CONTROL Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES EN PACIENTES CON DIABETES Y ENFERMEDAD RENAL

Transcripción

1 MESA DE TRABAJO 4 CONTROL Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES EN PACIENTES CON DIABETES Y ENFERMEDAD RENAL Coordinadores: Mercedes Traversa. Prof. Adjunta de Medicina (UBA). Médica de Planta de la División Diabetología, Hospital de Clínicas José de San Martín. Hugo Zelechower. Médico Especialista en Terapia Intensiva y de Nefrología, Hospital General de Agudos D. Vélez Sarsfield. Docente Ayudante de Medicina Interna (UBA), Hospital General de Agudos D. Vélez Sarsfield. Integrantes: Alejandro Ahmar. Médico Visitante, División Diabetología, Hospital de Clínicas José de San Martín. Florencia Aranguren. Médica de Planta, División Diabetología, Hospital de Clínicas José de San Martín. Lucas Landolfi. Médico de Planta, Servicio de Nutrición y Diabetes, Hospital General de Agudos F. Santojanni. Félix Puchulu. Jefe Interino, División Diabetología, Hospital de Clínicas José de San Martín. Federico Reissig. Médico de Planta, División Diabetología, Hospital de Clínicas José de San Martín. Silvia Surur. Médica de Planta, División Diabetología, Hospital de Clínicas José de San Martín. Contenido 1. Introducción y objetivos 2. Objetivos del control glucémico 3. Métodos para la determinación de control glucémico Hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) Fructosamina Automonitoreo glucémico Glucosuria y cetonuria 4. Fármacos antidiabéticos y tratamiento farmacológico Antidiabéticos orales Hipoglucemiantes Antihiperglucemiantes Incretinas Insulinas y análogos 5. Esquemas de insulinoterapia 6. Hipoglucemia Diagnóstico Clínica Tratamiento 7. Consideraciones 1. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS El aumento de la morbimortalidad y las grandes erogaciones económicas que conlleva el tratamiento de esta entidad han motivado su inclusión como tema importante en la problemática de la salud pública y determinado la necesidad de implementar medidas tanto preventivas (Parving, 2001) como orientadas al diagnóstico precoz y al tratamiento intensivo y control adecuados de la diabetes (DM) de estos pacientes, en las etapas iniciales y las avanzadas de la nefropatía. Considerando que el mejor tratamiento para el paciente con enfermedad renal crónica (ERC) por DM estadio 5 es el trasplante renal o renopancreático, se deben implementar tratamientos intensificados, que permitan el acceso a esta terapéutica con la menor cantidad y severidad de complicaciones microvasculares y macrovasculares. El objetivo de esta Mesa es el análisis y la actualización de los aspectos relacionados con el control glucémico y el tratamiento farmacológico de la DM en pacientes con enfermedad renal por diabetes (ERD) en estadios de insuficiencia renal 3, 4 y OBJETIVOS DE CONTROL GLUCÉMICO Diversos estudios han demostrado los beneficios del control glucémico, evidenciados por la disminución del riesgo de desarrollo y progresión de complicaciones microvasculares y macrovasculares. En la población con DM 1, el estudio más importante que finalizó en 1993, The Diabetes Control and Complication Trial (DCCT), evidenció una franca disminución del riesgo de retinopatía, neuropatía y nefropatía mediante la implementación del tratamiento intensificado del control glucémico (DCCT, 1993). Posteriormente, el estudio Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (EDIC), que fue una continuación del anterior, determinó que el efecto beneficioso sobre estos parámetros persistía en el tiempo (DCCT-EDIC, 2008) en pacientes con tratamiento intensivo previo (DCCT), aunque las HbA1c no mostraron diferencias significativas durante el período del EDIC. Este fenómeno recibió el nombre de memoria glucémica y refuerza la importancia de realizar tratamiento intensificado en forma precoz. El análisis al finalizar el EDIC demostró también reducción de la tasa de eventos macrovasculares (Nathan, 2005). En pacientes con DM 2, tanto el estudio Kumamoto como el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostraron menor tasa de complicaciones microvasculares con el control metabólico estricto (Ohkubo, 1995; UKPDS, 1998). La relación entre el control glucémico y el riesgo macrovascular es más compleja; mientras algunos estudios epidemiológicos sugieren una disminución del riesgo mediante el control metabólico (Stratton, 2000; Selvin, 2004), ensayos clínicos controlados como el ADVANCE y el ACCORD no llegan a las mismas conclusiones, lo cual sugiere que el control metabólico estricto no disminuiría el riesgo macrovascular (ADVANCE, 2008; ACCORD, 2008). De acuerdo con la evidencia actual, la American Diabetes Association (ADA) propone los siguientes objetivos de control glucémico, considerando a la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) y a las glucemias preprandial y posprandial como los parámetros principales (Tabla 1) (ADA, 2008). TABLA 1. OBJETIVOS DE CONTROL GLUCÉMICO (ADA). HbA1c < 7% Glucemia capilar preprandial mg/dl Glucemia capilar posprandial < 180 mg/dl Estas pautas fueron normatizadas para pacientes sin complicaciones severas, pues los que presentaban complicaciones (ceguera o insuficiencia renal avanzada) no fueron incluidos. Con el fin de reducir la incidencia de complicaciones, la Federación Internacional de Diabetes (IDF) propone valores más estrictos de HbA1c ( 6,5%). Las guías de la IDF, de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y de la ADA no presentan apartados especiales en los que se especifiquen los objetivos de control metabólico para pacientes con ERC por DM. Dado el escaso número de publicaciones de trabajos aleatorizados que evalúen el efecto del control metabólico sobre la morbimortalidad, resulta conflictivo definir los objetivos glucémico para pacientes con tratamiento sustitutivo. Algunos estudios han propuesto como objetivos aceptables de control: Glucemia capilar preprandial < 140 mg/dl Glucemia capilar posprandial < 200 mg/dl valores que corresponden aproximadamente a una HbA1c de 8% en población sin complicaciones renales (Schömig, 2000). Según las recomendaciones de las guías KDOQI, publicadas en el año 2007, el objetivo de control glucémico para pacientes con ERD, e incluso en hemodiálisis (HD), debe ser una HbA1c menor a 7%. Es decir, las recomendaciones deberían ser las mismas que para la población sin ERC, teniendo como precaución el aumento de riesgo de hipoglucemia (KDOQI, 2007) Sin embargo, es importante destacar que los objetivos glucémicos para pacientes en HD que acepten realizar más de tres automonitoreos diarios, con tratamiento insulínico intensificado, no difieren de los definidos para enfermos sin complicaciones, ya que alcanzar un control adecuado es fundamental para mejorar el perfil lipídico y evitar el catabolismo y la desnutrición (Miles, 1999). 42

2 3. MÉTODOS PARA LA DETERMINACIÓN DEL CONTROL GLUCÉMICO Hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) La HbA1c es considerada un elemento fundamental para el seguimiento del control metabólico y del tratamiento de los pacientes con DM sin complicaciones renales. En pacientes con ERC, y sobre todo en aquellos en estadios avanzados (estadios 3 a 5), se deben tener en cuenta algunas consideraciones especiales en cuanto a su determinación. Diversos factores, como la disminución de la vida media del eritrocito, el déficit de hierro y la hemólisis, pueden contribuir a subestimar su valor. Por ejemplo, en los pacientes en HD con hemoglobinas por debajo del nivel deseado y en aquellos bajo tratamiento con eritropoyetina el valor de HbA1c puede estar subestimado (Takashi, 2009). Contrariamente, la acidosis y la carbamilación por la urea de la HbA1c pueden ser responsables de valores sobreestimados (Tabla 2) (Joy, 2002). TABLA 2. FACTORES QUE ALTERAN EL VALOR DE HBA1C. Valores sobreestimados Valores subestimados Carbamilación de la HbA1c Acidosis urémica Componentes glicados lábiles Hemoglobina F Hipertrigliceridemia Hiperbilirrubinemia Adicción a opioides Alcoholismo Altas dosis de aspirina Disminución de la vida media eritrocitaria Transfusiones de glóbulos rojos Embarazo Deficiencia de hierro Flebotomías Anemia hemolítica Eritropoyetina En pacientes dializados, valores de HbA1C > 7,5% podrían correlacionar con glucemias plasmáticas menores que los de la población con diabetes y función renal normal, y valores de HbA1c < 7,5% con glucemias plasmáticas mayores que en los de función renal normal (Morgan, 1996). También se observó en este estudio que, en diálisis, el 1% de la HbA1c corresponde al aumento o a la disminución de 20 mg/dl de glucemia plasmática y no de 30 mg/dl como se evidencia en pacientes no dializados. A pesar de estas consideraciones, la HbA1c es utilizada como un marcador de control metabólico en enfermos con ERC en algunos estudios, debido a que existe una aceptable correlación con el control glucémico. En cuanto al valor objetivo de HbA1c en pacientes con ERC en estadios 3 a 5, no está bien establecido y es motivo de controversia, a pesar de lo cual existe suficiente evidencia que indica que valores más bajos de HbA1c se asocian con mejor pronóstico en estos pacientes (Oomichi, 2006). Un buen control metabólico previo al inicio del tratamiento sustitutivo se asocia con mejor pronóstico a los 5 años de seguimiento (Wu, 1997; Morioka, 2001). Sin embargo, en esta población en particular, existe aumento del riesgo de hipoglucemia, la cual se transforma en la principal limitante para lograr los objetivos. El aumento del riesgo de hipoglucemia está determinado entre otras causas por la reducción de la masa renal con disminución concomitante de la gluconeogénesis, a lo que se agrega la menor depuración de insulina y de los diversos antidiabéticos orales (Gerich, 2001). No existe consenso sobre la frecuencia con la cual debe ser realizada la determinación de HbA1c a pacientes con DM; se sugiere controlar dos veces por año a enfermos controlados y cuatro veces a los que no alcanzan los objetivos. Por las razones antes descriptas, en etapa de tratamiento sustitutivo, existen controversias sobre la utilidad de su medición como parámetro fidedigno de evaluación metabólica, ya que el valor hallado puede ser subestimado o sobreestimado por interferencia con parámetros no relacionados con los niveles de glucemia. Sin embargo, su utilización como método complementario del automonitoreo glucémico puede ser tenida en cuenta en casos en los que se desea evaluar a una población, no siendo tan preciso para el tratamiento individual. Fructosamina La correlación del control glucémico con la fructosamina y las proteínas plasmáticas glicadas parece ser más pobre con relación a la HbA1c (Little, 2002). Ver Tabla 3. TABLA 3. FACTORES QUE INTERFIEREN EN LA DETERMINACIÓN DE FRUCTOSAMINA (MORGAN, 1996). Uremia Acido úrico Bilirrubina Proteinuria Triglicéridos > 800 mg/dl Estado nutricional Hemólisis No correlaciona con el control glucémico en pacientes con ERC y su valor de corte no se ha establecido en forma concluyente en esta población, por lo que no se sugiere su utilización. Existe un método nuevo para realizar evaluación del control metabólico en diálisis: consiste en la medición de la albúmina glicada, que es otro marcador que parece tener buena correlación con el control metabólico de sólo una a dos semanas previas a su determinación en hemodiálisis. Presenta la ventaja de no verse afectado por la uremia ni la anemia, y como desventaja que los valores se ven afectados en pacientes en diálisis peritoneal y en aquellos con proteinuria masiva (Fikoka, 2008; Nagayama, 2009) Por otro lado, no existe gran experiencia con la misma, además de no estar disponible todavía en la práctica clínica en la actualidad. Automonitoreo glucémico El automonitoreo glucémico (AMG) ha demostrado ser un elemento de vital importancia para el control y tratamiento del paciente con DM (DCCT, 1993; DCCT-EDIC, 2008). La indicación, la frecuencia y el momento en que se debe realizar el AMG deben ser adecuados a cada paciente en particular, para lo cual se ha de tener en cuenta el tratamiento, el tipo de diabetes, el control metabólico, las intercurrencias, etc. Las recomendaciones actuales de la ADA con respecto al AMG (ADA 2009) son las siguientes: Realizar tres o más mediciones diarias en pacientes con regímenes de insulinoterapia intensificada o con bomba de infusión continua de insulina. Se debe jerarquizar esta conducta en los pacientes con DM tipo1. En los pacientes tipo 2 sin insulina, el rol y la utilidad del AMG es un tema controvertido; por otro lado, tanto su indicación como su frecuencia no han sido establecidas en la actualidad (Guerci, 2003; Davis, 2006). En pacientes con una sola dosis de insulina nocturna o que utilizan medicación oral, el AMG puede ser una guía útil para adecuar el tratamiento y obtener un buen control glucémico. Es útil para la evaluación de la glucemia posprandial. En pacientes que requieran sólo un control diario, o que no acepten monitoreos frecuentes, se puede utilizar un sistema escalonado para obtener un panorama más completo de los valores glucémicos durante la semana, como se observa en la Tabla siguiente. ESQUEMA ESCALONADO DE MONITOREO GLUCÉMICO Prealmuerzalmuerzrienda Cena Pos- Pos- Me- Ayunas cena Lunes * Martes * Miércoles * Jueves * Viernes * Sábado * Domingo * Lunes * El monitoreo continuo de glucosa (MCG) puede ser de utilidad en pacientes seleccionados con DM 1, niños y adolescentes, y en aquellos pacientes con hipoglucemias frecuentes o asintomáticas. Para lograr los objetivos metabólicos en pacientes en terapia de reemplazo renal, el AMG se transforma, en una herramienta de fundamental importancia por varias razones. Los valores de HbA1C pueden verse subestimados o sobreestimados ante diferentes circunstancias como mencionamos anteriormente (véase HbA1c), existe una amplia variación de la glucemia plasmática, y, por último, el riesgo de hipoglucemia se encuentra elevado en esta población. 43

3 TABLA 4. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS SULFONILUREAS (CAMPBELL, 1986; ROSENKRANZ, 1996; BALANT, 1973). Dosis diaria Vida media Excreción Metabolitos FGe para Metabolismo (mg) (horas) renal activos suspensión Clorpropamida primera generación % <10% Sí 60 Glibenclamida segunda generación 2, % 90% Sí 60 Glipizidasegunda generación 2, % 90% No 30 Gliclazida segunda generación % 90% No 30 Glimepirida tercera generación % 100% Sí 30 Modalidades de AMG en pacientes en tratamiento de reemplazo renal: En los pacientes que ingresen a la terapia de reemplazo renal se deben agregar AMG prediálisis, intradiálisis y posdiálisis, teniendo en cuenta el tipo de diabetes, el tratamiento y la posibilidad de intercurrencias que pudieran surgir durante el procedimiento dialítico. El control intradiálisis y en los días de diálisis cobra mayor relevancia dado que existe evidencia de que los valores glucémicos son significativamente más bajos que en los días de no diálisis (Kazempour-Ardebili, 2009) Ante la presencia de hipoglucemias frecuentes, hipoglucemias asintomáticas o labilidad metabólica, el AMG puede ser una alternativa útil para detectar la frecuencia y momentos en que éstas se producen. Para evidenciar la influencia que ejerce el procedimiento de diálisis sobre el control glucémico, se debe realizar AMG tanto en los días de diálisis como en los de no diálisis. El conocimiento de la variabilidad glucémica permite: Realizar un tratamiento alimentario e insulínico individualizado Ajustar las dosis de insulina el día de diálisis y el de no diálisis (si fuera necesario con dosis y horarios diferentes) Evitar hipoglucemias graves (Cryer, 1994) Alcanzar los objetivos glucémicos deseados Glucosuria y cetonuria Los pacientes con ERC no deben ser evaluados con glucosuria o cetonuria mediante tiras reactivas urinarias, ya que estas determinaciones pueden no correlacionar con los valores sanguíneos. 4. FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Los fármacos para el tratamiento de la DM se clasifican, según su mecanismo de acción, en drogas orales (hipoglucemiantes y antihiperglucemiantes), incretinomiméticos, insulinas y análogos de insulina. FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DM Antidiabéticos orales 0 Drogas Sulfonilureas hipoglucemiantes Meglitinidas 0 Drogas Biguanidas antihiperglucemiantes Tiazolidindionas Inhibidores de las α-glucosidasas 0 Incretinas Análogos Inhibidores de DPP IV Insulinas y análogos de insulina 1. Antidiabéticos orales 1.1. Drogas hipoglucemiantes Sulfonilureas Se trata de los primeros antidiabéticos orales (AO) descubiertos, al igual que otros fármacos, en forma accidental. En 1942, el Dr. Janbon y sus colaboradores, de la Clínica de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de Montpellier, estudiando una sulfamida para el tratamiento de la fiebre tifoidea, observaron crisis convulsivas en algunas de las personas tratadas, en particular en aquellas que se encontraban más desnutridas. Las primeras pruebas en humanos mostraron que este fármaco era eficaz en personas mayores con niveles de glucosa elevados (DM 2), mientras que en diabéticos jóvenes (DM 1) no producían ningún efecto, lo cual indicaba que el medicamento hacía disminuir el nivel de glucosa en la sangre sólo en aquellas personas capaces de producir insulina, en mayor o menor cantidad (Janbon, 1942). Con relación a su mecanismo de acción, las sulfonilureas se unen a la fracción SUR1 de los canales de potasio dependientes de ATP sobre la membrana de las células beta pancreáticas. Ello inhibe el influjo hiperpolarizante del potasio, determinando que el potencial de membrana sea más positivo. Esta despolarización abre los canales de calcio dependientes de voltaje y deriva en aumento de la fusión de los gránulos transportadores de insulina con la membrana celular, y finalmente, aumento de la secreción de insulina (Ashcroft, 2000). Se han descrito además efectos extrapancreáticos de menor relevancia (Harrison, 1989). La Tabla 4 muestra las características farmacocinéticas de las sulfonilureas. Indicaciones habituales DM 2 con normopeso o pacientes con obesidad que no se controlan con dieta y metformina, o presentan contraindicaciones para su uso. Si bien se sugiere la suspensión de glipizida y gliclazida con FGe < 30 ml/min, hay literatura que avala su utilización en pacientes con ERC estadios 3 a 5 o en diálisis, aunque no han demostrado utilidad clínica en estas etapas (KDOQI). Asimismo se postula el uso de glimepirida a dosis mínimas (1 mg) en estadios 3 a 5, y su suspensión en HD por la acumulación de metabolitos activos (KDOQI). Hipoglucemias asociadas con el uso de sulfonilureas El efecto de la ERC sobre la farmacocinética de las sulfonilureas, y especialmente sobre sus metabolitos, contribuye al aumento del riesgo de hipoglucemia (Krepinsky, 2000), que se incrementa a medida que disminuye el filtrado glomerular (Tabla 5) (Kraft, 2004). TABLA 5. SULFONILUREAS. INCREMENTO DE LA INCIDENCIA DE HIPO- GLUCEMIAS SEGÚN EL FGe. Filtrado glomerular Hipoglucemias severas > 60 ml/min 0,8% ,1% ,4% ,5% < 30 ml/min 8,6% Se ha referido que la incidencia de hipoglucemias severas con sulfonilureas en pacientes con ERC fue del 2% con gliclazida, del 3% con glimepirida, del 8% con glibenclamida y ninguna con glipizida (Charpentier, 2000). Tampoco se observaron hipoglucemias severas con gliclazida de liberación modificada (Mc Gavin, 2002) Meglitinidas Las meglitinidas son secretagogos de la célula beta del páncreas de acción corta. La secreción de insulina se produce por la unión de estas drogas a los receptores SUR-1 / KIR 6,2, los cuales están ubicados en la membrana de la célula beta del páncreas. Como resultado de esta interacción se cierran los canales de potasio, con la consecuente despolarización que conlleva a la apertura de los canales de calcio voltaje dependientes. El aumento del calcio citosólico activa al citoesqueleto y finalmente se produce la liberación de insulina y de péptido C en cantidades equimolares. Indicaciones habituales Similares a las de sulfonilureas, con especial interés en la corrección de la hiperglucemia posprandial. Hay literatura que contempla la utilización de meglitinidas en pacientes con nefropatía instalada (Schumacher, 2001); no obstante, hay que diferenciar las características particulares de cada meglitinida, es decir de la repaglinida y de la nateglinida. 44

4 Repaglinida. Esta droga (derivado del ácido carbamoilmetil benzoico) se administra 15 minutos antes de las comidas principales en dosis de 0,5 a 8 mg. Se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad del 56%; alcanza concentraciones pico 30 a 60 minutos luego de la toma, con una vida media en plasma de aproximadamente 1 hora (Gomis, 1999). Debido a que su efecto dura 4 a 6 horas, la repaglinida tiene un impacto considerable en el valor de la HbA1c: logra reducirla un 1,5%. La glucemia plasmática en ayunas desciende 50 a 60 mg/dl. El metabolismo se produce en el hígado a través de las citocromo P 450 CYP 3A4. Su eliminación es principalmente por vía biliar y sólo un pequeño porcentaje (< 8%) se elimina por vía renal. Diversos estudios han demostraron la seguridad de repaglinida en pacientes con ERC, incluso en aquellos con nefropatía terminal. Por este motivo, se puede indicar en pacientes con ERC en todos sus estadios. En pacientes urémicos en tratamiento dialítico, se sugiere ajustar la dosis en base al AMG, por el riesgo potencial de hipoglucemia (Marbury, 2000). Nateglinida. Derivada de la D- fenilalanina, presenta algunas diferencias farmacocinéticas con repaglinida que se jerarquizan en pacientes con ERD. El pico plasmático se produce aproximadamente 1 hora posterior a la ingesta y su biodisponibilidad es de un 75%. Su vida media de eliminación es de 1,5 a 1,7 horas. La dosis habitual es de 60 a 120 mg. (hasta 240 mg), 10 minutos previos a cada ingesta. Dado que su efecto dura menos de 4 horas, el impacto sobre la HbA1c es menor que con repaglinida (0,8% vs. 1,5%), al igual que sobre la glucemia de ayunas. Se metaboliza en hígado mediante la citocromo P450 (CYP 3A4 2C9). La eliminación de sus metabolitos (especialmente el M1 y M7) es por vía urinaria en un 84 a 87%. El resto se elimina por vía urinaria sin metabolizar. Algunos de sus metabolitos, especialmente el M7, son tan activos como la propia droga. La dosis de nateglinida se debe ajustar en pacientes con ERC. Con clearance de creatinina < 60 ml/min, se sugiere iniciar con dosis de 60 mg con cada ingesta (DOQI). Se debe suspender en pacientes hemodializados. Otros autores (Nagai, 2003) contraindican su uso en estadios 3 a 5 de la ERC Drogas antihiperglucemiantes Biguanidas Metformina. Es la única biguanida que se utiliza en Argentina como antidiabético oral. No actúa estimulando la liberación de insulina, por lo cual no produce hipoglucemia. Su mayor efecto hipoglucemiante es sobre la glucemia de ayuno reduciendo su concentración entre un 25 a 30% (Hundal, 2000), aunque en menor grado reduce la glucemia posprandial. Ejerce su acción principal sobre el hígado, a través de la disminución de la producción hepática de glucosa por 2 mecanismos: Inhibición de la gluconeogénesis (el más importante). Inhibición de la glucogenólisis. En hígado perfundido se ha observado disminución de la gluconeogénesis primariamente a través de la inhibición de la utilización del lactato (Radziuk, 1997). El mecanismo exacto por el que la metformina reduce la producción hepática de glucosa continúa siendo poco claro, pero el principal sitio de acción sería sobre la cadena respiratoria en la mitocondria del hepatocito. La inhibición de la respiración celular disminuye la neoglucogénesis y podría inducir la expresión de los transportadores de glucosa y de esa manera aumentar su utilización. También presenta acciones periféricas, al elevar la sensibilidad a la insulina en el músculo (10-40%) por mayor actividad de la tirosina quinasa y aumento de los transportadores de glucosa (GLUT 1 y 4). Su vida media es de 4-8 horas y no presenta ligaduras proteicas significativas ni clearance hepático. Se elimina por vía renal (90%) y correlaciona en forma estrecha con el clearance de creatinina. Con frecuencia genera intolerancia digestiva (diarrea, meteorismo, distensión abdominal, náuseas, vómitos, gusto metálico), que es dosis dependiente; el efecto se ve atenuado con el incremento en forma progresiva de la dosis. La complicación más importante descripta para la metformina es la acidosis láctica (AL), aunque su presentación es rara, con una incidencia de 0,003 casos por 1000 pacientes/año (Bailey, 1996). Cuando se respetan las contraindicaciones, su incidencia es similar que en el grupo de pacientes con diabetes sin indicación de dicha droga. En el UKPDS y en otros estudios en los que se ha sido meticuloso en la adherencia a las contraindicaciones sugeridas, no se han registrado casos de AL con metformina (UKPDS Group, 1998; DeFronzo, 1995; Cryer, 2005): Incidencia de AL asociada con metformina: 2-9/ pacientes/ año. Mortalidad: 50%. Incidencia de AL en pacientes con DM sin metformina 9/ pacientes/año. Incidencia de AL asociada con metformina con la utilización de contraste EV 2/1 millón. 1 sólo caso reportado con función renal normal. Contraindicada principalmente en aquellas situaciones que puedan determinar mayor producción de lactato o menor eliminación de él (Tabla 6). La producción de lactato se incrementa como resultado de la hipoxia tisular severa (p. ej., insuficiencia cardíaca o respiratoria, sepsis) y la menor eliminación se asocia con condiciones de insuficiencia hepática o abuso de alcohol crónico. A diferencia de las primeras biguanidas (fenformina y buformina), la metformina es menos lipofílica, no se acumula en hígado y se elimina en forma inalterada por filtración glomerular y secreción tubular. TABLA 6. CONTRAINDICACIONES DE LA METFORMINA. Absolutas Insuficiencia hepática Insuficiencia renal Creatinina > 1,4 y 1,5 mg/dl Condiciones de hipoxia tisular (insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial severa, sepsis, paciente crítico) Alcoholismo Desnutrición importante Relativas (temporarias) Gestación o lactancia Infecciones frecuentes Mayores de 80 años Uso de contrastes yodados Suprimir 24 a 48 horas antes Preparación quirúrgica No hay evidencia de que la edad avanzada, por sí misma, sea motivo para suspender esta droga. Indicaciones habituales Pacientes con DM2, en los que se sospecha clínicamente la presencia de insulinorresistencia. Algunas recomendaciones establecen diferentes normativas para la suspensión de metformina en pacientes con ERC Debe suspenderse con valores de creatinina sérica de 1,4 mg/dl en la mujer y 1,5 mg/dl en el hombre o FGe entre ml/min (Shaw, 2007; Faull, 2007; AACE/ACE, 2009; NICE, 2009). Recomendaciones según diferentes guías: Reducir la dosis a 1 g/día en estadio 3 No usar en estadio 3 por el riesgo de AL Revisar la dosis con FG < 45 y suspender con FG < 30. Indicar con precaución con FG entre ml/min. Uso de contrastes yodados. Recomendaciones: European Society of Urogenital Radiology (ESUR, 2008). Comité de Seguridad en Medios de Contraste. 0 FG > 60 ml/min: no suspender metformina. 0 FG entre 60 y 30 ml/min: Evaluar riesgo/beneficio de usar contraste yodado. Suspender metformina 48 horas previas al procedimiento. Solicitar creatinina 48 horas posteriores al estudio. Si no se considera nefrotoxicidad, reiniciar metformina. Royal College of Radiologists (Royal College of Radiologists 2009) 0 FG > 60 ml/min: no suspender metformina a menos que la cantidad de contraste sea superior a 100 ml. 45

5 TABLA 7. CRITERIOS PARA LA SUSPENSIÓN DE METFORMINA. Laboratorio Canadian Diabetes Association Guías ALAD Guías SAD KDOQI Guidelines Función renal Suspender con: H:Cr >1,5 mg/dl M:Cr >1,4 mg/dl Suspender con: FGe o CCr <30 ml/min Precaución con: Insuficiencia renal no define criterio CCr <30 ml/min Suspender con: H:Cr >1,5 mg/dl M:Cr >1,4 mg/dl FGe o CCr <60 ml/min Medio de contraste Suspender No menciona No menciona Suspender Suspender 48 horas antes y después H: hombres. M: mujeres. Cr: creatininemia. FGe: filtrado glomerular estimado. CCr: clearence de creatinina. (Guía Canadian Diabetes Association, 2008; Guía ALAD, 2006; Guía SAD, en edición; KDOQI, 2007) A pesar de que el uso de metformina es muy frecuente para el tratamiento de la DM 2, y de que el deterioro de la función renal es una complicación habitual de esta patología, no existen normas generales aceptadas para la suspensión de la droga. Como norma común, las diferentes guías proponen suspender el fármaco con el deterioro de la función renal, pero es en este último punto donde no se logra unificación de criterios. Las diferentes propuestas incluyen los valores de creatinina aislada en hombres o en mujeres, el clearance de creatinina, la tasa de filtrado glomerular estimada (FGe) y el clearance de creatinina calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault, fórmula aceptada para pacientes sin insuficiencia renal. Se debe destacar que todas ellas son igualmente arbitrarias, debido a la falta de evidencia en esta patología (Tabla 7). Debido al aumento del uso del FGe por el cálculo de MDRD, en los pacientes con enfermedad renal (ER) y muy especialmente en los de <30 ml/min de filtrado, este parámetro debe ser definido para la prescripción de drogas, considerando que la mayoría de los estudios determinaron que esta fórmula es la más adecuada cuando existe ER con insuficiencia renal Tiazolidindionas Rosiglitazona y pioglitazona son antidiabéticos orales que actúan a nivel periférico, es decir que mejoran la insulinosensibilidad en el tejido adiposo, en el músculo estriado y, en menor medida, a nivel hepático. Se debe considerar que las glitazonas, especialmente pioglitazona, tienen un efecto de renoprotección, disminuyendo la albuminuria y retardando la progresión de la ERD (Bakris, 2003). Efectos renales de las tiazolidindionas: ( ) proliferación celular, ( ) TGF- y expresión de PAI-1, ( ) matriz extracelular, ( ) RAS y acción de ET-1, ( ) lipotoxicidad, ( ) inflamación renal, ( ) ácidos grasos unidos a albúmina. Estos mecanismos explican su actividad antifibrótica, antiinflamatoria y antiproliferativa que disminuyen el curso progresivo de la glomeruloesclerosis y de la fibrosis túbulointersticial. Interactúan a nivel nuclear sobre los receptores PPAR gamma (peroxisome proliferator-actived receptor). Su estimulación provoca la transcripción de proteínas que regulan el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos (Scholz, 2001; Fuchtenbusch, 2000). El descenso promedio de la HbA1c con estas drogas es de aproximadamente 1,5%, aunque dicho valor varía según el valor de la HbA1c previo al tratamiento. Ambos fármacos tienen buena absorción intestinal, alta unión a proteínas (>99%) y vida media de 3 a 7 horas. El metabolismo de estos fármacos es a nivel hepático mediante las citocromo P450 2C8, 3A4 Y 2C9. En el caso de la pioglitazona, el metabolismo ocurre por hidroxilación y oxidación. Parte de los metabolitos son convertidos a glucurónido o a conjugados de sulfato. Algunos de ellos activos, como el M III y el M IV, se excretan por vía biliar y se eliminan por vía digestiva. La eliminación renal es escasa (Eckland, 2001). El metabolismo de rosiglitazona es por hidroxilación y N demetilación, seguidas por conjugación con glucurónido o sulfato (Cox, 2001). Sus metabolitos son escasamente activos y se eliminan por vía renal (64%) y por vía digestiva (23%). Si bien el metabolismo de estas drogas no se modifica en pacientes con insuficiencia renal, su utilización debe ser cautelosa por el riesgo de retención hídrica (Henry, 1997). También se debe recordar el aumento de la masa adipositaria periférica y la disminución del hematocrito que estos fármacos producen. Existe literatura acerca del mayor riesgo de enfermedad coronaria y muerte en pacientes tratados con rosiglitazona, incluso en pacientes con diabetes e insuficiencia renal avanzada en diálisis (Ramirez, 2009). Glitazonas, especialmente la pioglitazona, tienen un efecto de renoprotección, ya sea previniendo la instalación de la nefropatía por diabetes como desacelerando su progresión si la misma se halla presente (Bakris, 2003). Los efectos adversos más frecuentes son incremento de peso, expansión del volumen plasmático que deben ser considerados especialmente en los pacientes con antecedentes cardíacos o con patologías que favorecen la retención de líquido como el síndrome nefrótico. También pueden presentarse alteraciones hepáticas e incremento de fracturas especialmente distales. Sus contraindicaciones son la insuficiencia cardíaca, los edemas y las hepatopatías avanzadas Indicaciones Pacientes con DM 2 en los que se sospeche insulinorresistencia Como alternativa terapéutica en pacientes con ERC, incluso en HD. Sin embargo aún en estos pacientes puede observarse aumento de peso ínterdiálisis Pacientes que recibieron trasplante de riñón, ya que las drogas inmunosupresoras generan una considerable insulinorresistencia Inhibidores de las alfa-glucosidasas La acarbosa inhibe de manera competitiva y reversible las enzimas alfa-glucosidasas intestinales y alfa-amilasa pancreática, con lo que disminuye la velocidad de degradación de los hidratos de carbono que forman parte de los alimentos y se genera así una mayor lentitud de la absorción. De este modo, el nivel de glucemia no aumenta tan bruscamente después la ingesta. Existen otros fármacos similares como voglibose y miglitol; sin embargo, sólo se comercializa en Argentina la acarbosa. Su absorción como droga intacta es de sólo el 2% y se elimina por vía renal. El resto se metaboliza en la luz intestinal, principalmente por bacterias intestinales, aunque también por enzimas digestivas. Aproximadamente el 35% de estos metabolitos se absorben y posteriormente se excretan en orina. Se conocen alrededor de 13 metabolitos de acarbosa y uno sólo con actividad de alfa-glucosidasa (Charpentier, 2000). Presenta efectos adversos, principalmente a nivel gastrointestinal y se deben a la presencia de hidratos de carbono no digeridos en el tracto intestinal bajo (flatulencia, dolor abdominal y diarrea), que pueden obligar a disminuir la dosis o incluso a suspender el tratamiento. Se ha reportado además aumento de las transaminasas hepáticas, poco frecuentes, que en general resuelven con la suspensión del tratamiento. Indicaciones DM 2 no controlada con cambios del estilo de vida, con hiperglucemias moderadas, fundamentalmente posprandiales cuando las preprandiales se mantienen en niveles aceptables. No existen estudios que hayan utilizado acarbosa en pacientes con creatinina sérica > 2 mg/dl (KDOQ, 2007). Por lo que desaconseja su uso con valores mayores al mismo Incretinas El péptido símil glucagón (GLP-1) es una incretina secretada por las células L del íleon distal y colon que cumple importantes funciones, entre las cuales se incluyen el aumento de la sensibilidad de la célula beta a la glu- 46

6 TABLA 8. CLASIFICACIÓN DE LAS INCRETINAS Y CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES. Incretinomiméticos Inhibidores de DPP-IV Drogas disponibles Exenatide Liraglutide Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Mecanismo de acción Estímulo del Rc de GLP-1 con un ligando que resiste su degradación Inhibición de DPP-IV, aumentando los niveles de incretinas endógenas Niveles suprafisiológicos de GLP-1 Niveles fisiológicos de GLP-1 y GIP Administración Subcutánea Vía Oral (1 o 2 /día) Modificaciones del peso corporal Descenso (-4,7 kg) Neutro Hipoglucemias con SU 23% (reducir dosis de SU) 3,6% Rc: receptor. SU: sulfonilureas. GIP: polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa. TABLA 9. FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Y CONDUCTA RECOMENDADA EN INSUFICIENCIA RENAL. Droga Administración Dosis Ajuste de dosis según función renal Exenatide SC, 2 veces/día 5 o 10 μg Iniciar con 5 μg antes de A y C. No se ajusta CI: CCr < 30 ml/min Al mes aumentar a 10 μg con A y C (según tolerancia) Sitagliptina VO, 1 vez/día 25, 50, 100 mg Dosis recomendada: 100 mg CCr ml/min: 50 mg CCr < 30 ml/min o diálisis: 25 mg Vildagliptina VO, 2 veces/día 50 mg Dosis recomendada: 50 mg por la mañana y 50 mg por la noche No se ajusta CI: CCr < 50 ml/min Saxagliptina VO, 1 vez/día 5 mg No se ajusta CI: CCr < 50 ml/min CI: contraindicación. A: almuerzo. C: cena. Sc: subcutánea. VO: vía oral. CCr: clearance de creatinina. cosa, con el consiguiente incremento de la secreción de insulina mediada por glucosa, efectos tróficos sobre la masa insular, la inhibición del vaciado gástrico y de la secreción de glucagón (Brubaker, 2005). Como las células enteroendocrinas L están expuestas tanto al contenido de la luz intestinal como a hormonas circulantes, la síntesis del GLP- 1 y su secreción están reguladas por ambos factores (Hansotia, 2005). La administración oral de nutrientes en humanos produce un incremento bifásico de GLP-1 en plasma, con un pico temprano a los minutos de la ingestión de los alimentos seguido de un segundo pico aproximadamente 1 a 2 horas más tarde. Rápidamente el GLP-1 sufre un clivaje proteolítico realizado por una serina proteasa denominada dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), en su penúltimo residuo alanina generando un péptido incapaz de estimular la secreción de insulina. La vida media del GLP-1 activo administrado exógenamente es de 2 minutos aproximadamente. El clearance de esta incretina se realiza por vía renal (Farret, 2005). GLP-1 ejerce sus acciones mediante un receptor-proteína G transmembrana que activa las señales intracelulares de la adenilato ciclasa y fosfolipasa C con la subsiguiente activación de la proteína kinasa A y C, respectivamente. Esta incretina no sólo aumenta la secreción de insulina, sino también su síntesis mediante el incremento en la transcripción de su gen. Para su uso en la clínica se han desarrollado dos grupos de drogas que cumplen función de incretina: los incretinomiméticos, exenatide y liraglutide, los inhibidores de la enzima DPP-IV, sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina. Los primeros se unen al receptor de GLP-1 con afinidad similar a la de la incretina y actúan de igual forma que el péptido nativo, pero resisten la inactivación de la DPP-4 por lo que provocan una activación sostenida del receptor (Baggio, 2006). Los segundos inhiben a la enzima responsable de la inactivación del péptido y logran mayores concentraciones de éste (Tabla 8). Con respecto a la utilización de incretinas en pacientes con deterioro del FGe, las recomendaciones varían de acuerdo con la droga utilizada (Tabla 9) (Kerri, 2007). Con respecto a los efectos adversos de estas drogas, exenatide presenta como reacción limitante náuseas y vómitos en alrededor del 44 y del 13% de los pacientes, respectivamente. Además, se le han adjudicado alrededor de 30 casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica, pero en la mayoría de los pacientes pudo detectarse otra causa de pancreatitis subyacente (litiasis, alcohol, etc.). Por último, se han dado a conocer recientemente 78 casos de alteración de la función renal relacionados con exenatide (62 pacientes con falla renal aguda y 12 individuos con insuficiencia renal). Por lo tanto, la FDA recomienda a los profesionales de la salud precaución a la hora de indicar esta droga a pacientes con CCr entre 30 y 50 ml/min, contraindicar con <30 ml/min y evaluar su suspensión si se sospecha alteración de la función renal relacionada con exenatide (FDA Information 2009). Indicaciones En combinación con: Metformina. Pacientes con control insuficiente a pesar de recibir dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. Sulfonilureas. Pacientes con control insuficiente a pesar de recibir dosis máxima tolerada de una sulfonilurea. Glitazonas. Cuando metformina está contraindicada o existe intolerancia. Los inhibidores de DPP-IV no han evidenciado, por el momento, efectos adversos que merezcan particular mención en humanos y a dosis habituales, pero es conveniente tener en cuenta que son drogas relativamente nuevas en el mercado y merecen ser sometidas a farmacovigilancia. Ninguna de estas drogas son recomendadas para su uso con insulina por no haber suficientes trabajos hasta la actualidad. 2. Insulinas y análogos de insulina Al momento de indicar insulinoterapia a enfermos renales con DM 1 o con DM 2, aunque en estos últimos el riesgo es sensiblemente menor, habrá que considerar la mayor incidencia de hipoglucemias, que en aquellos sin deterioro de la función renal. Esto obedece a dos causas principales: La disminución de la depuración de insulina y de algunos agentes orales La disminución de la gluconeogénesis renal y hepática. Así, las personas que reciben insulina y tienen creatininemia >2,2 mg/dl presentan incrementado cinco veces el riesgo de hipoglucemias. Los pacientes con alteración de la función renal requieren menos insulina debido a que su depuración está disminuida. La caída de los requerimientos de insulina está relacionada con la tasa de filtrado glomerular, y no con el tipo de diabetes. El riñón depura la insulina a través de dos vías, la primera de las cuales se asocia con la difusión de esta hormona desde los capilares peritubulares y la unión de la insulina a las membranas con- 47

7 tralaterales de las células tubulares. El segundo mecanismo consiste en la reabsorción luminal de la insulina glomerular filtrada por las células tubulares proximales. La insulina es posteriormente degradada a oligopéptidos y a aminoácidos a través de procesos enzimáticos. La disminución de la depuración de la insulina prolonga su vida media por mecanismos múltiples, lo que motiva que el paciente con diabetes tenga menores requerimientos de ésta (Biesenbach, 2003). En la actualidad contamos con diferentes tipos de insulina, que permiten adecuar el tratamiento en forma individualizada (Skyler, 1998). Se clasifican según: Su origen: bovinas (se desaconseja su uso por su mayor capacidad antigénica), porcinas, humanas semisintéticas y biosintéticas. Su concentración: 40 UI/ml, 80 UI/ml, 100 UI/ml. Su tiempo de acción (Hollard, 1994). Los análogos de insulina, obtenidos por la sustitución, transposición o adición de un AA o de un ácido graso en las cadenas A o B de la insulina, conforman un nuevo grupo farmacológico con un perfil farmacocinético modificado. Se los clasifica en: Análogos de acción rápida (indicadas especialmente a pacientes con hipoglucemias posprandiales frecuentes) pueden ser administradas pre, intra o posprandial inmediato (Holleman, 1997; Lindholm, 1999) 0 lispro, aspártica y glulisina (Lalli, 1999; Raskin, 2000). Análogos de acción lenta (utilizados como dosis basal) (Bolli, 1999) 0 glargina y detemir. También se dispone en Argentina de insulinas mezcla preestablecidas, en diferentes concentraciones (50/50, 90/10, 80/20, 70/30, etc.), para adaptarlas al requerimiento de cada paciente. Las características farmacocinéticas de estas drogas se resumen en la Tabla 10 (Resource Guide, 2004). TABLA 10. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE INSULINAS Y ANÁLOGOS Vía subcutánea Lispro / aspártica / glulisina (análogos rápidos) Cristalina, neutra o corriente (insulina rápida) NPH isófana (insulina intermedia) Glargina / detemir (análogos lentos) Inicio de la acción Pico (horas) Duración efectiva (horas) 5-10 min min h h Lineal Se debe considerar que, antes de iniciar la insulinoterapia, todo paciente debe ser instruido sobre el origen, la concentración, el tiempo de acción, los horarios y las dosis de insulina que se debe aplicar. 5. ESQUEMAS DE INSULINOTERAPIA Los esquemas básicos de insulinoterapia son (ADA, 2008): Insulinoterapia convencional Insulinoterapia intensificada 0 Inyecciones múltiples (SC) 0 Bombas de infusión de insulina Insulina combinada con agentes orales Entre las indicaciones del tratamiento intensificado se puede incluir en forma seleccionada a algunos de los pacientes con ERC, a aquellos en tratamiento sustitutivo y a trasplantados (Tabla 11); esta modalidad de terapéutica se caracteriza por: Régimen insulínico individualizado Monitoreo frecuente de la glucemia (no menos de 3 o 4/día) Uso activo del recuento de hidratos de carbono Ajuste activo de medicación, comida y ejercicio basado en la glucemia Uso de los monitoreos glucémicos para alcanzar las metas de control individual de tratamiento TABLA 11. INDICACIONES DE INSULINOTERAPIA INTENSIFICADA. DM 1. DM 2 que no alcancen el objetivo de control con otras estrategias. Pacientes con DM internados, lábiles, con trasplante renal. Embarazadas que no alcancen el objetivo de control con tratamiento convencional. Todo paciente con complicaciones crónicas, para retardar su progresión. En estos casos la insulinoterapia se indica con la modalidad basal bolo : 1. Insulina basal (insulinas NPH, detemir o glargina) Se indica para el control de la gluconeogénesis y la cetogénesis, suprime la hiperglucemia entre comidas y la de medianoche. Suele representar el 50 al 70% de la dosis diaria total. La insulina NPH se puede indicar 2 a 3 veces por día, la detemir habitualmente 2 veces por día y glargina 1 o 2 algunas veces. 2. Insulina preprandial (rápida: insulina corriente; ultrarrápida: análogos aspártica, lispro, glulisina ) Se indica para minimizar la hiperglucemia posprandial (ADA, 2002); representa el 50 al 30% de la dosis diaria total de insulina. La dosis de insulina se determina por la glucemia capilar preprandial y por la cantidad de hidratos de carbono de esa ingesta. Se utiliza insulina corriente (30 min preingesta) o análogos rápidos (5 a 15 min preingesta; pueden indicarse al finalizar la ingesta en algunos casos como fiestas, donde se desconoce la cantidad de hidratos de carbono que se va a ingerir). Para pacientes con tratamiento sustitutivo los esquemas de administración de insulina deben ser individualizados, considerando cada situación en particular al ingreso a hemodiálisis. Todas las insulinas y los análogos referidos pueden ser indicados sin inconveniente. Se sugiere: Pacientes que ingresan a HD con antidiabéticos orales: suspender AO y realizar AMG para evaluar la conducta a seguir, es decir, la necesidad o no de iniciar insulinoterapia Pacientes que ingresan a HD previamente insulinizados: evaluar el control metabólico con AMG, sin modificar la insulinoterapia habitual, y controlar el procedimiento de aplicación de la insulina, y si fuera necesario modificar el esquema utilizado, considerando su adaptación a las modificaciones alimentarias, horarias y actividades que impone la inclusión del paciente en HD. En general no se aconseja la aplicación de la insulina basal pre - diálisis, con el objetivo de evitar hipoglucemias intradiálisis Se sugiere: a. HD de mañana Es frecuente la aplicación insulina NPH antes del desayuno (AD) y de la cena (AC). En esta situación, es conveniente modificar el esquema: la dosis de AD puede ser aplicada al finalizar la HD, es decir antes del almuerzo (AA); o continuar con el mismo esquema, nivelando las dosis. Ejemplo: 0 Insulina NPH AA y, si fuera necesario, una segunda dosis entre las 23 y las 0 horas (insulina antes de dormir); se indica una colación con la aplicación de insulina nocturna. 0 La insulina basal se puede combinar con corriente o análogos rápidos para la corrección preprandial. b. HD de tarde: 0 Insulina NPH AD y, si fuera necesario, una segunda dosis AC o de dormir. c. HD nocturna: 0 Insulina NPH AD o AA, y una segunda dosis AC o antes de dormir. 0 En caso de detectar hipoglucemia nocturna, se puede indicar insulina basal diurna (AD o AA) y sólo una corrección preprandial AC (Bolli, 1999). Se debe considerar que en general tanto la actividad física como la alimentación varían el día de no diálisis con respecto al de diálisis, lo que puede determinar la necesidad de modificar no sólo la dosis de insulina sino también el esquema de insulinoterapia. La conducta sugerida de suspender los AO se ve avalada por falta de trabajos que demuestren su utilidad en este subgrupo de pacientes. En la actualidad, no hay datos suficientes sobre el uso de glitazonas 48

8 (pioglitazona) y meglitinidas (repaglinida) para el manejo de los pacientes en tratamiento sustitutivo; son necesarios estudios para determinar si su toxicidad y eficacia terapéutica es igual en los pacientes diabéticos con o sin insuficiencia renal. 6. HIPOGLUCEMIA EN PACIENTES CON ERD Es la complicación más frecuente del tratamiento farmacológico de la DM, caracterizada por cifras de glucemia 50 mg/dl (ADA, 2002); sin embargo, se debe considerar la posibilidad de esta entidad en pacientes que presentan caída de la glucemia plasmática a los valores 70 mg/ dl (Cryer, 2009). La hipoglucemia se debe considerar de manera especial en pacientes con DM que evolucionan a la insuficiencia renal, o que ingresan a HD, puesto que el riesgo se halla aumentado por diferentes mecanismos que no están presentes antes del deterioro de la función renal: Exceso de la insulina: la acción de la insulina puede hallarse aumentada por disminución de su eliminación renal y por alteración de su catabolismo debido a la menor actividad de la insulinasa renal (Traversa, 2003). Hiperinsulinismo en respuesta al aumento de la insulinorresistencia. Alteración del sistema de contrarregulación (simpático). Disminución de sustrato para la gluconeogénesis. Antidiabéticos orales: pueden acumularse metabolitos activos que normalmente son eliminados por vía renal. Alimentación inadecuada (en cantidad o frecuencia). Hemodiálisis: pérdida de aproximadamente de 25 g de glucosa durante el procedimiento de diálisis, irregularidad en la ingesta, desnutrición, presencia de enfermedades intercurrentes (sepsis, gastroparesia, neuropatía autonómica). Los signos y síntomas de la hipoglucemia pueden no diferir de los del paciente con DM y función renal normal (Tabla 12). Los síntomas neuroglucopénicos se observan habitualmente con glucemias de 49 mg/dl; sin embargo, en pacientes con mal control metabólico pueden presentarse aun con valores cercanos a la normalidad (78 mg/dl.) TABLA 12. SIGNOS Y SÍNTOMAS DE HIPOGLUCEMIA. Neurogénicos Neuroglucopénicos Sudoración Confusión Temblores Mareos Debilidad Incoordinación Hambre Dificultad en el habla Palidez Visión borrosa Sensación de hormigueo Cefalea Ansiedad Convulsiones Palpitaciones - arritmias Hemiparesias Náuseas Coma Midriasis Muerte HTA TABLA 13. CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LA HIPOGLUCEMIA (BRISCOE, 2006). Hipoglucemia severa. Requiere ayuda de un tercero para su recuperación con la administración de hidratos de carbono, glucagón u otras medidas de resucitación. No es habitual la determinación de la glucemia durante el evento; la reversión neurológica luego de la administración de glucosa es evidencia suficiente del origen hipoglucémico del evento. Hipoglucemia sintomática documentada. Un evento con síntomas típicos de hipoglucemia, durante el cual la glucemia plasmática es 70 mg/dl. Hipoglucemia asintomática. Un evento sin síntomas típicos de hipoglucemia, pero con glucemia plasmática 70 mg/dl. Probable hipoglucemia sintomática. Un evento durante el cual síntomas típicos de hipoglucemia no se acompañan de la determinación glucemia plasmática (aunque se presume que es 70 mg/dl). Hipoglucemia Relativa. Un evento durante el cual la persona con DM refiere alguno de los síntomas típicos de hipoglucemia y los interpreta como indicadores de hipoglucemia pero con glucemia plasmática que se acerca a 70 mg/dl. Se debe considerar que los síntomas de hipoglucemia suelen ser estereotipados, independientemente del síntoma en particular, y que cada paciente tiende a repetirlos con una elevada reproducibilidad individual. Sin embargo, en pacientes con ERD, la probabilidad de presentar otras complicaciones asociadas como neuropatía autonómica puede determinar la ausencia de síntomas neurogénicos, lo que constituye la hipoglucemia inadvertida o asintomática (Tabla 13). Tratamiento de la hipoglucemia (Cryer, 2009) a. Hipoglucemia no severa En estos casos se recomienda la vía oral. Para pacientes en HD se sugiere iniciar el tratamiento con glucemias > 50 mg/dl (entre mg/dl). La hipoglucemia en el cuadro leve deberá ser tratada con ingesta de hidratos de carbono de absorción rápida; sin embargo, se debe considerar que el paciente con deterioro de la función renal puede mantener durante más tiempo la causa de la hipoglucemia. Si se debió a la acción de la insulina inyectada, la menor eliminación renal de ésta puede determinar una recaída luego de la recuperación inicial secundaria a la ingesta de azúcar. Si fue determinada por antidiabéticos orales del tipo de los secretagogos, sus metabolitos activos se mantendrán durante más tiempo en el organismo por falta de su eliminación renal. Por este motivo es que se debe considerar con mayor relevancia la ingesta de hidratos de carbono de absorción rápida (para recuperarse del cuadro) y nutrientes de absorción más lenta (para evitar la recaída) ante la presencia de una hipoglucemia leve. Esquemas de tratamiento: no difiere en el paciente DM con o sin ER. Glucemia 70 mg dl 1. Administrar 15 g de hidratos de carbono (aumentan la glucemia 50 mg/dl en 15 min) en forma de azúcar simple (Ejemplo: 2 cucharaditas de azúcar o miel, ½-1 vaso de gaseosa común, 5-6 caramelos, glucosa en tabletas, o el equivalente a g de glucosa). 2. Retestear con AMG a los 15 min. Si la glucemia es mayor 70 mg/dl, indicar una colación con proteína + almidón) galletitas con queso, pan con queso, galletitas, 1 yogurt descremado con cereales o frutas, etc.). b. Hipoglucemia severa (el paciente se halla en coma) Glucagón, pues aumenta la glucemia por vía de la glucogenólisis hepática. 0 Dosis: 1 mg en adultos IM o SC. 0 Duración del efecto: 1-1,5 h. 0 Recuperación de la conciencia: 1-15 min (ingerir hidratos de carbono o repetir). 0 Menos efectivo en estados de depleción de glucógeno (alcohol). Glucosa parenteral 0 Bolo de 25 g (solución de glucosa al 50%, 50 ml EV). 0 Luego infusión continua con dextrosa al 10% (importante en la hipoglucemia por SU). Después de haber recibido el tratamiento parenteral y con el paciente consciente, se debe administrar una colación rica en hidratos de carbono. Criterios de internación Hipoglucemias secundarias a sulfonilureas con metabolitos activos de eliminación renal (clorpropamida, glibenclamida), que pueden ser graves, sobre todo en pacientes mayores. Se realizará observación de hs, con perfusión continua de glucosa al 5 o10%. Hipoglucemia secundaria a insulina que cursan con pérdida de conocimiento, en pacientes con insuficiencia renal. Prevención de la hipoglucemia Se debe vigilar la función renal en los pacientes con DM ya que, en aquellos tratados con antidiabéticos orales, la caída del filtrado renal determinará su sustitución o suspensión (Morillas, 2008). En pacientes que se encuentran en HD, se deben colocar baños con glucosa (concentración sugerida 0,9-1 g/l) para evitar hipoglucemias durante el procedimiento (Sociedad Argentina Nefrología, 2004). 7. RESUMEN Cuál es el valor de glucemia que deben alcanzar los pacientes con diabetes y ER en estadio 5? 49

9 Si bien no hay acuerdo con relación al control glucémico para pacientes en hemodiálisis (HD) se han propuesto como objetivos aceptables de control: glucemia capilar preprandial < 140 mg/dl, glucemia capilar posprandial < 200 mg/dl, valores que corresponden a HbA1c de 8% en población sin complicaciones renales (Schömig, 2000). Según las recomendaciones de las guías KDOQI, el objetivo de control glucémico para pacientes con ERD e incluso en HD debe ser una HbA1c menor a 7%. Es decir, las recomendaciones son las mismas que para la población sin ERC, teniendo como precaución el aumento de riesgo de hipoglucemia (KDOQI, 2007). Se debe utilizar la HbA1c para el seguimiento de los pacientes con DM y ER estadio 4 y 5, dado que ya presentan factores que interfieren en su determinación? La HbA1c es considerada un elemento fundamental para el seguimiento del control metabólico y del tratamiento de los pacientes con DM, sin complicaciones renales. En pacientes con ERC, y sobre todo en aquellos en estadios avanzados (estadios 3 a 5), se deben tener en cuenta algunas consideraciones especiales en cuanto a su determinación, ya que la disminución de la vida media del eritrocito, el déficit de hierro y la hemólisis pueden contribuir a subestimar su valor. En pacientes en HD con hemoglobinas por debajo del nivel deseado, y en aquellos bajo tratamiento con eritropoyetina, el valor de HbA1c también puede estar subestimado. Contrariamente, la acidosis y la carbamilación de la HbA1c pueden ser responsables de valores sobreestimados (Takashi Uzu, 2009; Joy, 2002). Con el fin de reducir la incidencia de complicaciones, la ADA y la Federación Internacional de Diabetes (IDF) proponen valores de HbA1c menores a 7% y 6,5% respectivamente. Sin embargo, no incluyeron pacientes con enfermedad renal. En etapa de tratamiento sustitutivo, existen controversias con relación a su utilidad como parámetro fidedigno de evaluación metabólica (causas que subestiman o sobreestiman su valor) ya que sus niveles no corresponden a los mismos valores de glucemia de las personas con DM sin insuficiencia renal (DCCT), como se vio antes. Existe suficiente evidencia que indica que valores más bajos de HbA1c se asocian con mejor pronóstico en pacientes con ERC en estadios 3 a 5 (Oomicki, 2006; Wu, 1997; Morioka, 2001). Sin embargo, el valor objetivo de HbA1c en pacientes con ERC en estadios 3 a 5 no está bien establecido y es motivo de controversia; su utilización como método complementario del automonitoreo glucémico en el estudio de cohortes puede ser tenida en cuenta en casos individuales, a pesar de las limitaciones planteadas. Cómo sugiere indicar el automonitoreo glucémico? Para lograr los objetivos metabólicos en pacientes en terapia de reemplazo renal, el AMG se transforma en una herramienta de fundamental importancia por varias razones. Los valores de HbA1c pueden verse subestimados o sobreestimados ante diferentes circunstancias, existe una amplia variación de la glucemia plasmática, y por último, el riesgo de hipoglucemia se encuentra elevado en esta población. Las modalidades de AMG en pacientes en tratamiento de reemplazo renal son: En pacientes que ingresen a la terapia de reemplazo renal se deben agregar AMG prediálisis, intradiálisis y posdiálisis, teniendo en cuenta el tipo de diabetes, el tratamiento y la posibilidad de intercurrencias que pudieran surgir durante el procedimiento dialítico. El control intradiálisis y en los días de diálisis cobra mayor relevancia dado que existe evidencia de que los valores glucémicos son significativamente más bajos que en los días de no diálisis. Ante la presencia de hipoglucemias frecuentes, hipoglucemias asintomáticas o labilidad metabólica, el monitoreo continuo de glucosa (MCG) puede ser una alternativa útil para detectar la frecuencia y momentos en que estas se producen. Para evidenciar la influencia que ejerce el procedimiento de diálisis sobre el control glucémico, se debe realizar AMG tanto en los días de diálisis como en los de no diálisis. El conocimiento de la variabilidad glucémica (Kazempour-Ardebili, 2009; Cryer, 1994) permite: a. Realizar un tratamiento alimentario e insulínico individualizado. b. Ajustar las dosis de insulina el día de diálisis y el de no diálisis (si fuera necesario con dosis y horarios diferentes). c. Evitar hipoglucemias graves. d. Alcanzar los objetivos glucémicos deseados. Cuándo suspender o contraindicar metformina y glitazonas al paciente con ERD? 1. Metformina A diferencia de otros agentes orales, la suspensión de la metformina no está relacionada con la posibilidad de presentar hipoglucemia, sino que favorece la acidosis láctica en estos pacientes. Algunos trabajos han podido demostrar que el riesgo de desarrollar esta complicación no es tan importante, aun en situaciones en los que la droga está contraindicada por valores de creatinina elevados o antecedentes de EPOC o cardiopatía isquémica, y por el contrario estos pacientes se han favorecido con su uso al comparar con el grupo control en el que se la suspendió. Estos trabajos son pocos y no constituyen evidencia para su indicación. En el caso de metformina, no se ha definido un criterio único para su suspensión; se han propuesto diferentes parámetros como creatinina aislada en hombres o en mujeres, clearance de creatinina, tasa de filtrado glomerular estimada (FGe) y clearence de creatinina calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault. Parece prioritario realizar estudios multicéntricos buscando evidencia clase A para definir un criterio único para su discontinuación, y considerar si los valores de función renal que se utilizan actualmente son los adecuados o deberán reformularse de acuerdo a la relación riesgo/beneficio de la suspensión de la droga en situaciones particulares. Mientras no esté definido, probablemente el criterio más recomendable por su sencillez sea el valor de creatinina plasmática (hombre: Cr >1,5 mg/dl; mujer: Cr >1,4 mg/dl). 2. Tiazolidindionas Se debe considerar que las glitazonas, especialmente pioglitazona, tiene un efecto de renoprotección, disminuyendo la albuminuria y desacelerando la progresión de la ERD (Bakris, 2003) Con relación a su suspensión en enfermos con ERD, si bien el metabolismo de estas drogas no se modifica en pacientes con insuficiencia renal, su utilización debe ser cautelosa por el riesgo de retención hídrica y sus efectos cardiovasculares (Henry, 1997). BIBLIOGRAFÍA AACE/ACE Consensus Statement. Glycemic Control Algorithm. Endocr Pract. 2009; 15: 540 ACCORD 2008 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes.n Engl J Med 2008;35 8: ADA 2002 American Diabetes Association :Insulin administration Diabetes Care 2002 :25 (suppl 1): S112-S115 ADA 2002 American Diabetes Association: Standards of Medical Care for Patients with Diabetes Mellitus: Diabetes Care 2002:25(Suppl 1)S132- S135 ADA 2008 American Diabetes Asociation. Standards of Medical Care for patients in Diabetes. Diabetes Care 2008; 31(Supl 1):12-54 ADA 2009 Standards of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association. Diabetes Care, 2009;32(Supl 1):S17-S22 ADVANCE 2008 Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: ALAD 2006 Guías ALAD de Diagnóstico y tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo ;XIV (3): Ashcroft F-M, Gribble F-M. Tissue specific effects of sulfonylureas: lessons from studies of cloned K(ATP) channels. J-Diabetes Complication 2000; 14(4): Baggio L, Drucker D. Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes. Annu. Rev. Med. 2006; 57: Bailey CJ., Turner RC: Metformin. N Engl J Med. 1996; 334: Bakris G, Viberti G, Weston WM, Heise M, Porter LE, Freed MI. Rosiglitazone reduces urinary albumin excretion in type II diabetes. J Hum Hypertens 2003; 17(1):7-12 Balant L, Zahnd G, Gorgia A Pharmacocinetics of Glipizide in man: Influence of renal insufficiency. Diabetología 1973; 9:S331-S338 Bhattacharyya OK, Estey EA, Cheng AY et al Update on the Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines. Can Fam Physician 2009;55: Biesenbach G, Raml A, Schmekal B, Eichbauer-Sturm G. Decreased insulin requirement in relation to GFR in nephropathic Type 1 and insulin-treated Type 2 diabetic patients. Diab Med. 2003; 20: Bolli GB, Dimarchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin analogues and their potential management of diabetes mellitus Diabetología 1999;42: Briscoe V, Davis SN.Hypoglycemia in type 1 and 2 Diabetes Physiology, Pathophysiology, and management clinical Diabetes 2006;24(3):

10 Brubaker P, Drucker D. Minireview: Glucagon like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut and central nervous system. Endocrinology 2004; 145 (6): Campbell DB, Gordon R, Ings RMJ The effect of renal disease on the pharmacokinetics of gliclazida in diabetic patients. Br J Clin Pharm 1986; 21: Charpentier G, Riveline JP, Varroud-Vial M Management of drugs affecting blood glucose in diabetic patients with renal failure. Diabetes Metab 2000;26: Cox PJ, Ryan DA, Hollis FJ, Harris AM, et al. Absorption, Disposition, and Metabolism of Rosiglitazone, a Potent Thiazolidinedione Insulin Sensitizer, in Humans.Drug Metab Dispos 2000; 28 ( 7): Cryer P., Axelrod L, Grossman A., Heller S., Montori V., Seaquist E, and F. John Service: Evaluation and Management of Adult Hypoglycemic Disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94(3): Cryer DR., Nicholas SP., Henry DH., Mills DJ., Stadel BVComparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC Approach Study. Diabetes Care : Cryer PE, Fisher JN, Shamoon H. Hypoglycemia. Diabetes Care 1994;17: Davis WA, Bruce DG, Davis TME.: Is self-monitoreing of blood glucose appropriate for all type 2 diabetic patients? Diabetes Care 2006;29: DCCT 1993: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.the Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329: DCCT-EDIC: Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. N Engl J Med 2008: 342: DeFronzo RA., Goodman A. Metformin Investigator Group 1995 Efficacy of metformin in patients with non-insulin diabetes mellitus N Engl J Med 1995;31:333(9) Documento de Consenso SAD En Edición Eckland DA, Danhof M. Clinical pharmacokinetics of pioglitazone. Exp Clin Endocrinol. 2001;108:S234 S242. ESUR 2008 Guidelines on contrast media Farret A, Galtier F, Gross R. Pharmacological interventions that directly stimulate or modulate insulin secretion from pancreatic beta cell: implications for the treatment of type 2 diabetes. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19: Faull R; Lee L Prescribing in renal disease. Aust Prescr 2007, 30:17-20 FDA Information for healthcare professionals: reports of altered kidney function in patients using exenatide (Byetta) FDA 2/11/2009. Fuchtenbusch M, Standl E, Schatz H. Clinical efficacy of new thiazolidinediones and glinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000;108: Fukoka K, Nakao K, Makino H, et al.: Glycated albumin levels predict longterm survival in diabetic patients undergoing haemodialysis. Nephrology 2008;13: Gerich JE, Meyer C, Woerle HJ, Stumvoll M.: Renal gluconeogenesis: Its importance in human glucose homeostasis. Diabetes Care 2001;24: Gomis R: Repaglinide as monotherapy in type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107 (Suppl. 4): S133 S135. Guerci1 B, Drouin P, Grangé V, Bougnères P, et al. : Self-monitoring of blood glucose significantly improves metabolic control in patients with type 2 diabetes mellitus: the Auto-Surveillance Intervention Active (ASIA) study. Diabetes Metab 2003;29: Hansotia T, Drucker D. GIP and GLP-1 as incretin hormones: Lessons from single and double incretin receptor knockout mice. Regul Pep 2005; 128: Harrison: Principios de Medicina Interna. 11a ed. México: Ed. Interamericana 1989; 2:2177 Henry RR Thiazolidinediones. Endocrinol Metab Clin North Am : Hollard P. Intensified insulin regimens. Postgraduade Medicine 1994;96:63-72 Holleman F, Hoekstra JBL Insulin lispro N Engl J Med 1997;349:47-51 Hundal RS., Krssak M., Dufour S., Laurent D., Lebon V., Chandramouli VV., Mechanism by wich metformina reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes 2000; 49: Janbon M, Chaptal J, Vedel A, Schaap J. Accidents hypoglycémiques graves par un sulfamidothiodiazol.. Montpellier Med 1942; 441: Joy MS, Cefali WT, Hogan SL, Nachman PH.: Long-term glycemic control measurements in diabetic patients receiving hemodialysis. Am J Kidney Dis 2002; 39: Kazempour-Ardebili S, Varunika L, Turner JJO, et al.: Assesing glycemic control in maintenance hemodialysis patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32: KDOQI 2007 Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. AJKD 2007; 49: s13-19 KDOQI 2007 National Kidney Foundation: KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2007;49:S1 S180 Kerri L. Cavanaugh, MD. Diabetes Management Issues for Patients With Chronic Kidney Disease. Clinical Diabetes 2007, 25 (3); Kraft F, Elbert A. Farmacocinética de los hipoglucemiantes orales en las distintas etapas de la insuficiencia renal crónica. Nefrol Diál Transp 2004;24: Krepinsky J, Ingram A, Clase C Prolonged sulfonylures-induced hypoglycemia in diabetic patients with end-stage renal disease Am J Kidney Dis 2000; 35: Lalli C, Ciofetta M, Del Sindaco P et al. Long term intensive treatment of type 1 diabetes with short acting analog lispro in variable combination with NPH insulin at mealtime Diabetes Care 1999;22: Lindholm A, McEwen J, Riis AP. Improved postprandial glycemic control with aspart: a randomized double-blind cross over trial in type 1 diabetes Diabetes Care 1999;22: Little RR, Tennill AL, Rohlfing C, et al Can glycohemoglobin be used to assess glycemic control in patients with chronic renal failure? Clin Chem 2002;48:784-6 Marbury TC,. Ruckle JL,, Vibeke Hatorp M, P. Andersen MS, et al Pharmacokinetics of repaglinide in subjects with renal impairment Clinical Pharmacology & Therapeutics 2000; 67, McGavin J, Perry CM, Goa KL Gliclazida modified release Drugs 2002; 62: Miles A M, Friedman EA. Diabetic dialysis patients In Henrich W L eds. Principles and practice of dialysis Second edition 1999: Morgan L, Marenah CB, Jeffcoate WJ, Morgan AG. Glycated proteins as indices of glycaemic control in diabetic patients with chronic renal failure. Diabet Med Jun;13(6):514-9 Morillas C., Solá E., Górriz JL., Coronel F. Tema Monográfico Manejo de la hiperglucemia en enfermedad renal crónica Nefro Plus 2008 ;1( 2): Morioka T, Emoto M, Nishizawa Y, et al.:glycemic control is a predictor of survival for diabetic patients on hemodialysis. Diabetes Care 2001;24: Nagai T. et al.: Hypoglycemia due to nateglinide administration in diabetic patient with chronic renal failure. Diabetes Res. Clin. Pract 2003; 59 (3): Nagayama H, Inaba M, Nishizawa Y, et al.: Glycated albumin as an improved indicator of glucemic control in hemodyalisis patients with type 2 diabetes based on fasting plasma glucose and oral glucose tolerance test. Biomedicine & Pharmacotherapy 2009;63: Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, Raskin P, Zinman B. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: NICE clinical guideline 87. The management of type 2 diabetes org.uk Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al.: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulindependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: Oomichi T, et al.: Impact of Glycemic Control on Survival of Diabetic Patients on Chronic Regular Hemodialysis. Diabetes Care 2006;29: Parving HH. Diabetic nephropathy. Prevention and treatment. Kidney Int 2001 ; 60: Radziuk J., Zhang Z., Wiemsperger N., Pye S. Effect of metformina on lactate uptake and gluconeogénesis in the perfused rat liver. Diabetes 1997; 46: Ramirez SP, Albert JM, Blayney MJ, Tentori F, Goodkin DA, Wolfe RA, Young EW, Bailie GR, Pisoni RL, Port FK. Rosiglitazone Is Associated with Mortality in Chronic Hemodialysis Patients. J Am Soc Nephrol May;20(5): Raskin P, Guthrie RA, Leiter L Riis A Jovanovic L. Use of insulin aspart, a fastacting insulin analog, as the mealtime insulin in management of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000;23: Resource guide Insulin. Diabetes Forecast 2004;57:RG14,RG16-9 Rosenkranz B, Profozic V, Metelko Z et al Pharmacokinetics and safety of glimepiride at clinically effective doses in diabetic patients with renal impairment Diabetologia 1996; 39: Royal College of Radiologists Metformin: update guidance for use in diabetic with renal impairment. London. RCR 2009 National Health Service Scholz GH, Scherbaum WA, Lubben G. Pioglitazone a review of preclinical data. Diabetes 2001;9:23 30 Schömig S, Ritz E. Cardiovascular problems in diabetic patients on renal replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2000: 15 (5): Schumacher S, Abbasi I, Weise D, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of repaglinide in patients with type 2 diabetes and renal impairment. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57 : Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, et al.: Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004;141: Shaw J, Wilmot R and Kilpatrick E. Establishing pragmatic estimated GFR thresholds to guide metformin prescribing. Diabetic Medicine.2007; 24(10): Skyler Js Prevention and treatment of diabetes and its complication The Medical Clinics of North America 1998 ;82 (4) Sociedad Argentina de Nefrología 2004 Actualización de las pautas de tratamiento del paciente con diabetes mellitus en etapa pre diálisis, hemodiálisis, complicaciones extrarrenales, diálisis peritoneal y trasplante. Revista Sociedad Argentina de Nefrología. 2004; II( 3): Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al.: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: Takashi Uzu, Tsuguru Hatt, Tetsuro Arimura, et al.: Target for Glycemic Control in Type 2 Diabetic Patients on Hemodialysis: Effects of Anemia and Erythropoietin Injection on Hemoglobin A1c. Ther Apher Dial, 2009;13:, Takeshi Oomichi, Masanori Emoto,Tsutomu Tabata, et al.: Impact of Glycemic Control on Survival of Diabetic Patients on Chronic Regular Hemodialysis. Diabetes Care 2006;29: Traversa M., López González E. Hipoglucemia en paciente con insuficiencia renal avanzada. Rev. Nefrol. Diál. y Transpl 2003 ; 23 ( 3): UKPDS1998: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: Wu MS, Yu CC, Leu ML, et al.: Poor pre-dialysis glycemic control is predictor of mortality in type II diabetic patients on maintenance haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1997;12: