimestre Perfil anómalo de las moléculas de adhesión Activación del plasminógeno MMP-9 Modificación de la angiogénesis uterina VCAM-1 PAI-1 PECAM-1 sflt-1 S-endog PlGF VEGF Disfunción placentaria PAPP-A AFP InhA PP-13 Liberación de mediadores placentarios Factores de crecimiento IGF-2 VEGF TGF PlGF sflt-1 S-endog Citoquinas TNF IL1, 6, 10 PG Enzimas PAI-1 PAI-2 MMP-9 MMP-2 Otros endotelinas DNA fetal extracelular Lípidos peroxilados Disfunción endotelial materna sistémica

20 Preeclampsia: marcadores PP13 Proteina placentaria homodimérica de aprox 32 kd Pertenece a la familia de la galectina (galectina 13) Débil actividad lisofosfolipasa asociada a la movilización de Ca ante la liberación de AG Libres y PG Posible papel en regular el equilibrio de vasodilatación y vasoconstricción en el remodelado arterial materno Funciones inmunes en la interfaz materno-fetal Potencial marcador precoz de PE

21 Preeclampsia: marcadores Endoglina Glicoproteina transmembrana homodimérica de 180kD expresada en células endoteliales, placenta y mesenquimales. Es un co-receptor cuyos ligandos pertenecen a la familia del TGF- (en concreto TGF- 1 y TGF- 3). Antiangiogénica La seng es la forma truncada de la endoglina Se genera tras procesamiento proteolítico del receptor y se cree que contribuye a la inestabilidad vascular en PE por unirse al TGF- circulante

22 Preeclampsia: marcadores PlGF: Placental Growth Factor Miembro de la familia de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF). 42% homología aa con VEGF-A Estimula angiogénesis Directamente: unión al factor receptor de crecimiento endotelial vascular 1 de céls. Endoteliales (VEGFR-1 o Flt-1) Indirectamente: induciendo secreción de VEGF-A por monocitos VEGF-A actúa sobre las células endoteliales estimulando la angiogénesis, induciendo el crecimiento celular, reduciendo la apoptosis, incrementando la permeabilidad vascular y favoreciendo la vasodilatación mediada por óxido nítrico. Bajos niveles de factores angiogénicos libres pueden contribuir a la disfunción endotelial vascular observada en PE PlGF Flt-1 Angiogénesis

23 Preeclampsia: marcadores Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015 sflt-1 PlGF No señal sflt-1: soluble fms-like tyrosine kinase 1 Miembro de la familia de VEGF. Forma truncada del receptor Flt-1, generado por splicing alternativo, que sólo conserva la región extracelular pero mantiene la capacidad de unir ligandos (VEGF-A y PlGF) Se expresa en numerosos tejidos incluyendo células endoteliales, monocitos-macrófagos y citotrofoblastos. Bloquea angiogénesis El exceso de sflt-1 producido en la PE une el VEGF y PlGF circulantes evitando que interaccionen con los receptores de las células endoteliales. Alteraciones del endotelio (renal, hepático y plexo coroideo): - Hipertensión - Endoteliosis glomerular - Proteinuria Kidney Int 2005;67: J Clin Invest 2003;111:649-58

24 Preeclampsia: marcadores Ratio sflt-1/plgf Desequilibrio angiogénico en PE Sem Nephrol 2004;241: N Engl J Med 2004;350:672 83

25 Preeclampsia: manejo propuesto 2005