RESISTENCIA A LA INSULINA

Transcripción

1 BIENVENIDOS

2 RESISTENCIA A LA INSULINA DR. BARTHO RIVERA DA SILVA.

3 Resistencia a la insulina Introducción Definición Epidemiología Diagnóstico Órganos involucrados Causas Consecuencias

4 Introducción: Acciones de la insulina Favorece la captación y metabolismo de glucosa por las células Transporte de glucosa Glut 4 glucolisis Hexocinasa Favorece el anabolismo Síntesis de glucógeno (glucogénesis) Glucógeno sintetasa Síntesis de proteínas Síntesis de lípidos (lipógenesis) LPL, PT-AGL, Sintetasa de AGL 3 Disminuye el catabolismo Evita la degradación de: glucógeno (glucogenólisis) Fosforilasa de glucógeno proteínas (proteólisis) grasas (lipólisis) LPL, PT AGL Evita la formación de glucosa (gluconeogénesis) PEPCK

5 Introducción: Mecanismo de acción de insulina Insulina Receptor Vía mitogénica Proteínas Enzimas PI- 3K py RNA FT DNA Vía metabólica

6 Introducción: Mecanismo de acción de insulina 2 Glucosa GLUT-4 Glucosa Hxk Glucosa 6-P PFK Célula muscular F-6-P F-1, 6-P Piruvato Glucógeno Glucosa 1-P UDP - Glucosa Glucógeno sintetasa Citrato NADH NAD Piruvato dehidrogenasa Acetil - CoA

7 Definición Respuesta atenuada al efecto fisiológico de la insulina, como en el metabolismo de la glucosa, lípidos y proteínas y la función del endotelio vascular Afecta a músculo estriado, hígado y tejido adiposo Diabetes Today. Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, 1997

8 INSULINORRESISTENCIA Es una alteración genética o adquirida de la respuesta tisular a la acción de la Insulina. En términos fisiológicos se refiere a una inadecuada captación de la glucosa dependiente de insulina por parte de los tejidos, en especial del hígado, músculo y tejido adiposo. Harrison. (2006). Principios de Medicina Interna. Capítulo ª Edición. McGraw-Hill.

9 Factores de Riesgo Para el Desarrollo de la Resistencia a la Insulina. Sobrepeso Poca actividad física Mujeres con medida de cintura a nivel del ombligo de 35 pulgadas. Hombres con una medida de cintura de más de 40 pulgadas. Padres, hermanos o hermanas padecen de diabetes tipo 2. Síndrome de ovario poliquístico American Diabetes Association (2005). Todo Sobre la Resistencia a la Insulina. Guía No.5 Consultado el 28/04/2012.

10 Factores de Riesgo Para el Desarrollo de la Resistencia a la Insulina. Mayor de 45 años. Presión de sangre mayor de 140/90 mmhg. Niveles de colesterol HDL bajos (35 mg/dl o menos). Niveles de triglicéridos altos en sangre (250 mg/dl o más). American Diabetes Association (2005). Todo Sobre la Resistencia a la Insulina. Guía No.5 Consultado el 28/04/2012.

11 Carga Epidemiológica Incremento de la ingestión de grasas saturadas. Reducción de la actividad física El estrés crónico. Costa B. Cabre JJ. Martín F. (2002). Síndrome Metabólico, Resistencia a la Insulina y Diabetes.

12 Diagnóstico Para hacer más fácil su determinación se ha diseñado en base a estudios epidemiológicos modelos más sencillos que relaciona la glucemia y la insulinemia en ayunas, tal como es el caso HOMA (Homeostatic Model Assessment). HOMA= Insulina(McIU/mL).Glucemia (mg/dl) 405

13 Mecanismos de Resistencia a la Insulina

14 Alteración en el Transporte de Glucosa Es el mecanismo principal de resistencia a la insulina en pacientes diabéticos. Es una alteración del transporte de glucosa que está caracterizada por defectos de la expresión de enzimas intercelulares y de la translocación del GLUT4 por deficiencias en la actividad del receptor de insulina. (RI), los sustratos del RI.

15 Alteración en el Transporte de Glucosa Se han identificado cuatro SRI, pero los más estudiados han sido el SRI-1 y el SRI-2, que son más comunes, mientras que SRI-3 está restringido de tejido adiposo, y el SRI-4 a riñón y encéfalo y la kinasa de fosfoinositol trifosfato PI3-K.

16 Alteración en el Transporte de Glucosa El RI es una proteína de membrana citoplasmática que está expresada en células del músculo esquelético, hígado, riñón, cerebro y tejido adiposo. Presenta cuatro subunidades, dos subunidades β-que poseen actividad tirosina cinasa dependiente de ATP- inhibidas por dos subunidades a.

17 Alteración en el Transporte de Glucosa Cuando la insulina se une a las subunidades a se pierde esta inhibición, con autofosforilación del RI por actividad tirosina cinasa en presencia de ATP. Sin esta actividad tirosin-cinasa del receptor de insulina, no se da ninguno de los efectos biológicos de la insulina.

18 Adipocinas y Sensibilidad Insulínica Las adipocinas son el conjunto de proteínas producidas por el tejido adiposo. Entre ellas destacan la proteína estimuladora de acilación (ASP), TNF-a, IL-6, la resistina, la leptina y la adiponectina, con influencia sobre la sensibilidad a la insulina, así como el angiotensinógeno y el inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1) que tienen efectos sobre la vascularización.

19 Adipocinas y Sensibilidad Insulínica También, la adiponectina que se expresa en tejido adiposo subcutáneo que en tejido adiposo visceral, sus niveles plasmáticos guardan una fuerte relación inversa con el peso corporal y una fuerte relación directa con la sensibilidad a la insulina, sirviendo así como indicadores de la resistencia a la insulina.

20 Fisiopatologías Relacionadas

21 Resistencia a la Insulina, Hiperinsulinemia y la acción Lipogénica La resistencia a la insulina se caracteriza: Por el mantenimiento de altos niveles de insulina en sangre (hiperinsulinemia) Sobreproducción pancreática. Inadecuada acción lipogénica.

22 Resistencia a la Insulina y Arteriosclerosis La resistencia a la insulina aumenta el riesgo de arteriosclerosis mediante la suma de factores de riesgo cardiovascular, alteraciones endoteliales, procesos inflamatorios y de coagulación. Este conjunto de factores son considerados el síndrome metabólico.

23 Resistencia a la Insulina y Tensión Arterial La resistencia a la insulina ocasiona una alta tensión arterial por: Un menos efecto vasodilatador de la insulina. Retención de agua y sodio por efecto de la hiperinsulinemia. Menos biodisponibilidad de óxido nítrico, lo que ocasiona disfunción endotelial y un tono vasoconstrictor.

24 Resistencia a la Insulina y Tensión Arterial En el tallo cerebral las neuronas que se encargan del tono simpático eferente son inhibidas por neuronas del hipotálamo, cuyo soma posee una captación adaptativa de glucosa estimulada por la insulina. El efecto neto es el incremento de la actividad simpática por un mayor captación de glucosa, y eso hace que disminuya la actividad inhibitoria hacia las neuronas del tallo cerebral.

25 Historia natural de la diabetes de tipo 2: una enfermedad progresiva Normal IGT Diabetes de tipo años Resistencia a la insulina Secreción de insulina Glucosa posprandial Glucosa en ayuno Resistencia aumentada a la insulina Hiperinsulinemia, luego falla de células b Tolerancia anormal a la glucosa Hiperglucemia Adaptado del International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

26 Frecuencia Epidemiología: RI prevalencia En sujetos normales entre el 12 al 25% tienen RI Frecuencia de RI en sujetos con tolerancia a la glucosa normal y diferente IMC Sujetos obesos con tolerancia a la glucosa normal, el ~ 80 % tienen RI IMC >35 Ferrannini E. J Clin Invest 1997; 100: 1166

27 Epidemiología: RI prevalencia Frecuencia de sujetos diabéticos con RI, según grupo étnico e IMC Todos IMC< 30 IMC > 30 Blancos no Hispánicos 83 % 79.6 % 91.9 % Hispánicos 96 % 94.4 % 95.9 % Afroamericanos 94 % 87.9 % 96.8 % En sujetos con DM2 y un IMC ~ 25 kg/m 2 el 82% tienen RI Datos utilizando un valor poco estricto para definir RI Haffner SM. Diabetes 46: 63-69, 1997

28 Métodos diagnósticos de RI Clamp euglucémico hiperinsulinémico Estándar de oro Modelo mínimo Insulina en ayuno > 18 mu/ml Insulina en ayuno + insulina 60 > 90 mu/ml Insulina ayuno + insulina 60 + insulina 120 >150 mu/ml Relación glucosa/insulina < 4.5 y < 1 insulina de ayuno (mu/ml) x [glucosa de ayuno (mg/dl)] HOMA > 2.5 Aspectos clínicos OMS 405 DeFronzo RA. Am. J. Physiol. 1979; 237:E Bergman RN y cols. J Clin Invest 1987; 79: Laakso M. Am J Epidemiol 1993; 137: Rosolva H y cols. Cas Lek Cesk 1998; 137: Parra A y cols. R.I.C. 1994; 46: Mathews DR. Diabetologia 1985; 28: OMS. Diabetic Medicine 1998; 15:

29 MEDICION DE RESISTENCIA A LA INSULINA LA TECNICA DE CLAMP ES CONSIDERADA COMO STANDARD DE ORO PARA MEDIR LA RESISTENCIA A LA INSULINA EN UN ESTADO DE HIPERINSULINEMIA 1. EL INDICE HOMA PROPORCIONA UNA ESTIMACION DEL GRADO DE RESISTENCIA A LA INSULINA EN CONDICIONES DE AYUNO Y CORRELACIONA BIEN CON OTRAS PRUEBAS DE RESISTENCIA A LA INSULINA 2,3 Insulin resistance = fasting serum insulin (mu/ml) x FPG (mmol/l) DeFronzo RA, et al. Am J Physiol 1979; 237:E214 E Matthews DR, et al. Diabetologia 1985; 28: Bonora E, et al. Diabetes Care 2000; 23:57 63.

30 Diagnóstico clínico de sx metabólico IDENTIFICACIÓN CLÍNICA DEL SÍNDROME METABÓLICO Factor de riesgo Obesidad abdominal (circunferencia de cintura) Triglicéridos HDL-C Hipertensión Glucemia Definición Hombres > 102 cm Mujeres > 88 cm > 150 mg/dl Hombres < 40 mg/dl Mujeres < 50 mg/dl > 130/> 85 mmhg > 110 mg/dl El diagnóstico se basa si 3 ó más de estos parámetros estan presentes. NECP-III. JAMA 285: 2486;2001

31 Resistencia a la insulina Causas Genética/herencia Obesidad central Ingesta de grasas saturadas Inactividad Edad

32 El síndrome metabólico Resistencia a la insulina Síndrome metabólico Diabetes tipo 2 Cardiopatía isquémica

33 Causas : Genes Genes asociados con resistencia a la insulina Receptor de insulina Proteína de unión de ácidos grasos 2 (FABP-2) Receptor adrenérgico b3 Enzima convertidora de angiotensina- I Substrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) Lipasa de lipoproteínas (LPL) Insulina Factor de necrosis tumoral alfa (FNTa)

34 mg/kg. min Causas: Herencia Metabolismo de la glucosa Oxidativo No oxidativo Controles Familiares normales Familiares con IGT DM Eriksson J. et al. NEJM 1989; 321: 337 Reaven et al. Diabetes 1988

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36 Causas: Obesidad La resistencia a la insulina se relaciona con El grado de obesidad: IMC La distribución de la adiposidad: central > ginecoide Tipo de grasa: grasa visceral > grasa subcutánea depuración hepática de insulina ácidos grasos libres Citrato Transporte / Fosforilación de glucosa Barzilai N. Annals of the New York Academy of Sciences. 892:58-72, 1999

37 El Endotelio Mantiene la Salud Vascular Vasodilatacion Inibicion de Crecimiento Antitrombosis Anti-inflamacion Antioxidacion Fibrinolisis Vasoconstriccion Crecimiento Trombosis Inflamacion Oxidacion Anti-Fibrinolisis

38 Resistencia a la Insulina y Enfermedad Cardiovascular Dislipidemia TG, sdldl HDL Disfunción endotelial Inflamación sistémica Fibrinólisis reducida Resistencia Insulina Aterosclerosis Hipertensión Diabetes tipo 2 Microalbuminuria Obesidad Visceral

39 Interrelatoinship Between Insulin Resistance and Atherosclerosis Insulin Resistance Hyperglycemia Hypertensio n Endothelial Dysfunctio n Inflamma tory Cytokine s Hypertri- Gliceridemia Small, Dense LDL.C Low HDL- C impaired fibrinolysis Hypercoagulabilit y ATHEROSCLEROSIS

40 TG (mg/dl) Lípidos y resistencia a la insulina AGL y resistencia a la insulina Resistencia a insulina Controles Horas después del alimento La infusión aguda de intralipid condiciona disminución del valor M en sujetos sanos La ingesta de alimentos ricos en grasas saturadas producen RI Sujetos con resistencia a la insulina tienen niveles postprandiales de AGL s más elevados que sujetos sanos > En estudios de RMN se documentó mayor contenido intramiocital de AGL en sujetos con resistencia a la insulina

41 Causas: Otros AGL FNTa Leptina Resistina

42 [AGL] AGL y RI 1400 DM2 Obeso DM2 No Obeso Obeso normal No Obeso normal R=-0.67, p< Utilización de glucosa mg/m 2 /min Chen YD. J Clin Endocrinol Metab 64:17;1987

43 TNFa y RI Citocina expresada en adipocitos y músculo 1 Reduce la captación tisular de glucosa 2 Inhibe la activación de IRS y la translocación de GLUT4 2 AGL regulan la expresión de TNFa 3 1. Saghizadeh M. JCI 97:1111; Hotamisligil GS. JCI 94:1543; Hotamisligil GS. Science 274:1377;1996

44 Leptina y RI Inhibición de la acción de insulina en hígado 1 Hiperinsulinemia > hiperleptinemia? No disminuye captación tisular de glucosa 2 1. Cohen B. Science274:1185; Carantoni M. Diabetes 47:244; 1998

45 Transporte de glucosa nmol/mg/min Resistina y RI Polipéptido secretado por adipocitos Obesidad > secreción Ayuno y TZDs disminuye niveles plasmáticos La administración aguda disminuye la tolerancia a la glucosa (< transporte?) Sin Resistina Con insulina Con resistina Steppan CM. Nature 2001; 409:

46 Resistencia a la insulina Causas: Defectos moleculares

47 Trastorno en el metabolismo de los lípidos en músculo Resistencia a la insulina Auto-oxidación de glucosa Proliferación de celular muscular lisa Desajuste: on/endotelinas Peróxido de lípidos Liberación de ácidos grasos libres Ages-sorbitol Aterogénesis Sensibilidad a la sal Presión glomerular-album DM-2 Complicaciones Hipertensión arterial Insuficiencia renal Retinopatía Neuropatía Insuficiencia vascular periférica

48 RI y músculo

49 RI y músculo

50 INSULINA: Acción en RI LEPTINA AGL FNT-a RESISTINA Insulina Receptor Efecto disminuido{ PI 3K py Proteínas Enzimas RNA FT DNA

51 Defectos moleculares Glucosa AGL FNT-a LEPTINA GLUT-4 Glucosa Hxk Glucosa 6-P PFK Célula muscular F-6-P F-1, 6-P Piruvato Glucógeno Glucosa 1-P UDP - Glucosa Glucógeno sintetasa Citrato NADH NAD Piruvato dehidrogenasa PDH Acetil - CoA

52 Resistencia a la insulina Consecuencias

53 Caracteristicas Resistencia a la insulina Hiperinsulinemia H.T.A.S. Dislipidemia Hiperuricemia Alt. Fibrinolisis S. O. P. Disfunción endotelial Ateroesclerosis acelerada Falla de célula b IGT DM 2 Enfermedad cardiovascular

54 INSULINA INSULINA INSULINA Aspectos moleculares de la acción de la insulina R A F - 1 M E K Receptor de insulina IRS-1 p85 py PI-3K M A P K Crecimiento celular y expresión de genes Transporte de glucosa Síntesis de glucógeno Síntesis de lípidos y proteínas Cusi K. et al. JCI 105(3):311-20, 2000

55 Incidencia acumulada a 4 años de DM Incidencia acumulada a 4 años de IGT Bajo AIR Alto Alto Bajo 254 Indios Pima con TNG y en 145 indios Pima con ITG, seguidos durante un periodo de años. La resistencia a la insulina y la disfunción de la célula beta tienen un papel independiente y aditivo en el 20 desarrollo de cada estadio de la patogenesis de la DM2. Weyer Ch. Diabetes Care 2001; 24: Bajo AIR Alto Alto Bajo

56 Resistencia a la insulina y disfunción endotelial La vasodilatación mediada por insulina (NO) esta alterada en pacientes obesos con RI 1 Pacientes obesos con RI o pacientes con DM2 tienen: niveles elevados de endotelina en plasma 2 niveles elevados de PAI-1 3 Alteraciones metabólicas propias de la RI ( > AGL) condicionan cambios en la función endotelial 4 Los cambios de la disfunción endotelial preceden al desarrollo de la hiperglucemia Steinberg HO. J Clin Invest 1996; 97: Ferri C. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1997; 105 (Suppl 2): Steinberg HO. J Clin Invest 1997; 100: Caballero AE. Diabetes 1999; 48: Calles-Escandon J. Am J Clin Nutr 1996; 64:7-11

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59 Disfunción endotelial en DM Bases moleculares y celulares de la disfunción endotelial Defecto molecular > activación de PKC > expresión de factores de crecimiento Glucosilación de proteínas > síntesis de DAG Respuesta anormal de la cinasa de MAP Producción de PAI-1 Estrés oxidativo Resultados > proliferación de vasos vasoconstricción alterada > Crecimiento y cambios fenotípicos de músculo liso Inmunogénesis Vasodilatación alterada > proliferación de músculo liso vascular > Crecimiento y proliferación de vasos Disminución de fibrinolisis, estado protrombótico < producción de NO Hiperreactividad vascular > moléculas proinflamatorias Calles-Escandón J. Endocrine Reviews 2001; 22: 36-52

60 Resistencia a la insulina Modelo de disfunción endotelial LDL DIABETES TA TABAQUISMO ESTRES OXIDATIVO DISFUNCION ENDOTELIAL NO, MEDIADORES LOCALES, PAI-1 VCAM ICAM CITOCINAS ENDOTELINA MATRIZ C/FACTORES DE CRECIMIENTO PROTEOLISIS TROMBOSIS INFLAMACION VASOCONSTRICCION LESION VASCULAR Y REMODELAMIENTO RUPTURA DE PLACA Dzau VJ. Am J Cardiol 1997; 80: 33I-39I

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63 Tiazolidinedionas: mecanismo de acción TZD Insulina Efecto disminuido Receptor PPAR RXR Proteínas TZD PI 3K py Enzimas RNA PPAR RXR FT DNA

64 Tiazolinedionas Pioglitazona HCl (ZACTOS ) N O O S O NH Me S O Rosiglitazona (Avandia ) N N O O NH Troglitazona (Rezulin ) O O O S NH O Thiazolidine-2-4-dione

65 Control metabólico en DM2 por las glitazonas Músculo Captación y utilización de glucosa Tiazolinedionas Tejido adiposo Almacenamiento de grasa Lipolisis AGL s Euglucemia Normolipidemia Hígado Producción de glucosa Síntesis de VLDL

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68 POR NO RESISTIRSE GRACIAS

69 LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y LA DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS b ESTÁN VINCULADAS Resistencia a la insulina Captación disminuida de glucosa en el músculo y tejido adiposo y una producción mayor de glucosa hepática Lipólisis aumentada Hiperglucemia Circulación elevada de ácidos grasos libres Disfunción de las células b

70 Inflammatory stimulus Activacion del Macrofago en Celulas Endoteliales por Integrinas y Selectinas Etzioni A, Hospital Practice 2000;

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