OBESIDAD Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL DRA. LORETO VÁSQUEZ N

Transcripción

1 OBESIDAD Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL DRA. LORETO VÁSQUEZ N

2 INTRODUCCIÓN La Enfermedad Cardiovascular se mantiene como la principal causa de muerte en paises desarrollados La obesidad se debe a un aumento del tejido adiposo y se asocia a ECV, está en aumento. El tejido adiposo es un órgano que secreta una gran cantidad de mediadores activos, que no solamente influencian el peso corporal, si no que también alteran la homeostasis endotelial Los mecanismos moleculares que asocian el aumento del tejido adiposo con la aterosclerosis son complejos y no están completamente aclarados

3 ENS, 2010 CIE-10: IOO-199: ENFERMEDADES DEL SISTEMA CIRCULATORIO INE, EVOLUCIÓN DE LA MORTALIDAD EN CHILE SEGÚN CAUSAS DE MUERTE Y EDAD

4 PROYECCIÓN AUMENTO OBESIDAD AL 2030

5 OBESIDAD Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

6 FACTORES DE RIESGO CLÁSICOS DE ECV EDAD SEXO DIABETES TABACO HTA DISLIPIDEMIA OBESIDAD ECV Hipertensión Arterial Diabetes mellitus tipo 2 Dislipidemia SAOS Síndrome metabólico Otros: cáncer, ostoartritis. JNC VI, ARCH INTERN MED, 1997

7 CÓMO LA OBESIDAD CAUSA ECV? Aparentemente el tejido adiposo es el culpable HTA DIABETES SAOS DISFUNCIÓN ENDOTELIAL ADIPOSIDAD VISCERAL DISLIPIDEMIA

8 MECANISMOS DE ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN ENDOTELIAL EN OBESOS Hiperinsulinemia / Resistencia a la Insulina / Hiperglicemia / Diabetes Hipertensión arterial Dislipidemia (aterogénica) Metabolismo de los ácidos grasos Adipokinas: Leptina Adiponectina TNF-alfa IL-6 PAI-1 Resistina Angiotensinógeno PCR EFECTOS DIRECTOS DEL AUMENTO DEL TEJIDO ADIPOSO

9 ADIPOKINAS Pro-inflamatorio Anti-inflamatorio AJP-Heart and Circulatory Physiology

10 EL ENDOTELIO

11 ENDOTELIO Recubrimiento interno del sistema circulatorio Órgano Responde a los estímulos internos, secretando compuestos para mantener la homeostasis Handb Exp Pharmacol. 2006

12 ENDOTELIO PRODUCE UNA GRAN CANTIDAD DE SUSTANCIAS: VASODILATADORES ANTICOAGULANTES ANTI-INFLAMATORIOS FIBRINOLITICOS ANTIOXIDANTES VASOCONSTRICTORES PROCOAGULANTES INFLAMATORIOS ANTIFIBRINOLITICOS OXIDANTES Funciones: - Mantención del tono vascular - Homeostasis - Rol en respuesta inflamatoria

13 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Alteración de la función normal del endotelio PRINCIPALMENTE: Disfunción Endotelial: Alteración de la vasodilatación: (-) NO, (+) ET-1 Inflamación: IL-6, PCR, TNF- alfa, ICAM, VCAM, MCP-1 Estrés oxidativo: ROOS, O - 2 Proliferación Celular: MAPK Pro-trombosis: PAI-1

14 Vasodilatación, Antioxidante, Antiinflamatorio, Antiadherente, Antiproliferativo, Antiagregante plaquetario, Anticoagulante, Profibrinolítico OBESIDAD (tejido adiposo) VASOCONSTRICCIÓN, INFLAMACIÓN, PROTROMBÓTICO, EXPRESIÓN MOLÉCULAS ADHESIÓN, ESTRÉS OXIDATIVO

15 ANTIINFLAMATORIO VASODILATADOR ANTICOAGULANTE PROINFLAMATORIO VASOCONSTRICTOR PROCOAGULANTE SUCEPTIBILIDAD A SER INVADIDA POR CELULAS INFLAMATORIAS Y LIPIDOS APARICIÓN DE ESTRÍAS GRASAS PLACA ATEROMA / ECV / IAM

16 ENDOTELIO: ÓXIDO NITRICO (NO) Principal factor asociado a disfunción endotelial Molécula antiaterogénica Gas volátil, habitualmente a través de él se produce la vasodilatación Muy soluble por su bajo peso molecular: cruza la íntima, llega al músculo liso y a través de GMPc modifica las concentraciones de Ca++ causando la relajación del vaso Se produce por la acción de NOS sobre l-arginina enos: acción corta inos: acción más larga

17 NEJM, 2006

18 FUNCIONES: OXIDO NÍTRICO (NO) Reduce la permeabilidad vascular Reduce la expresión de moléculas de adhesión Reduce la agregación plaquetaria Reduce la oxidación Reduce la inflamación Reduce la activación de factores trombogénicos Reduce los factores proliferativos Favorece la fibrinolisis Favorece la expresión de de I-kb, inhibidor de NFkB NORMAL

19 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL: ESTRÉS OXIDATIVO Especies reactivas del oxígeno (ROOS): Superóxido O - 2 Peróxido de hidrógeno H 2 O 2 Ácido hipocloro HOCl Antioxidantes enzimáticos: Superóxido dismutasa H 2 O y O 2 Glutatión peroxidasa Catalasa Desbalance entre oxidación y anti-oxidación: estrés oxidativo En obesos: baja ingesta de fitonutrientes, alteración sistemas enzimáticos, aumento de la producción de ROOS Antioxidantes no enzimáticos: Vitamina E, beta-caroteno, Vitamina C Diabetes, Obesity and Metabolism, 2007

20 ESTRÉS OXIDATIVO: EFECTOS Interacción con lípidos en sangre Dislipidemia aterogénica Permite la formación de LDL ox altamente inmunogénicas que: Produce disfunción endotelial Inducen la producción de moléculas de adhesión y factores quimiotácticos de macrófafos Estimula la activación de genes proinflamatorios Favorecen la agregación plaquetaria Favorece la coagulación Factores de crecimiento y proliferación: expresión metaloproteinasas

21 LDL OX se incorpora fácilmente al macrófago para formar células espumosas

22 Expresión de moléculas de adhesión: formación células espumosas

23 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y TEJIDO ADIPOSO: ADIPOKINAS ADIPOKINAS ENDOTELIO DISFUNCIÓN ENDOTELIAL CAMINOS SIMILARES / INTERACCIONES ENTRE SÍ

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25 PROTEÍNA C REACTIVA: PCR Proteína de fase aguda sintetizada principalmente en el hígado, pero también por el tejido adiposo Regulada por niveles de IL-6 (también IL-1 Y TNF-alfa) Factor de riesgo para ECV (Physicians Study, MONICA, MRFIT, Women`s Health Study) Niveles elevados en sujetos obesos, asociado mayor cantidad de MG (visceral) Produce disfunción endotelial

26 IL-6 ET-1 V-CAM I-CAM SELECTINAS MCP-1 ADHESIÓN Y MIGRACIÓN DE LINFOCITOS, MONOCITOS Y MACRÓFAGOS IL-6 PCR NO VASOCONSTRICCIÓN / OTROS AT-1-R AUMENTA EFECTOS DE ANGIOTENSINA II ROOS MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN CELULAR PAI-1 INHIBICIÓN ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO (PRO-COAGULACIÓN)

27 LEPTINA Hormona Secretada por el tejido adiposo, involucrada en la regulación del peso Aumentada en obesidad (Normal 3-5 ng/ml, obesos 8-90 ng/ml) Actúa a través del receptor de leptina (OB-R), ubicuo. Disfunción endotelial: Asociado a un aumento del grosor medio intimal y una disminución de la distensibilidad vascular en humanos, Asociado a enfermedad coronaria (West of scotland Coronary Prevention Study) LEPTINO RESISTENCIA Am J Physiol Heart Circ Physioll, 2008.

28 PRO ADHESIÓN CELULAR VASODILATACIÓN PROINFLAMATORIO PROINFLAMATORIO

29 PIP 3 MAPK MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN VASCULAR METALOPROTEINASAS 2 Y 9 (ANGIOGÉNESIS) TROMBOMODULINA FAVORECE AGREGACIÓN PLAQUETARIA Procoagulación Leptina O 2 - ESTRÉS OXIDATIVO AT-1-R AUMENTA EFECTOS DE ANGIOTENSINA II ROOS MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN CELULAR PCR MCP-1 M-CSF VCAM /ICAM ADHESIÓN MONOCITOS TONO SIMPÁTICO HTA

30 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL-ALFA: TNF- Citokina pro-inflamatoria Secretada en grandes cantidades en sujetos obesos e insulinorresistentes (efectos sobre tejido muscular) Inicia y propaga la lesión ateromatosa Produce disfunción endotelial

31 TNF- NFkB V-CAM I-CAM SELECTINAS MCP-1 ADHESIÓN Y MIGRACIÓN DE LINFOCITOS, MONOCITOS Y MACRÓFAGOS NO VASOCONSTRICCIÓN DEFOSFOSFORILACIÓN PCK B / Akt Apoptosis Producción Glucosa Triglicéridos PCR Fibrinógeno ADIPONECTINA

32 ADIPONECTINA Adipokina protectora Factor del complemento expresado en células adipocitarias Aumenta la oxidación de ácidos grasos y mejora la sensibilidad a la insulina Inhibida por TNF-alfa Sus niveles están disminuidos obesos, resistentes a la insulina y sujetos con ECV Efecto anti-aterogénico

33 NO Inhibe proliferación vascular EXPRESIÓN mrna VCAM-1 ADIPONECTINA Respuesta inflamatoria TNF-alfa Interfiere en la transformación de macrófagos a cel. espumosas Mejora sensibilidad a la insulina

34 ANGIOTENSINÓGENO Producido por adipocitos, precursor Angiotensina II Por medio del receptor AT-1, A II produce vasoconstricción, pro-trombosis, favorece la expresión de moléculas de adhesión y el estrés oxidativo Del balance entre NO y AII: Disfunción endotelial

35 NFkB INDUCE: V-CAM I-CAM M-CSF MCP-1 ADHESIÓN Y MIGRACIÓN DE LINFOCITOS, MONOCITOS Y MACRÓFAGOS ANGIOTENSINA II NO ROOS ESTRÉS OXIDATIVO VASOCONSTRICCIÓN (+) Enzima convertidora de ET- 1 VASOCONSTRICCIÓN

36 OTROS: RESISTINA, PAI-1, AGL Todos producidos por el tejido adiposo RESISTINA: resistencia insulina, Vasoconstricción a través de ET-1 y aumento expresión moléculas de adhesión (VCAM / ICAM) PAI-1: Resistencia a la insulina, disminución de la fibrinolisis AGL: Resistencia a la insulina, (-)NO IMPORTANTE ASOCIACIÓN ENTRE TEJIDO ADIPOSO, RESISTENCIA A LA INSULINA Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

37 RESITENCIA A LA INSULINA Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL: ADIPOKINAS RESISTENCIA ALA INSULINA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005

38 RESITENCIA A LA INSULINA Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL: ADIPOKINAS Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005

39 BENEFICIOS DE LA PÉRDIDA TEJIDO ADIPOSO La cirugía bariátrica ha permitido observar cómo la baja de peso produce la mejoría de los factores de riesgo clásicos de ECV En relación a los factores asociados a disfunción endotelial no es diferente Bajas modestas de peso (5%) modestas mejoras, mejor observado en grandes bajas de peso

40 73 pacientes no fumadores, ambos sexos, sin comorbilidades IMC sometidos a banda gástrica Obesity Surgery, 15, 2005

41 N=8 pacientes

42 37 pacientes (29M/8H), 40 8 años Obesos mórbidos, sometidos a gastrectomía vertical en manga Re-evaluados a los 2 años post-cirugía Obesity Surgery, 16, 2006

43 UTILIDAD CLINICA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Usos Actuales: - Identificar nuevos factores de riesgo CV - Investigación de los mecanismos de aterosclerosis - Marcador de riesgo cardiovascular en estudios de intervención Potenciales usos a largo plazo: - Tamizaje de riesgo cardivascular - Evaluación de intervenciones en pacientes con ECV - Criterios en evaluación de pacientes para cirugía bariátrica - Eventual sitios de acción de nuevos fármacos JACC Vol. 42, No. 7, 2003

44 CONCLUSIONES El endotelio es dónde se origina la ECV La disfunción endotelial es una patología importante que se inicia muy temprano en la evolución de la obesidad El exceso de tejido adiposo produce importantes alteraciones endoteliales y puede que sea necesario ocuparse de él mucho antes que aparezcan los FR de riesgo clásicos cómo DM2, HTA y DLP La resistencia a la insulina se asocia fuertemente a disfunción endotelial, pero no es la única causa Es necesario que se siga investigando en el campo de a biología molecular para poder entender mejor la enfermedad y generar nuevos tratamiento para estos enfermos

45 Por el momento.. ALIMENTACIÓN SALUDABLE ACTIVIDAD FISICA PREVENCIÓN

46 GRACIAS

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50 OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Obesity AGL IL-1 IL-6 PAI-1 TNF-α Leptina Adiponectina PCR Hiperinsulinemia AGL TNF-α leptina Resistina adiponectina DISFUNCIÓN ENDOTELIAL RESISTENCIA A LA INSULINA Hyperglicemia Hipertension Dislipidemia Alt. coagulabilidad Caballero AE. Obes Res. 2003; 11: