Boletín del GEICAM. Carcinoma in situ. Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama Nº 23 DICIEMBRE DE 2008

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1 BOLETÍN TRIMESTRAL DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN CÁNCER DE MAMA Boletín del GEICAM Nº 23 DICIEMBRE DE 2008 Carcinoma in situ Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama

2 CONTENIDOS Carta del Presidente 4 ASCO Breast Cancer 2008 Temas de revisión 6 Carcinoma Ductal In Situ visto por el oncólogo (Dra. Laura Gª Estévez ) Desde qgeicam 10 La Cirugía en el tratamiento de CDIS (Dra. Belén Merck) Desde rgeicam 14 Tratamiento del Carcinoma In Situ de mama (Dra. Ruth Carmona Vigo, Dra. Ana Laura Ortega) Caso clínico 19 Dra. Montserrat Muñoz Aportaciones científicas del GEICAM 20 Ensayos clínicos del GEICAM 24 Noticias y convocatorias 31 Membresías 35 Seguimos animando a todos los lectores del Boletín para que participen en la sección Tribuna abierta, en la que podrán expresar su opinión sobre los temas que deseen. Envíe su contribución para esta sección por correo a la dirección: GEICAM, Avenida de los Pirineos 7, oficina 1-14, San Sebastián de los Reyes (Madrid), o por correo electrónico a la dirección geicam@geicam.org

3 Carta del presidente ASCO Breast Cancer 2008 El Symposium ASCO Breast Cancer se celebró este año en Washington los días 5 a 7 de septiembre. Existía cierta expectación por comprobar si esta reunión, por la que está apostando con fuerza ASCO, comenzaba a consolidarse. Mi impresión es que la propia reunión y los eventos organizados en paralelo superaron en calidad y cantidad a los del año anterior. Las sesiones educativas, en especial, fueron de gran interés y contaron con la participación de los más relevantes expertos. Se presentaron 266 abstracts, de los cuales 8 fueron seleccionados para presentación oral. Comentaré algunas de las cosas que me parecieron más interesantes. En la sesión dedicada a angiogénesis, la Dra. Maura Dickler revisó los estudios preclínicos y clínicos que apoyan el potencial sinergismo entre hormonas y antiangiogénicos en cáncer de mama. El tema es particularmente relevante para GEICAM, dado que el grupo está realizando uno de los dos estudios clínicos fase III que intentan demostrar el interés de la asociación de hormonas y antiangiogénicos. Numerosos estudios preclínicos han sugerido que los estrógenos modulan la angiogénesis en condiciones fisiológicas y patológicas. En líneas celulares de cáncer de mama, los estrógenos incrementan la producción de VEGF, lo que sugiere que la terapia anti-vegf podría retrasar la resistencia a la hormonoterapia en el cáncer de mama humano. Un estudio fase II ha demostrado la buena tolerancia de la asociación de letrozol y bevacizumab, mientras que los estudios fase III CALGB y GEICAM han comenzado a incluir pacientes. En la sesión dedicada a tumores triple negativos, La Dra. Andrea Richardson resaltó las dificultades de identificación de estos tumores, debidas en parte a la falta de consenso sobre el criterio de negatividad de los receptores hormonales, definida de diferente manera en distintos centros. Asimismo, resaltó la heterogeneidad del grupo triple negativo, que incluye tumores que nada tienen que ver con el genotipo basal-like. La Dra. Martine Piccart revisó los avances (realmente escasos) en el tratamiento de los tumores triple negativos, resaltando la necesidad de ensayos clínicos cooperativos en este grupo de tumores. En una interesante sesión educativa, los Dres. Joan Massagué y Larry Norton expusieron su teoría del autosembrado tumoral (self-seeding). El equipo del Dr. Massagué ha identificado una firma genética en cáncer de mama que se asocia con metástasis pulmonares. Los tumores que presentan este genotipo tendrían asimismo mayor tendencia al crecimiento local. Los Dres. Norton y Massegué proponen la hipótesis de que las células circulantes de estos tumores pueden contribuir al crecimiento del tumor primario por un mecanismo de autosembrado en dicho tumor. Las células autosembradas promoverían el crecimiento del tumor local por mecanismos paracrinos estimulantes de la neovascularización. Esta teoría, de ser cierta, tendría importantes repercusiones en el tratamiento local del cáncer de mama. En la sesión de quimioterapia preoperatoria, me pareció muy interesante la revisión de la Dra. Susan Lester referente a la evaluación del tumor residual tras quimioterapia preoperatoria. Además de resaltar la importancia de la determinación del estadio inicial (particularmente la axila, con PAAF de todo ganglios sospechoso) y de un cuidadoso 4 Boletín del GEICAM

4 estudio de la pieza operatoria (incluidos el lecho tumoral y axila y nuevo estudio inmunohistoquímico ante la posibilidad de modificaciones respecto a las determinaciones preoperatorias), la Dra. Lester resaltó las debilidades y fortalezas de los diferentes métodos de evaluación de la respuesta. El principal problema de la mayoría de las 8 clasificaciones existentes radica en su dicotomía. Todas coinciden en resaltar la importancia pronóstica de conseguir una respuesta completa patológica, pero muchas meten en el mismo saco los restantes casos, que pueden tener muy diferente pronóstico. El método RCB (residual cancer burden) del MD Anderson tiene la ventaja de que ofrece la respuesta como una variable numérica continua. El valor de RCB tras la quimioterapia neoadyuvante se correlaciona muy bien con la supervivencia. Como desventaja, este método ha sido validado sólo en tumores relativamente pequeños y probablemente es menos útil para tumores más grandes. Además, no tiene en cuenta el tamaño del tumor inicial y, por tanto, la respuesta al tratamiento (un tumor de 6 cm y otro de 3 que se reducen ambos hasta 0,5 cm tras la neoadyuvancia tienen el mismo valor de RCB). Por ello, el método RCB de Symmans tiene un gran valor pronóstico en tumores relativamente pequeños, pero tiene limitaciones en el estudio de la actividad antitumoral de nuevos tratamientos neoadyuvantes. El método de la AJCC presenta un problema similar. En estas clasificaciones, el estatus del tumor tras la neoadyuvancia depende tanto de la respuesta a la quimioterapia como de la extensión del tumor antes de la misma. La clasificación de Miller y Payne tiene la ventaja de que evalúa la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, aunque no tiene en cuenta el estado de la axila. Varias presentaciones orales fueron también de interés. Bedrosian et al, del Md Anderson Cancer Center de Houston analizaron el valor de la mastectomía profiláctica contralateral en enfermas con un cáncer de mama, utilizando datos del SEER. Sólo las enfermas de menos de 49 años con tumores precoces y receptores estrogénicos negativos parecieron beneficiarse en términos de supervivencia de esta intervención. Pérez-Fidalgo et al, del hospital Clínico de Valencia, presentaron su análisis del valor pronóstico de la presencia de células tumorales en biopsia de médula ósea (detectadas mediante anticuerpos anti-citoqueratinas) en enfermas con cáncer de mama operable. La presencia de células antes de la quimioterapia se asoció con una tendencia no estadísticamente significativa hacia una peor supervivencia libre de enfermedad, mientras que la presencia de células después de la quimioterapia si que se asoció con una reducción estadísticamente significativa de la supervivencia. Los resultados del primer análisis del estudio GEICAM 9805 fueron finalmente merecedores de una presentación oral en ASCO Breast Como la mayoría de los lectores ya conocen, TAC fue superior a FAC en supervivencia libre de enfermedad en este estudio, el único adyuvante con taxanos realizado exclusivamente en enfermas con ganglios negativos. Aunque el futuro de ASCO Breast está aún por definir, creemos que este symposium merece ocupar un sitio preferencial en el ya extenso panorama de reuniones dedicadas al cáncer de mama. Miguel Martin PRESIDENTE DE GEICAM ASCO 2008 W a s h i n g t o n 5 Nº 23 DICIEMBRE DE 2008

5 Temas de revisión DRA. LAURA Gª ESTÉVEZ Servicio de Oncología Centro Integral Oncológico Clara Campal. Programa de Mama. CIOCC. Madrid Carcinoma Ductal In Situ visto por el oncólogo Introducción El carcinoma ductal in situ (CDIS) ha sido siempre el gran desconocido para los oncólogos. Bien debido a su buen pronostico o porque prácticamente no llegaba a las consultas de oncología, no se le ha prestado la atención necesaria. Desde el año 1985, debido a la introducción de la mamografía y los programas de cribado, se ha objetivado un incremento muy importante en la incidencia de esta patología (Fig. 1): se ha pasado de unas tasas del 5% del total de canceres diagnosticados a casi un 25-30%. 1 Este incremento justifica que el oncólogo desvié su atención hacia esta enfermedad que como veremos, reúne un grupo de diferentes enfermedades con diferentes pronósticos y tratamientos Fig. 1: Crecimiento exponencial de la incidencia del CDIS. Datos del SEER Cuando se incluye todos los CDIS, en general, el pronóstico es bueno y la supervivencia a 10 años es prácticamente del 90-95%. Pero como ocurre con el cáncer invasor, cuando se evalúa el pronóstico por subgrupos, la evolución varía mucho y se puede llegara a alcanzar unos índices de recidiva del 30% a 6 años. 2 El CDIS merece un tratamiento multidisciplinar con la participación de los radiólogos, patólogos, cirujanos, oncólogos médicos y oncólogos radioterápicos. De hecho, el objetivo de este boletín es revisar el manejo actual de esta enfermedad desde el punto de vista de todos los especialistas que la tratan de una manera coordinada. 6 Boletín del GEICAM

6 Diferentes grupos, diferentes pronósticos El CDIS no tiene una clasificación estandarizada. Aunque este tema está desarrollado ampliamente en el capitulo del patólogo es interesante recalcar que pueden usarse diferentes clasificaciones. Desde el punto de vista arquitectural se clasifica en varios grupos: comedo, solido, micropapilar, papilar y cribiforme. Esta clasificación no indica cual es el CDIS que se va a transformar en infiltrante sino que está más relacionada con la probabilidad de recaída local; así por ejemplo el patrón comedo tiene mayor probabilidad de recaída que los demás grupos. Silverstein y col. decidieron clasificar el CDIS teniendo en cuenta una serie de parámetros relacionados con el tamaño, grado y situación de los márgenes; según estos factores obtenían la probabilidad de recaída a los 6 años y aconsejaban cual era el tratamiento local mas optimo (Fig. 2). En el año 2003 se decidió incorporar la edad como factor pronostico adverso ya que las pacientes jóvenes < 40 años solían presentar tumores más agresivos, de alto grado con mayor riesgo de recaída local. 3 No obstante, esta clasificación pronostica de Van Nuys está todavía pendiente de validar y esta es una de las razones por las cuales su uso no ha sido tan extendido como se pensaba. Clasificación Recaída Tratamiento Score Tamaño (mm) Márgenes (mm) Patológica Local (6.5y)% sugerido 1 <15 > >41 <1 Fig. 2: Clasificación de Van Nuys No alto grado, 4 no necrosis Escisión local No alto grado 11 Escisión local con necrosis mas radioterapia Alto grado con o sin necrosis Mastectomía 27 Total con o sin reconstrucción No obstante, esta clasificación no era operativa para llevarla a cabo en todos los centros por lo que la EORTC (European Organization Research and Treatment of Cancer) decide crear una clasificación basada en una serie de factores moleculares como la situación del núcleo, de la cromatina, nucleolo y el numero de mitosis. De acuerdo a todos estos datos se divide el DCIS en bien diferenciado, moderadamente diferenciado y pobremente diferenciado que, en general equivaldría a bajo, medio y alto grado respectivamente. Cada uno de estos grupos tiene un comportamiento biológico diferente, sobre todo si se compara el bien diferenciado con el pobremente diferenciado. De hecho, hay varios factores en este último que hay que tener en cuenta: desde el punto de vista de datos histológicos, estos tumores suelen tener un patrón arquitectural tipo comedo (con necrosis) y ser de alto grado con ausencia de receptores hormonales. Además, entre un 40-60% de los casos existe amplificación del HER2 mediante FISH. 4 Todos estos factores hacen que el pronóstico de estos tumores no sea tan bueno como el del subgrupo de los bien diferenciados y podamos ver una probabilidad de recaída de casi un 30% en los primeros 5 años. 5 Es precisamente este subgrupo al que hay que prestarle más atención a la hora de plantear el tratamiento local y complementario. Carcinoma Ductal In Situ visto por el oncólogo Tratamiento actual del CDIS Desde el punto de vista oncológico, el DCIS englobado como única entidad tiene un tratamiento dirigido que es el antiestrógeno tamoxifeno contra los receptores hormonales. Contrario a lo que se creía, la adicción de tamoxifeno al CDIS procede de un abstract retrospectivo del estudio NSABP-B24 presentado en el simposium de San Antonio hace unos años. 6 Este estudio fue un doble ciego diseñado antes de los 90 donde las mujeres con DCIS se aleatorizaban entre tamoxifeno 20mg al día y placebo, independiente del estado de los receptores hormonales, durante 5 años. El estudio fue diseñado para encontrar una reducción del 50% en el riesgo de recaída con un poder del 85% y una p de Para ello se requerían un mínimo de 72 eventos. 7 Los resultados favorecieron al tamoxifeno con una reducción global muy significativa de todos los eventos relacionados con el cáncer de mama, invasor e in situ (HR 0.63; IC95% 0,47-0,83; p = ). Curiosamente, por separado no hubo diferencias en la reducción de recaída de DCIS solamente. También hubo una disminución en el riesgo de cáncer de mama contralateral (HR0,48; IC95% 0,26-0,87; p= 0,01). Como se aprecia, el estado de los receptores hormonales no fue un requisito al diagnostico ni se analizaron de manera prospectiva por lo que tumores tanto hormonales positivos como negativos podían recibir el tratamiento. A pesar de este sesgo, la FDA aprobó el uso del tamoxifeno para el tratamiento del CDIS. En el congreso de San Antonio (SABCS 2002) se presentó un análisis retrospectivo de este estudio NSABP B24 analizando 676 tumores que suponían un 37% del total de la muestra. Un total de 456 se analizaron centralmente y los 226 restantes analizados de manera local. El 75% de los tumores resultó hormonosensible en la rama de placebo frente a un 80% en la rama que recibió tamoxifeno. Como era esperable, la población RE negativa no 7 Nº 23 DICIEMBRE DE 2008

7 TEMAS DE REVISIÓN se benefició de la administración de tamoxifeno (RR=0.80; IC95% I= , p=0.51) mientras que la poblacion hormonosensible fue la que si presento una diferencia significativa respecto a la administracion de tamoxifeno (RR=0.41; IC95% = , p=0.0002). 5 A pesar de lo controvertido de este estudio, en Estados Unidos están más concienciados de la administración del tamoxifeno frente a los europeos. De hecho, una encuesta realizada en el año 2004 y publicada en Cancer demostró que el 56% de los médicos americanos prescriben tamoxifeno frente al 22% de los europeos. 7 El otro estudio que analiza también el papel del tamoxifeno en el CDIS es un ensayo ingles-australiano-neozelandés publicado hace 5 años en Lancet. 8 Con muchos problemas metodológicos y de diseño, la paciente podía elegir si se aleatorizaba a recibir o no tamoxifeno y radioterapia. Esto daba lugar a muchos grupos con muchas dificultades a la hora de sacar conclusiones. En los resultados finales no hubo diferencia entre recibir o no tamoxifeno y el riesgo de recaída, no obstante este estudio es muy criticable ya que no tenía el poder suficiente para responder a las dos preguntas que se planteaba (añadir tamoxifeno y añadir radioterapia) y tampoco realizó una estratificación por receptores hormonales. Así pues, este estudio inglés no es valido para descartar la administración de tamoxifeno en el CDIS. Lamentablemente, la recomendación de hacerlo se basa en un abstract retrospectivo presentado hace unos años y pendiente de publicación. Esto lleva a que la determinación de administrar un tratamiento complementario a una mujer con CDIS sea una decisión ampliamente consensuada con la paciente, explicándole los pros y contras y la falta de evidencia sólida para hacerlo. No obstante, cualquier mujer que quiere reducir al mínimo su riesgo de recaída de un CDIS tanto en la mama ipsilateral como contralateral debería conocer la posibilidad de recibir este tratamiento. Futuros tratamientos del CDIS Como se comentó previamente en el punto 2, el CDIS reúne un conjunto de diferentes enfermedades con diversas histologías y pronósticos. Es una situación similar a la ocurrida en el cáncer invasor con la ventaja de presentar un pronóstico global mejor que hace que no sea necesario el tratamiento complementario con quimioterapia. No obstante, el futuro del tratamiento del cáncer invasor es el tratamiento con diferentes terapias dirigidas a dianas específicas del tumor. Desgraciadamente, en cáncer de mama solo contamos con 2 dianas terapéuticas como son, los receptores hormonales (RH) y el receptor HER2. Estas dianas cuando están expresadas en mayor cuantía de lo normal permiten predecir una respuesta a un tratamiento sistémico: la hormonoterapia, en el caso de los receptores hormonales y el trastuzumab, en el caso del HER2. Muy pronto, contaremos con otra molécula específica para el HER2 como es el lapatinib. Esta situación también puede decirse que se repite en el CDIS: globalmente, la expresión de los RH ocurre en más del 60% de los casos pero lo que es más interesante es la situación del receptor HER2. En general, esta amplificado alrededor de un 50% de todos los casos de CDIS pero puede llegar al 70%-80% en los casos de CDIS pobremente diferenciado de alto grado. 9 Es precisamente este subgrupo el que merece mas atención debido a su mal pronostico a corto plazo. Al no contar con la expresión de los RH en la mayoría de los casos, la atención se centra en el HER2 y probabilidad de una terapia dirigida contra él. Si utilizamos el tamoxifeno contra los RH para reducir el riesgo de recidiva de los CDIS Por qué no vamos a utilizar la otra diana que tenemos y que esta sobreexpresada para intentar reducir el riesgo de recaída en estos tumores con tan mal pronostico? El HER2 es un oncogen de la familia de EGF que codifica para un receptor de membrana. En los canceres invasores de mama esta asociado con peor pronostico, con mayor capacidad para hacer metástasis y pobre supervivencia. En el CDIS está asociado a los tumores pobremente diferenciados y su amplificación y/o sobreexpresión es del 40-70%. Este receptor de membrana sobreexpresado esta íntimamente ligado con la activación de varias vías de señalización intracelular como son la vía PI3K/AKT/PTEN y la vía de Ras/raf/MEK/ERK relacionadas con la proliferación, la angiogénesis y la supervivencia del tumor. De esta manera, se puede actuar contra la propia diana HER2 o bien, contra dianas conocidas de las vías de señalización. Los estudios realizados hasta ahora en el CDIS evaluando estas posibles dianas están hechos sobre cultivos celulares o bien en tumores xenografos. 10,11 Terapias dirigidas contra diferentes dianas en las vías de señalización evitan la formación del CDIS tanto en cultivos como en ratones. No obstante, los estudios no se quedan en fases preclínicas y actualmente hay varios ensayos evaluando el papel de los anti-her2 en el CDIS. El MD Anderson Cancer Center en Houston está llevando a cabo un estudio biológico analizando el papel del trastuzumab en el DCIS que sobreexpresa HER2. Mujeres con estos criterios reciben trastuzumab durante 2 semanas antes de operarse analizando una serie de marcadores de la vía de señalización de AKT y los niveles de apoptosis. Así mismo, el NSABP va a llevar un cabo un estudio con CDIS con HER2 positivo que tras la cirugía, las pacientes son aleatorizadas a recibir trastuzumab durante 2 semanas o no tratamiento. Por ultimo, nuestro centro en colaboración con otros hospitales ha iniciado un estudio similar al del MDACC pero el fármaco utilizado es el lapatinib. En este caso, las mujeres con amplificación del HER2 recibirán lapatinib durante 4 semanas de tratamiento antes de la cirugía definitiva. Se analizaran diversos factores de la vía AKT antes y después del tratamiento así como nivel de apoptosis por el método TUNEL. 8 Boletín del GEICAM

8 Todos estos estudios son reflejo de las líneas actuales de investigación donde la utilización de las dianas terapéuticas en el cáncer de mama es fundamental, no solo en la enfermedad metastásica y en la enfermedad inicial sino también en la enfermedad premaligna como es el CDIS. Bibliografía 1. Morrow M, Strom EA, Bassett LW, et al. Standard for the management of Ductal carcinoma in situ. CA Cancer J Clin 2002; 52: Patani N, Cutuli B and Mokcbel K. Current management of DCIS: a review. Breast Cancer Res Treat 2008; 111: Silverstein MJ. The University of southern California/Van Nuys prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Am J surg 2003; 183: Tsikitis VL and Chung MA. Biological of ductal carcinoma in situ classification based on biological potential. Am J Clin Oncol 2006; 29: Irvine T and Fentiman IS. Biology and treatment of ductal carcinoma in situ. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: Estrogen receptor expression as a predictive marker of the effectiveness of tamoxifeno in the treatment of DCIS: Findings from the NSABP protocol B24. San Antonio Breast Cancer Simposium Breast Cancer Res Treat 2002; vol Fisher B, Dignam J, Volmark N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: NSABP B24 randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: UK coordinating committee on cancer research (UKCCCR). Ductal carcinoma in situ working party radiotherapy and tamoxifeno in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 2003; 365: Nofech-Mozes S, Spayne J, Rachovitch E et al. Prognosis and predictive molecular markers in DCIS. A review. Adv Anat Pathol 2005; 12: Warnberg F, White D, Anderson E et al. effect of a farnesyl transferase inhibitor on ductal carcinoma in situ of the breast in a human xenograft model and on breast and ovarian cancer cell growth in vitro and in vivo. Breast cancer research 2006; 8: Namba R, Young LJT, Abbey CK, et al. Rapamycin inhibits growth of premalignant and malignant lesions in a mouse model of ductal carcinoma in situ. Clin Cancer Res 2006; 12: Carcinoma Ductal In Situ visto por el oncólogo 9 Nº 23 DICIEMBRE DE 2008

9 Desde qgeicam DRA. BELÉN MERCK Servicio de Cirugía. Instituto Valenciano de Oncología La cirugía en el tratamiento del CDIS El manejo diagnóstico y terapéutico del carcinoma in situ, como del resto de la patología mamaria, debe plantearse dentro de un grupo multidisciplinario. Un tratamiento quirúrgico correcto disminuye el riesgo de recidiva local y mejora la supervivencia libre de enfermedad. La presentación clínica de CDIS como lesión no palpable, corrientemente como agrupación de microcalcificaciones, requiere en muchas ocasiones la participación de un radiólogo entrenado en técnicas de marcaje preoperatorio. La colocación de una guía metálica, habitualmente con forma de arpón (Imágenes 5 y 6), posibilita, primero encontrar la imagen radiológica, que no se palpa en la paciente, y posteriormente su exéresis, siguiendo la trayectoria del arpón. Durante el mismo acto quirúrgico, una mamografía de la pieza extirpada comprueba la inclusión de la lesión radiológica, no palpable y además puede informar del estado de los márgenes que la rodean. En algunos centros hospitalarios el médico nuclear señala la zona a biopsiar con isótopo, utilizando macroagregados de albúmina marcada con tecnecio-99m inyectados en la lesión mediante control radiológico. La lesión no palpable se localiza en quirófano mediante la sonda gamma, técnica denominada ROLL (radioguided occult lesion localisation), de manera similar a como se realiza la biopsia selectiva del ganglio centinela. El objetivo del tratamiento quirúrgico es el control local de la enfermedad. El tratamiento individual óptimo debe considerar diversos aspectos como el tamaño de la lesión, la posibilidad de conseguir una cosmesis adecuada junto a márgenes libres y las preferencias de la enferma. La elección de uno u otro tratamiento no afecta la supervivencia global, siempre y cuando se alcance el control local del tumor. Las técnicas quirúrgicas disponibles para el tratamiento del CDIS son la mastectomía simple, la mastectomía ahorradora de piel, la mastectomía subcutánea asociada a reconstrucción inmediata y la cirugía conservadora de la mama con o sin radioterapia adyuvante. La irradiación de la mama con CDIS tras un tratamiento conservador disminuye la recidiva local en un 50% aproximadamente, como demostraron tres ensayos prospectivos randomizados: NSABP B-17, EORTC y UKCCCR. La cirugía conservadora asociada a radioterapia debe ser el tratamiento de elección en el carcinoma intraductal. La posibilidad de conservar la mama depende del tamaño tumoral y de su relación con el volumen mamario de la paciente. Las resecciones amplias son difíciles cuando el diámetro del carcinoma in situ supera los 4 cm., ya que se añade habitualmente un margen macroscópico de tejido sano alrededor de la lesión para conseguir una resección oncológica y después de la exéresis el resultado cosmético ha de ser bueno. Alcanzar una estética correcta, manteniendo una cierta simetría con la mama contralateral es uno de los fines de la conservación mamaria, por ello es tan importante la relación tamaño tumoral volumen mamario. La técnica operatoria recibe diversos nombres según la cantidad de tejido resecado: resección amplia (tumorectomía amplia si hay un tumor palpable), segmentectomía, cuadrantectomía. La incisión de la piel será semicircular en los cuadrantes superiores (Imagen 1), horizontal en los cuadrantes internos, y vertical en los cuadrantes inferiores, siguiendo las líneas de Langer cuando sea posible. Si la lesión está próxima al complejo areola-pezón podemos abordarla a través de una incisión periareolar. Se reseca el tejido mamario en bloque, procurando unos márgenes aproximados de un centímetro alrededor de la lesión y extirpando la fascia subyacente del músculo pectoral mayor (Imágenes 2 y 3). Tras una cuidadosa hemostasia con electrocoagulación, se aproximan las paredes de la cavidad con puntos de sutura reabsorbibles, remodelando la mama. Si es preciso se reseca la piel sobrante. Tras acercar los bordes del tejido subcutáneo con puntos de sutura, se cierra la piel mediante una sutura intradérmica continua o con puntos sueltos. La correcta orientación de la pieza histológica con ayuda de puntos de sutura (Imagen 4) o clips metálicos permite la identificación individualizada de las superficies en contacto con los márgenes de la lesión y posibilita la ampliación de la exéresis, si es necesaria, solamente de las áreas afectas. Los estudios clínicos muestran la asociación existente entre márgenes afectos o próximos y un aumento en la incidencia de recidiva local. Un margen de 1 cm. o mayor se considera adecuado por la mayoría de los autores. Un estudio anatomopatológico detallado 10 Boletín del GEICAM

10 de los márgenes demostró la asociación de margen mayor o igual a 10 mm con una recidiva ipsilateral entre el 3 y el 4% tras cirugía conservadora ± radioterapia. El aumento en la cantidad de tejido resecado durante la re-escisión de los márgenes se correlaciona con un menor riesgo de recidiva local, pero también con una mayor dificultad para obtener una buena cosmesis y simetría contralateral. Las nuevas técnicas oncoplásticas permiten mastectomías parciales más extensas y la reconstrucción de la mama empleando procedimientos plásticos, aumentando el número de cirugías conservadoras. Se definen como el conjunto de técnicas que se utilizan cuando el tratamiento conservador puede dar como resultado deformidades estéticas con los cierres simples. Al igual que las resecciones amplias, segmentectomías o tumorectomías, estas técnicas precisan de radioterapia postoperatoria. Ofrecen como ventajas con respecto a la mastectomía con reconstrucción inmediata un tiempo quirúrgico más corto, no necesitan implantes protésicos y son técnicas con resultados cosméticos satisfactorios. Las contraindicaciones para la cirugía conservadora son la multicentricidad del CDIS, que implica la presencia de células tumorales en diversos focos de dos o más cuadrantes; la presencia de microcalcificaciones sospechosas dispersas; la dificultad o contraindicación para la radioterapia; la gestación durante los dos primeros trimestres; la probabilidad de un mal resultado cosmético debido a una tumoración grande en mama pequeña o a la presencia de mamas péndulas voluminosas. El tratamiento de elección en estas pacientes es la mastectomía simple asociada o no a reconstrucción inmediata. Incluso con radioterapia, la incidencia de recidiva local tras cirugía conservadora es del 10%, aproximadamente, a los 5 años. Los factores relacionados con la recaída local tras cirugía conservadora son: márgenes positivos, CDIS de alto grado, menor edad y ausencia de radioterapia adyuvante. Estos aspectos se correlacionan con el Índice Pronóstico de USC/ van Nuys. El margen es la distancia entre las células tumorales y el borde marcado con tinta de la pieza extirpada. Es negativo en ausencia de células tumorales en la superficie de resección tintada; y positivo cuando presenta células tumorales en la superficie de corte y se considera como marcador de la cuantía de carcinoma residual en el resto de la mama. Un margen próximo depende de la distancia considerada como margen. Conseguir márgenes negativos es un requisito irrenunciable de la cirugía conservadora, y es un factor dependiente del cirujano. Existen varios tipos de recaída local. La forma más frecuente (57-88%) aparece en el lecho del tumor primario y representa, probablemente, una exéresis incompleta de dicho tumor. La segunda clase (22-28%), en frecuencia, de recidiva local aparece en el mismo cuadrante que el tumor inicial y se debe, hipotéticamente, a la existencia de un CDIS multifocal. La mayoría de las recidivas locales aparecen en los dos primeros años tras el tratamiento inicial. En las pacientes tratadas con cirugía conservadora por carcinoma intraductal, la mitad de las recidivas se presentan como carcinomas infiltrantes. El diagnóstico de la recidiva local se realiza habitualmente por mamografía (55%), por exploración física (20%) o por mamografía asociada a la exploración clínica (20%) (24). La resonancia magnética nuclear es útil en el diagnóstico de la recidiva local en una mama sometida a cirugía, quimioterapia y radioterapia previas. Puede solicitarse cuando la mamografía no es concluyente para el diagnóstico. Se recomienda realizar una biopsia preoperatoria que permita planificar el tratamiento definitivo de la recidiva local. Se deben considerar el tratamiento del tumor primario, sobre todo, la radioterapia adyuvante o no y las características histológicas (carcinoma ductal in situ o carcinoma ductal infiltrante) de la recaída. El tratamiento, generalmente recomendado, para la recidiva local es la mastectomía simple asociada a biopsia selectiva del ganglio centinela en caso de carcinoma infiltrante y vaciamiento axilar si el ganglio centinela está infiltrado por el tumor. Se puede realizar la reconstrucción inmediata de la mastectomía en el mismo acto quirúrgico, aunque hay que valorar el hecho de haber sido irradiada la mama a la hora de elegir la técnica reconstructora. A las pacientes con recidiva local in situ, que presenta grado nuclear 3 y marcada comedonecrosis, les ofrecemos la realización de una biopsia selectiva del ganglio centinela con la mastectomía. Este abordaje se fundamenta en la mayor tasa de microinfiltración de estos tumores, lo que condicionaría la realización obligada de un vaciamiento axilar para su estadificación, al tratarse de un tumor infiltrante. Aunque existe una experiencia limitada, podemos valorar una segunda cirugía conservadora en pacientes con recidivas pequeñas e con histología favorable. Las indicaciones de mastectomía son las contraindicaciones del tratamiento conservador descritas anteriormente a las que añadimos dos situaciones más: la paciente, que tras ser informada de las posibilidades terapéuticas, no desea conservar la mama y prefiere una mastectomía.; un segundo grupo con indicación de mastectomía lo pueden constituir aquellas pacientes con CDIS e Índice Pronóstico de USC/Van Nuys mayor de 10, en las que a pesar de la radioterapia adyuvante el riesgo de recidiva local es muy alto. Sobre esta última indicación no existen estudios prospectivos que confirmen la experiencia de Silverstein. La mastectomía simple, o total, en la bibliografía anglosajona, es la exéresis de la mama con la extirpación total o parcial de la piel que la recubre. Existe una variante que es la mastectomía ahorradora de piel que facilita la reconstrucción inmediata, llamada en la literatura skin sparing mastectomy (SSM). En esta intervención se reseca el complejo areola pezón junto con la glándula mamaria, preservando el resto de la piel, el surco submamario y la línea axilar anterior. Esta técnica quirúrgica va siempre asociada a la reconstrucción mamaria inmediata, bien mediante implante o colgajo miocutáneo. Al tiempo que es una técnica oncológicamente segura se obtiene un resultado cosmético excelente. Otra técnica a valorar es la mastectomía subcutánea que puede emplearse en casos seleccionados, cuando hay una distancia superior a 3 cm entre el tumor y el complejo areola pezón. La cirugía en el tratamiento del CDIS 11 Nº 23 DICIEMBRE DE 2008

11 DESDE qgeicam Habitualmente se realiza un estudio intraoperatorio de la base del pezón, para descartar infiltración neoplásica. No está comprobada su eficacia a largo plazo por lo que si se realiza debe incluirse en estudios controlados. Se denomina enfermedad de Paget a la entidad clínica constituida por la formación de costras, hemorragia y ulceración del pezón, asociada o no a un carcinoma de mama subyacente. Constituye la forma de presentación inicial del % de los cánceres mamarios. En la exploración física, el complejo areola pezón revela una zona bien delimitada, ligeramente eritematosa, exudativa o descamativa, que produce ardor o prurito a la paciente. La lesión se manifiesta, habitualmente, primero en el pezón, extendiéndose a continuación a la aréola y afectando rara vez a la piel circundante. Un signo de presentación es, en ocasiones, la secreción serosa o sanguinolenta, predominante en fases tardías, en las cuales el pezón se ulcera y destruye. La palpación de la mama puede hallar una tumoración asociada. El diagnóstico de esta entidad sufre un retraso inapropiado en muchos casos, por lo que cualquier eczema o lesión vesicular del pezón debe considerarse una enfermedad de Paget mientras no se demuestre lo contrario. El estudio se completa con unas mamografías. El diagnóstico histológico se obtiene de la biopsia del pezón de espesor completo, siendo típica la presencia de células de Paget, descritas como grandes células intraepidérmicas redondeadas con abundante citoplasma pálido y núcleos pleomórficos e hipercromáticos con grandes nucleolos. Es característica la mucina intracitoplasmática P.A.S. positiva, que se muestra en el 30% de los casos y que permite el diagnóstico diferencial con el melanoma maligno y la enfermedad de Bowen. A la hora de estadificar a la paciente hay que considerar el tumor subyacente. Con mayor frecuencia nos encontramos un carcinoma in situ subyacente que afecta a los conductos galactóforos principales, que se presenta clínicamente como lesión no palpable y microcalcificaciones sospechosas subareolares (60%) en la mamografía. La existencia de una tumoración palpable debe hacer sospechar de un carcinoma infiltrante. El tratamiento de la enfermedad de Paget depende del tumor asociado. En el caso del carcinoma in situ, podemos ofrecer una resección amplia central con radioterapia adyuvante, si la paciente desea conservar la mama o realizar una mastectomía ahorradora de piel con reconstrucción inmediata. La enfermedad de Paget contraindica la preservación del complejo areola pezón y, por tanto, la adenomastectomía. El carcinoma intraductal representa una proliferación de células de aspecto maligno que no han traspasado la membrana basal. Parece, por tanto, que el diagnóstico de esta patología excluye la infiltración metastásica de los ganglios regionales. El riesgo de metástasis axilar en el CDIS se asocia a la microinfiltración tumoral y es menor del 3%. La microinvasión es más frecuente cuando los tumores son grandes y de alto grado histológico. En el Servicio de Cirugía de la Fundación Instituto Valenciano de Oncología hemos realizado la biopsia de ganglio centinela a 970 pacientes, entre diciembre de 1998 y septiembre de 2007, con diagnóstico de neoplasia de mama. En 99 casos es diagnóstico histológico fue carcinoma ductal in situ, tratándose en el 91,9% de los casos de una lesión no palpable. La localización del ganglio centinela se realizó mediante técnica combinada (isótopo + colorante) en el 73,3% y con radioisótopo exclusivamente en los demás casos. El estudio histológico se realizó mediante cortes seriados, tinción con hematóxilina eosina y análisis inmunohistoquímico (EMA, AE1/AE3). La tasa de identificación fue del 98%. El mapeo linfático fue negativo en 4 casos, migrando a la axila en 80, cadena mamaria interna en una paciente, a axila + mamaria interna en 13 y de localización intramamaria en un caso. Se extirparon un total de 135 (1,39 ± 0,6) ganglios centinela, 120 localizados en la axila, 14 en la cadena mamaria interna y un ganglio centinela intramamario. El estudio histológico evidenció micrometástasis en dos pacientes (2,1%), ambas con CDIS grado 3. La linfadenectomía axilar subsiguiente no mostró más ganglios afectos. En otras tres pacientes (3,1%) el estudio patológico mediante técnicas de inmunohistoquímica mostró células tumorales aisladas. Se concluye de estos resultados que la biopsia del ganglio centinela es una técnica de estadificación útil en pacientes seleccionadas con CDIS, siendo la indicación principal de esta técnica el diagnóstico de carcinoma microinvasivo. Las pacientes con CDIS extenso y/o de alto grado son las que, probablemente, se beneficien de esta técnica. La reunión de consenso sobre biopsia de ganglio centinela celebrada hace dos años en Murcia estableció las siguientes recomendaciones para la aplicación de esta técnica diagnóstica en pacientes con CDIS: En los casos de carcinoma intraductal extenso (mayores de 4 cm de diámetro) y de alto grado y/o con comedonecrosis y/o en los que vayan a tratarse con mastectomía. Imag. 1: Incisión de piel CSE/MD Imag. 2: Exéresis tumoral 12 Boletín del GEICAM

12 Imag. 3: Aspecto del lecho quirúrgico tras tumorectomía Imag. 4: Pieza de tumorectomía orientada con puntos de sutura Imag. 5: Tumorectomía marcada con arpón Bibliografía Imag. 6: Resección de límites del lecho quirúrgico para estudio histológico individualizado 1. Kingsmore D, Hole D, Gillis C. Why does specialist treatment of breast cancer improve survival? The role of surgical management. Br J Cancer May 17; 90(10): Ivo A. Olivotto, Mark Levine. Management of ductal carcinoma in situ (DCIS) (2001 update) Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer. Fecha de acceso: URL disponible en: 3. Fisher B., Constantino J, Redmond C. et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993; 328: Julien J.P., Bijker N., Fentiman I.S. et al. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial Lancet 2000; 355: Houghton J., George W.D., Cuzick J., Duggan C., Fentiman I.S. Spittle M. Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, Waisman JR, Lewinsky BS, Martino S, et al. The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 1999;340: Giménez J; Merck B; Llopis F; Sancho MF y Vázquez C. Can subcutaneous mastectomy be considered an alternative for ductal carcinoma in situ treatment, when breast conservation is not possible. Presentado en el San Antonio Breast Cancer Symposium. Diciembre Lagios MD. Ductal carcinoma in situ. Pathology and treatment. Surg Clin NorthAm 1990;70: Silverstein M.J. The University of Southern California/Van Nuys prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Am J Surg (4): Cunnick GH.; Mokbel K. Skin-sparing mastectomy. Am J Surg Jul; 188(1): Jamali F.R.; Ricci A.; Deckers P.J. Enfermedad de Paget del complejo pezón y areola. Clínicas Quirúrgicas de Norteamérica (2): Bjiker N.; Peterse J.L.; Julien J.P.; Fentiman I.S.; Duval C.; Di Palma S.; Simony-Lafontaine J.; de Mascarel I.; van de Vijver M. J. Risk Factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma-in-situ: analysis of European Organization for Research and Treatment of clinical trial J Clin Oncol April. 19 (8): Martín M. Tratamiento del cáncer de mama no invasivo. Documentos Consenso Oncología. Cáncer de Mama. Vol 1. Nova Sidonia Oncología Giménez J; Merck B; Bayón Lara AM et al. Sentinel node biopsy in ductal carcinoma in situ of the breast. Our results in 99 cases. Presentado en la 6ª European Breast Cancer Conference. Berlin Piñero A; Giménez J; Merck B; Vázquez C y Grupo de Expertos. Consenso sobre la biopsia selectiva del cáncer de mama. Artículo especial. Fecha de acceso: URL disponible en: La cirugía en el tratamiento del CDIS 13 Nº 23 DICIEMBRE DE 2008

13 Desde rgeicam RUTH CARMONA VIGO Servicio de Oncología Radioterápica. Complejo Hospitalario de Jaén ANA LAURA ORTEGA GRANADOS Servicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario de Jaén Tratamiento del Carcinoma In Situ de mama Dentro de los carcinomas no invasivos de mama se incluyen dos entidades histopatológicas diferentes tanto en su presentación clínica como en su comportamiento biológico: el carcinoma lobulillar in situ (CLIS) y el carcinoma ductal in situ (CDIS). La incidencia de estos tumores se ha visto incrementada con la incorporación de las campañas de cribado mamográfico. No obstante, actualmente el tratamiento de elección es controvertido. Carcinoma lobulillar in situ (CLIS) La nueva clasificación de la OMS define morfológicamente el carcinoma lobulillar como una proliferación de células generalmente pequeñas, poco cohesivas, cuyo origen es la unidad ducto-lobulillar terminal, con o sin extensión pagetoide hacia el conducto terminal 1. El CLIS, estrictamente, no se considera una lesión premaligna, sino un marcador que permite identificar a las mujeres con mayor riesgo de desarrollar un carcinoma infiltrante de mama, siendo habitualmente de tipo histológico ductal 2. Usualmente es multicéntrico y con frecuencia bilateral. En un estudio prospectivo del NSABP (B17) de 182 pacientes con un seguimiento de 5 años diagnosticados de un CLIS tras biopsia escisional, 8 pacientes desarrollaron un carcinoma de mama ipsilateral (4 de ellos infiltrantes) y 3 desarrollaron cáncer en la mama contralateral (2 de ellos invasivos). Así, el riesgo de desarrollar un carcinoma invasivo es bajo (aproximadamente un 21% en 15 años) 3. Existen dos posibilidades de manejo en caso de CLIS; la recomendación de tratamiento más ampliamente aceptada en la actualidad es la exéresis de la lesión y posterior seguimiento de la paciente, sin necesidad de estadiaje axilar. La mastectomía subcutánea, uni o bilateral profiláctica más reconstrucción inmediata, podría tener indicaciones en pacientes con historia familiar de cáncer de mama invasivo o con una conocida predisposición genética 4. Existe una variante patológica del CLIS, el CLIS pleomórfico, que tiene un comportamiento biológico más agresivo (según las series existentes, parece similar al del CDIS), sin embargo, no hay datos en cuanto a las características del tratamiento quirúrgico en estos casos ni del papel de la radioterapia 5. El tratamiento radioterápico no juega ningún papel en el tratamiento del CLIS, debido a su tendencia a la multicentricidad y bilateralidad. Con respecto al tratamiento sistémico, podría ser una alternativa para la reducción del riesgo en mujeres que permanecen en observación. La utilización de tamoxifeno administrado durante 5 años en la prevención del cáncer de mama en pacientes diagnosticadas de CLIS puede ser una alternativa a la observación exclusiva, pues reduce el riesgo de desarrollar carcinoma invasivo de mama en un 46% (HR 0.54, CI 95% ), según los datos extraídos del estudio del NSABP P1 6,7. Más recientemente, se ha determinado que el raloxifeno es igual de efectivo que el tamoxifeno para la reducción del riesgo de cáncer invasivo en mujeres postmenopáusicas con CLIS (estudio STAR) 8. En cuanto al seguimiento en las mujeres con diagnóstico de CLIS, lo más aceptado es realizar exploración física cada 6 ó 12 meses durante los primeros 5 años, y a partir de entonces anual, y la mamografía bilateral anual. 14 Boletín del GEICAM

14 Carcinoma ductal in situ (CDIS) El carcinoma ductal in situ se define como una proliferación de células epiteliales malignas que crece en el interior de los conductos sin evidencia de invasión a través de la membrana basal. El CDIS se considera una verdadera lesión premaligna, pues dejada a su evolución, se convierte en invasiva en un 25-30% de los casos. Desde la década de los 80, numerosos estudios clínico-patológicos han puesto de manifiesto que el CDIS es una enfermedad heterogénea desde el punto de vista de su presentación clínica, características morfológicas y evolución. El diagnóstico suele hacerse mediante mamografía. En las lesiones tumorales que se diagnostican de forma incidental por la mamografía, el CDIS representa un 65% de los casos de calcificaciones 9. La mamografía sigue constituyendo el mejor método de diagnóstico. La resonancia no la sustituye en lesiones con histología no invasiva, así, mientras que su sensibilidad es del % en carcinoma invasivo, disminuye hasta un 88-92% en el DCIS 10. Tratamiento local: cirugía y radioterapia La mastectomía, hasta hace poco tiempo, ha sido el tratamiento de elección, con un porcentaje de control loco-regional del % de los casos y con una mortalidad específica por cáncer inferior al 4% 11. No existen estudios randomizados que comparen la mastectomía y el tratamiento conservador de mama como mejor opción terapéutica del CDIS. Con respecto al tratamiento conservador, existen dos estudios randomizados que comparan la escisión local frente a escisión local más radioterapia: estudio B-17 del NSABP 12 y el estudio de la EORTC 13. En el primero, el porcentaje de recidiva local a los 12 años fue del 15,7% para el grupo que recibió radioterapia frente al 31,7% que no la recibió (p < ). En el ensayo de la EORTC , el porcentaje de recidiva local a los 4 años fue del 9% para el grupo al que se le administró radioterapia frente al 16% del grupo que no la recibió (p = 0,005). No obstante, no ponen de manifiesto una ventaja en términos de supervivencia ni tampoco logran identificar subgrupos donde el tratamiento radioterápico pueda ser omitido. Estudios retrospectivos sugieren que la radioterapia puede obviarse tras un escisión local con márgenes amplios (>10 mm), grado histológico y/o nuclear bajo o subtipo no comedocarcinoma 14. Con el objetivo de identificar un grupo favorable de pacientes con tan bajo riesgo de recidiva local en los que se pueda omitir la radioterapia postoperatoria, se han examinado retrospectivamente varios sistemas de estadio patológico, pero no se ha alcanzado recomendaciones de consenso. Por este motivo, en 1996 se introdujo el índice pronóstico de Van Nuys (VNPI), estableciéndose inicialmente tres predictores de recidiva local (tamaño tumoral, grado histológico y estado de los márgenes) 15. Posteriormente este índice se amplió teniéndose en cuenta la presencia o ausencia de comedonecrosis y la edad de la paciente, denominándose University of Southern California/Van Nuys Prognostic Index (USC/VNPI) 16,17. Sin embargo, parece que los indicadores de riesgo de recidiva local son fundamentalmente la edad inferior a 40 años y los márgenes quirúrgicos libres de resección <10 mm 18,19, siendo necesarios estudios prospectivos que avalen estas cuestiones. La estrategia terapéutica podría individualizarse y ser establecida según los cuatro criterios pronósticos propuestos en el índice USC/VNPI mediante la asignación de una puntuación que oscila entre 1 y 3 puntos en función de determinadas características (Tabla 1). Si se obtiene una puntuación entre 4 y 6, el tratamiento de elección es el quirúrgico conservador sin radioterapia postoperatoria; si se alcanza una puntuación entre 7 y 9 el tratamiento de elección es el quirúrgico conservador con radioterapia postoperatoria; para una puntuación entre 10 y 12 el tratamiento de elección es la mastectomía. Graduación Clasificación patológica bajo sin necrosis bajo con necrosis alto Márgenes (mm) > <1 Tamaño tumoral (mm) <15; >40; 40 Edad (años) >60; <40 Tabla 1: Factores pronósticos del CDIS según índice USC/VNPI Tratamiento del Carcinoma In Situ de mama Volúmenes a irradiar El volumen estándar es la glándula mamaria en su totalidad. No obstante, la gran mayoría de las recidivas se presentan en el lecho tumoral, como queda reflejado en el estudio de Milán 20, en el que el 85% de las recidivas intramamarias se producen en la región de la cicatriz y sólo el 15% en otros cuadrantes, porcentaje este último similar al de las recidivas detectadas en la mama contralateral. 15 Nº 23 DICIEMBRE DE 2008