Osteoporosis masculina

Transcripción

1 N. Guañabens Unidad de Patología Metabólica Ósea Servicio de Reumatología. ICAl. Hospital Clínic. Barcelona La osteoporosis es una enfermedad que afecta a ambos sexos y aunque es más frecuente en la mujer, no es exclusiva del sexo femenino. Así, los estudios epidemiológicos muestran que los varones sufren un tercio de las fracturas de fémur y que la incidencia de fracturas vertebrales en este sexo es por lo menos la mitad de la descrita en las mujeres. A pesar de ello, la osteoporosis ha sido poco analizada en el varón. La mayoría de estudios coincide en demostrar que más de la mitad de los varones con osteoporosis tiene hábitos tóxicos, enfermedades o consumen fármacos que justifican la pérdida de masa ósea, además de la relacionada con el envejecimiento. Otros aspectos que pueden influir en la diferencia del riesgo de fractura entre ambos sexos es la menor propensión a las caídas y unas expectativas de vida más cortas en la población masculina. El tratamiento de la osteoporosis del varón se basa en los mismas pautas que en la mujer, pero hay pocos estudios que analicen su eficacia. FACTORES QUE DETERMINAN UNA MASA ÓSEA DISMINUIDA EN EL VARÓN Adquisición y pérdida fisiológica El varón tiene un pico o valor máximo de masa ósea en la juventud superior al de la mujer. Al mismo tiempo, el varón tiene una pubertad más tardía y una talla superior, lo que condiciona que sus huesos sean más grandes. Así, cuando se ha comparado la densidad mineral ósea en gemelos de distinto sexo, se ha observado que si se corregía la masa ósea por el tamaño de la estructura ósea analizada, la densidad mineral ósea era similar en ambos sexos. Ello sugiere que el mayor pico de masa ósea en el varón está especialmente relacionado con el tamaño corporal y no con la densidad mineral ósea. Tras la adquisición del máximo valor de masa ósea, en la edad adulta se produce una pérdida anual discreta y de carácter lineal. La magnitud de esta pérdida anual es de un 0,8-1,2% en el esqueleto axial y de un 0,3-0,6% en el esqueleto apendicular, lo que resulta en una pérdida de un 15-45% del hueso trabecular y de un 5-15% del hueso cortical a lo largo de la vida. Esta pérdida, inferior a la de la mujer, junto a una mayor aposición perióstica y a una menor resorción endostal que condicionan una mayor resistencia del hueso cortical, contribuye a la menor incidencia de fracturas por fragilidad en el varón 1,2. Influencia genética Los varones con antecedentes familiares de osteoporosis tienen una masa ósea inferior a la de los varones sin estos antecedentes y el riesgo de fractura vertebral es superior cuando la madre ha sufrido una fractura de fémur. A pesar de que estos datos epidemiológicos sugieren que los factores genéticos desempeñan un papel importante en el desarrollo de osteoporosis en el varón, los estudios que analizan la asociación de determinados polimorfismos ge- néticos y osteoporosis en este sexo no sólo son escasos sino que, a menudo, son contradictorios. Recientemente, se ha descrito una asociación entre el polimorfismo COL1A1 y osteoporosis en el varón, con una mayor frecuencia del alelo de riesgo en varones con osteoporosis idiopática y en varones con fracturas vertebrales 3,4. Influencia de las hormonas sexuales El hipogonadismo es una causa indiscutible de osteoporosis. Sin embargo, se desconoce si la disminución de los valores de testosterona en los ancianos se asocia a una reducción de la densidad mineral ósea, y en este supuesto, cuál es el valor de testosterona libre por debajo del que se produciría la pérdida ósea. En este sentido, se ha descrito que hasta un 30-40% de los varones mayores de 70 años pueden tener valores disminuidos de testosterona, y este déficit es todavía más prevalente si se consideran los valores de testosterona libre. Otros estudios describen una prevalencia más baja. Así, sólo un 2,8% de 140 varones sanos españoles con una edad media de casi 69 años tenía unos valores de testosterona en el rango de hipogonadismo aunque en un tercio de ellos los valores de (LH) estaban elevados, lo que sugiere un cierto grado de fallo gonadal 5. En los últimos años se ha sugerido que el efecto de los andrógenos en el tejido óseo del varón podría estar mediado, en parte, por un efecto estrogénico. Así, el estradiol, tras metabolización de la testosterona por acción de la aromatasa en los tejidos periféricos, influye en la masa ósea y en la regulación del recambio óseo del varón. En este sentido, se ha descrito que el estradiol interviene tanto en la adquisición del pico de masa ósea como en su pérdida, y se ha observado una relación entre los valores de masa ósea y de estradiol en varones tanto sanos como con osteoporosis. El principal efecto del estradiol sobre el recambio óseo, particularmente en los varones de edad avanzada, es la inhibición de la resorción ósea 6. Influencia de enfermedades y fármacos En más de la mitad de los varones con osteoporosis se detecta una causa que justifica la pérdida de masa ósea de forma independiente de la relacionada con el envejecimiento. Así, se ha descrito que en un 25-78% de los casos hay enfermedades, ciertas intervenciones, tóxicos o fármacos que han sido relacionados con el desarrollo de esta enfermedad ósea. Entre estas causas, las más frecuentes son el hipogonadismo, el consumo crónico de alcohol y el tratamiento prolongado con glucocorticoides. Además, también se han implicado otros procesos en su desarrollo, entre los que destacan la malabsorción intestinal, la gastrectomía (especialmente asociada a Billroth II), ciertas enfermedades endocrinológicas (hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing) y neurológicas (enfermedad de Parkinson), la mastocitosis sistémica, la arteriopatía periférica, enfermedades neoplásicas (linfoma, mieloma múltiple) y enfermedades inflamatorias crónicas del aparato locomotor (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante), además de ciertos fármacos (anticonvulsionantes, heparina, anticoagulantes orales) 7,8.

2 π TABLA I Causas de osteoporosis en el varón Etiología Número de pacientes Porcentaje Osteoporosis secundaria Hipogonadismo Glucocorticoides Alcoholismo Múltiples causas Alcohol + hipogonadismo 3 Alcohol + cirugía gástrica 3 Glucocorticoides + hipogonadismo 2 Hipogonadismo + hiperparatiroidismo 1 Glucocorticoides + anticonvulsionantes 1 Otras causas Malabsorción 3 Hemocromatosis 2 Hiperparatiroidismo 2 Hipertiroidismo 2 Síndrome de Cushing 2 Enfermedad de Addison 2 Enfermedades neurológicas 2 Panhipopituitarismo 1 Anticonvulsionantes 1 Acromegalia 1 Osteogénesis imperfecta 1 Trastorno hematológico 1 Osteoporosis idiopática Adaptada de Peris et al 7. En los últimos años también se ha incluido en este grupo la osteoporosis de los pacientes sometidos a un trasplante de órgano sólido (tabla I). De todos modos, la influencia de algunas de estas patologías en el desarrollo de osteoporosis en el varón debe ser analizada de una forma más precisa. El hipogonadismo es una de las causas más frecuentes de osteoporosis secundaria en el varón. Así, en una serie de 146 varones con osteoporosis, un 36% de pacientes tenía valores bajos de testosterona libre 9. Apoyando la influencia del déficit de hormona sexual, se ha descrito que los varones con antecedentes de pubertad tardía tienen una disminución de la masa ósea y que el tratamiento con testosterona tiene efectos beneficiosos en la masa ósea de varones con hipogonadismo. El hipogonadismo puede ser primario, entre cuyas causas más frecuentes se incluye el síndrome de Klinefelter, o secundario a hemocromatosis, tratamiento con análogos de las gonadotropinas o con glucocorticoides. Además, se ha observado una disminución de los niveles de testosterona en otras enfermedades como la cirrosis hepática y el alcoholismo crónico. El tratamiento crónico con glucocorticoides es otra causa frecuente de osteoporosis en el varón. La mayoría de estudios que analizan el impacto de los glucocorticoides en el tejido esquelético incluye a pacientes de ambos sexos y coinciden en demostrar que todos los pacientes, jóvenes y ancianos, varones y mujeres, son susceptibles al efecto de los glucocorticoides sobre la masa ósea. Se desconoce la dosis a partir de la cual los glucocorticoides afectan al tejido óseo, pero parece que con dosis de 7,5 mg/día de prednisona ya se induce en la mayoría de individuos una pérdida de masa ósea, más intensa durante los primeros meses de tratamiento. Debido a que los glucocorticoides pueden inhibir la secreción de gonadotropinas y de testosterona en el varón, probablemente por una acción central y periférica en el eje gonadotropo, sus efectos sobre las hormonas sexuales se suman a la alteración de la homeostasis del metabolismo del calcio intestinal, renal y óseo 10. En el varón, a menudo inciden otros factores como el abuso de alcohol y el consumo de tabaco. El consumo crónico y elevado de alcohol se asocia a un aumento de fracturas del esqueleto axial y periférico, y es uno de los principales factores de riesgo en la fractura de fémur del varón. En el desarrollo de las fracturas intervienen dos factores básicos, los traumatismos y la disminución de la masa ósea. Esta osteopenia es debida en parte a un efecto tóxico directo del alcohol sobre el tejido óseo y, en parte, a que en los alcohólicos coinciden otros procesos que a su vez pueden alterar la masa ósea como la desnutrición, alteraciones de la función tubular renal, déficit de vitamina D, hipogonadismo y a menudo una hepatopatía crónica. Aunque se desconoce la dosis mínima de alcohol capaz de alterar el metabolismo óseo, que probablemente depende de varios factores como la edad y el sexo, se ha señalado que una dosis de 60 gramos de alcohol al día es suficiente para deprimir la formación ósea 11. Hasta hace poco, la enfermedad ósea tras el trasplante de órganos era un problema no reconocido. Sin embargo, en los últimos años con el aumento del número de trasplantes y de la supervivencia de estos pacientes, se asiste al desarrollo de una nueva enfermedad ósea tanto en mujeres como en varones. Así, un 30% de los pacientes trasplantados, con unas cifras que oscilan entre un 8 y un 65%, desarrolla fracturas, generalmente vertebrales, en el primer año después de un trasplante cardíaco o hepático. En general, la incidencia de fracturas es más baja tras un trasplante renal y alcanza las cifras más altas tras un trasplante hepático en pacientes con colestasis crónica. En el desarrollo de fracturas después de un trasplante intervienen diversos factores, entre los que destacan una masa ósea baja previa al trasplante, la inmovilización y especialmente, el tratamiento con inmunosupresores 12. Hay otras causas de osteoporosis secundaria, cuya prevalencia difiere según el sexo. Así, la enfermedad ósea posgastrectomía es más prevalente en el varón, mientras que el hipertiroidismo y el hiperparatiroidismo primario son más frecuentes en la mujer, aunque en ambos sexos pueden inducir una osteoporosis. Osteoporosis idiopática Existen pocos estudios sobre la osteoporosis idiopática del varón. En líneas generales, se considera que un subgrupo de pacientes tiene una hipercalciuria, con una frecuencia que oscila alrededor del 30-50% 7. La hipercalciuria puede deberse a un aumento en la absorción de calcio, a una disminución de la reabsorción tubular renal o a un aumento de la resorción ósea, recibiendo el nombre según sea su causa, de hipercalciuria absortiva, renal y resortiva, respectivamente. En pacientes con osteoporosis idiopática se han descrito alteraciones hormonales de forma aislada, como valores bajos de 25- hidroxivitamina D y/o 1-25-dihidroxivitamina D sin otros trastornos asociados, una alteración en la dinámica de secreción de la hormona paratiroidea o una disminución de los valores del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I), sin alteraciones en la reserva secretora de la hormona de crecimiento (GD). Recientemente, también se ha descrito una disminución de valores de estradiol sérico en algunos de estos pacientes y alteraciones en la expresión del receptor α estrogénico de los osteoblastos. Los diversos estudios que analizan el recambio óseo en la osteoporosis idiopática del varón, lo encuentran aumentado o disminuido, pero el hallazgo más frecuente cuando la enfermedad ya es aparente es una reducción del recambio, especialmente de la formación ósea. A la vista de estos datos, es probable que la osteoporosis idiopática sea un proceso heterogéneo, tanto en sus mecanismos etiopatogénicos como en el grado de recambio óseo. Un subgrupo de pacientes con osteoporosis idiopática podría tener una predisposición genética para una masa ósea baja, mientras que otros podrían tener una alteración en la regulación del remodelado óseo, debida a trastornos hormonales o a una alteración en la producción de factores locales.

3 Figura 1 Densitometría ósea de columna lumbar en un varón con osteoporosis. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de osteoporosis se basa en la detección de una masa ósea baja, y a pesar de que existe poca información sobre la relación entre densidad mineral ósea y riesgo de fractura en el varón, la mayoría de estudios muestra que los niveles bajos de densidad mineral ósea se asocian a un mayor riesgo de fractura en este sexo. En 1994 se establecieron unos criterios de diagnóstico de osteoporosis válidos sólo para las mujeres de raza blanca y hasta la actualidad no se han definido los criterios de diagnóstico en la población masculina. Se plantea la cuestión de si es más apropiado utilizar para el diagnóstico de osteoporosis en el varón los valores de referencia de densidad mineral ósea del propio sexo (varón) o bien un mismo valor absoluto de densidad mineral para ambos sexos. Así, se han sugerido diferentes opciones: a) aplicar un valor de densidad mineral ósea inferior a 2,5 desviaciones estándar (DE) respecto a la media de la población masculina joven (puntuación t < 2,5, para valores del varón); b) considerar el mismo valor absoluto de densidad mineral ósea en ambos sexos y utilizar el de la mujer como punto de corte para el diagnóstico de osteoporosis en el varón, es decir un valor de densidad mineral inferior a 2,5 DE respecto a la media de la población femenina joven (puntuación t < 2,5, para valores de la mujer); o bien, como se ha sugerido recientemente a efectos prácticos, considerar como indicación de tratamiento un valor de puntuación z < 1. Sean o no válidas estas sugerencias, no hay normas establecidas, aunque es probable que la primera opción (puntuación t < 2,5, para valores del varón) sea el criterio más apropiado 8,13. Una vez realizado en un varón el diagnóstico de osteoporosis al detectar un nivel bajo de masa ósea (fig. 1), asociado o no a fracturas vertebrales (fig. 2) o periféricas por fragilidad, se deberá realizar un estudio minucioso para descartar una osteoporosis secundaria. Así, es aconsejable determinar en todos los casos además de las pruebas básicas de laboratorio, los valores de testosterona, gonadotropinas y testosterona libre, ya que el hipogonadismo en muchas ocasiones es asintomático y se trata de una de las patologías asociadas más frecuentes. Otras determinaciones hormonales, como los valores de hormona paratiroidea (PTH), hormonas tiroideas, prolactina o cortisol en orina, se realizarán en función del grado de sospecha clínica. Así, en los pacientes con osteoporosis e hipercalciuria, se deberá descartar otras enfermedades que induzcan un aumento de la excreción urinaria de calcio, especialmente el hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, sarcoidosis y enfermedad de Cushing. El diagnóstico de osteoporosis idiopática se establecerá sólo cuando se haya excluido las causas secundarias. La indicación de biopsia ósea en el varón con osteoporosis está relegada a casos aislados, particularmente en pacientes con un diagnóstico inicial de osteoporosis idiopática. Su potencial utilidad, siempre que se procese sin decalcificar y con un marcado previo con tetraciclinas, se basa en que permite identificar trastornos de la mineralización ósea y otros procesos como una mastocitosis sistémica, sospechados o no por otras exploraciones complementarias. TRATAMIENTO Son aconsejables algunas normas básicas en todos los pacientes, que deben incluir un estilo de vida que comporte ejercicio físico y una ingesta adecuada de calcio, además de evitar el consumo de tabaco y alcohol. El tratamiento farmacológico dependerá de la etiología de la osteoporosis. Así, se indicará tratamiento hormonal sustitutivo en los varones hipogonadales, si no existen contraindicaciones. Los preparados más utilizados son el cipionato de testosterona y el enantato de testosterona, a dosis de mg intramusculares cada 2-4 semanas. El tratamiento hormonal por vía oral o transdérmica también es efectivo, y aunque con la administración por vía transdérmica se consiguen unos valores más estables de testosterona en suero, es posible el desarrollo de irritación local. La administración de testosterona se asocia a un aumento del peso corporal, así como a un aumento del tamaño y de la fuerza muscular. En niños con pubertad retardada el tratamiento con testosterona incrementa la

4 Figura 2 Radiografía de columna lumbar en un varón con osteoporosis. masa ósea, pero se desconoce la eficacia del tratamiento sustitutivo en la adquisición del pico de masa ósea en la edad adulta. De hecho, en pacientes con síndrome de Klinefelter y osteoporosis, el tratamiento con testosterona no consigue normalizar los valores de masa ósea, y en pacientes con hipogonadismo de diversas causas el tratamiento hormonal suele asociarse a un aumento de la densidad mineral ósea durante el primer año de tratamiento, mientras que posteriormente se observa una estabilización 14. Los efectos adversos del tratamiento sustitutivo con testosterona han sido escasamente analizados, y la mayoría de estudios incluye pocos pacientes con un seguimiento corto. Probablemente, los aspectos de mayor interés son los que puedan derivarse de las enfermedades cardiovasculares y prostáticas en varones de edad avanzada. Otros puntos de interés serían su efecto sobre la retención hidrosalina, la hepatotoxicidad, la exacerbación de la apnea del sueño y el desarrollo de poliglobulia o ginecomastia, todos ellos descritos en relación con el tratamiento androgénico. La hepatotoxicidad es extremadamente rara cuando se administran dosis sustitutivas por vía parenteral o transdérmica, mientras que los preparados androgénicos 17-α-alquilados se han implicado en el desarrollo de patología hepática. Es importante recordar que la prevalencia del cáncer prostático aumenta con la edad y aunque el papel de los andrógenos en el inicio de la neoplasia es desconocido, ciertos estudios experimentales sugieren que podrían promoverlo, pero su efecto a largo plazo no está aclarado. Por ello, la utilización de los andrógenos, necesita ser evaluada con cautela hasta que existan estudios controlados con un seguimiento prolongado. Actualmente, en varones mayores de 50 años se recomienda una exploración digital de la próstata y la determinación del PSA antes de iniciar tratamiento con testosterona, incluso se ha sugerido que en los pacientes hipogonadales podría estar indicada una biopsia prostática. Después, es aconsejable un control prostático que incluya examen y determinaciones séricas del PSA a los 6 y a los 12 meses y anualmente 15. En los pacientes en los que esté contraindicado el tratamiento hormonal, puede utilizarse un tratamiento antirresortivo. Así, el tratamiento con alendronato en pacientes con osteoporosis y valores bajos de testosterona libre induce un aumento de la masa ósea, y la administración de calcitonina nasal en varones castrados disminuye los valores de los marcadores bioquímicos del recambio óseo. En pacientes con osteoporosis idiopática asociada a hipercalciuria se recomendará una restrición del sodio y de las proteínas de origen animal de la dieta con el fin de disminuir la excreción de calcio en la orina. La reducción del consumo de calcio debe ser moderado, para evitar un balance negativo de calcio. De hecho, se ha descrito que la dieta pobre en calcio (< 500 mg/día) puede aumentar el riesgo de presentar litiasis renal, en varones sin historia previa de litiasis. Los diuréticos tiazídicos, la clortalidona, la indapamida y el amiloride son anticalciúricos. Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio alrededor de un 50%, aumentando la reabsorción tubular de calcio, aunque en la hipercalciuria absortiva su efecto disminuye con el tiempo. Su utilización prolongada se ha asociado a un aumento de la densidad mineral ósea y a una reducción del riesgo de fractura de fémur 16. En los últimos años se han ensayado diferentes fármacos en la osteoporosis idiopática del varón. Así, el tratamiento con alendronato en un estudio controlado con placebo de 2 años de seguimiento se asocia a un aumento de la masa ósea y a una disminución de la incidencia de fracturas vertebrales 9. La administración cíclica de etidronato, en estudios no controlados, se ha asociado a un aumento de la masa ósea 17 y la utilización intermitente de dosis bajas de monofluorofosfato asociado a calcio induce un aumento de la masa ósea y una disminución del riesgo de fracturas vertebrales, en un estudio controlado con un seguimiento de 3 años 18. También se ha demostrado un aumento de la masa ósea tras 6 meses de tratamiento con testosterona en varones eugonadales con osteoporosis idiopática 19. El tratamiento con GH o IGF-I ha aportado resultados controvertidos, ya que mientras algunos autores demuestran un aumento de masa ósea, otros no confirman estos resultados. Recientemente, un estudio multicéntrico en pacientes adultos con deficiencia de GH no evidencia variaciones en la densidad mineral ósea (DMO) tras un año de tratamiento 20. Estas discrepancias pueden estar relacionadas con la duración y las dosis utilizadas. Por último, los resultados preliminares de la administración intermitente de PTH son prometedores. El tratamiento de la osteoporosis secundaria a otras enfermedades y/o fármacos debe abordarse dependiendo de la causa asociada. Existen varias opciones en el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. Ensayos terapéuticos que incluyen varones han demostrado una prevención de la pérdida ósea indistintamente con calcitonina y bifosfonatos como el etidronato, el pamidronato y recientemente, el alendronato. Además, también se ha demostrado que son eficaces el fluoruro sódico y el calcitriol 10. En los individuos de edad avanzada, puede ser necesaria la suplementación con calcio y vitamina D ya que corrige la hipovitaminosis D, disminuye la hiperfunción paratiroidea y el remodelado óseo. Así, aunque en un estudio controlado con placebo no se objetivó una prevención de la pérdida ósea en varones sanos con una edad media de 60 años, tratados con calcio y vitamina D 21, otro es-

5 tudio indica que la administración de calcio y vitamina D reduce la pérdida de masa ósea y la incidencia de fracturas periféricas en individuos sanos mayores de 65 años de ambos sexos 22. Por último, en este grupo de pacientes seniles debe recordarse que la utilización de protectores de cadera se ha mostrado útil en la prevención de la fractura de fémur, tanto en varones como en mujeres 23. Bibliografía 1. Seeman E. Osteoporosis in men: epidemiology, pathophysiology, and treatment possibilities. Am J Med 1993; 95 (Supl 5A): S22-S Seeman E. The dilemma of osteoporosis in men. Am J Med 1995; 98 (Supl 2A): Soroko SB, Barret-Connor E, Eldestein SL, Kritz-Silverstein D. Family history of osteoporosis and bone mineral density at the axial skeleton: the Rancho Bernardo study. J Bone Miner Res 1994; 9: Peris P, Álvarez L, Oriola J et al. Collagen type IalphaI gene polymorphism in idiopathic osteoporosis in men. Rheumatol 2000; 39: Rapado A, Hawkins F, Sobrinho L et al. Bone density and androgen levels in elderly males. Calcif Tissue Int 1999; 65: Khosla S, Melton LJ III, Atkinson EJ et al. Relationship of sex steroids to longitudinal changes in bone mineral density and bone resorption in young versus elderly men: effects of estrogen on peak bone mass and on age-related bone loss. J Bone Miner Res 2000; 15 (Supl 1): S Peris P, Guañabens N, Monegal A et al. Aetiology and presenting symptoms in male osteoporosis. Br J Rheumatol 1995; 34: Eastell R, Boyle IT, Compston J et al. Management of male osteoporosis; report of the UK Consensus Group. Q J Med 1998; 91: Orwoll E, Ettinger M, Weiss S et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343: Lukert BP. Glucocorticoid-induced osteoporosis. En: Favus MJ, editor. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism (4. a ed.). Filadelfia: Lippincott-Williams and Wilkins, 1999; Peris P, Parés A, Guañabens N et al. Reduced spinal and femoral bone mass and deranged bone mineral metabolism in chronic alcoholics. Alcohol Alcoholism 1992; 27: Rodino MA, Shane E. Osteoporosis after organ transplantation. Am J Med 1998; 104: Kanis JA, Delmás P, Burckhardt P, Cooper C, Torgerson D. Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporos Int 1997; 7: Behre HM, Kliesch S, Leifke E, Link TM, Nieschlag E. Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Jackson JA, Waxman J, Spiekerman AM. Prostatic complications of testosterone replacement therapy. Arch Intern Med 1989; 149: Wasnich RD, Benfante RJ, Yano K, Heilbrun L, Vogel JM. Thiazide effect on the mineral content of bone. N Engl J Med 1983; 309: Geusens P, Vanhooof J, Raus J, Dequeker J, Nijs J, Joly J. Treatment with etidronate for men with idiopathic osteoporosis. Ann Rheum Dis 1997; 56: Ringe JD, Dorst A, Kipshoven C, Rovati LC, Setnikar I. Avoidance of vertebral frectures in men with idiopathic osteoporosis by three year therapy with calcium and low-dose intermittent monofluorophosphate. Osteoporos Int 1998; 8: Anderson FH, Francis RM, Faulkner K. Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effcts of 6 months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors. Bone 1996; 18: Cuneo RC, Judd S, Wallace JD et al. The Australian multicenter trial of growth hormone (GH) treatment in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Orwoll ES, Oviatt SK, McClung MR, Deftos LJ, Sexton G. The rate of bone mineral loss in normal men and the effects of calcium and cholecalciferol supplementation. Ann Intern Med 1990; 112: Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997; 337: Lauritzen JB, Petersen MM, Lund B. Effect of external hip protectors on hip fractures. Lancet 1993; 341: