Actualidad en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa Update on the treatment of proliferative lupus nephritis

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1 REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 16 No. 1, Marzo 2009, pp , Asociación Colombiana de Reumatología ARTÍCULO DE REVISIÓN Actualidad en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa Update on the treatment of proliferative lupus nephritis Luis Alonso González 1, José Fernando Molina 2, Gloria María Vásquez 3 Resumen La nefropatía lúpica (NL) es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) la cual tiene un impacto directo en la supervivencia de estos pacientes. El uso de un tratamiento inmunosupresor agresivo ha mejorado la supervivencia renal y de los pacientes. Los objetivos de esta terapia inmunosupresora son la obtención de una remisión temprana, evitar la aparición de exacerbaciones y la progresión a insuficiencia renal crónica con la mínima toxicidad posible. El tratamiento con pulsos intravenosos mensuales de ciclofosfamida y de glucocorticoides (el régimen del Instituto Nacional de Salud) como tratamiento de inducción y la administración a largo plazo de pulsos venosos de ciclofosfamida o con azatioprina ha llegado a ser el tratamiento estándar de la NL proliferativa severa. El micofenolato mofetil es una alternativa a la ciclofosfamida en el tratamiento de inducción y de mantenimiento de la NL proliferativa. Existen otras opciones terapéuticas para la NL resistente como regímenes más agresivos de ciclofosfamida (a expensas de una mayor toxicidad), inhibidores de la calcineurina, gamaglobulina hiperinmune intravenosa, inmunoadsorción y terapias dirigidas contra la célula B. Palabras clave: nefritis lúpica, agentes citotóxicos, micofenolato mofetil, linfocitos B, rituximab. Summary Lupus nephritis (LN) is an important cause of morbidity and mortality in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). The use of aggressive immunosuppressive treatment has improved both patient and renal survival. The objectives of this therapy should be to achieve a prompt renal remission, to avoid renal flares and progression to chronic renal failure with minimal toxicity. Treatment with monthly intravenous cyclophosphamide and glucocorticoids (National Institute of Health regimen) as induction treatment and long-term administration of venous pulses of cyclophosphamide or azathioprine has become standard treatment for severe proliferative LN. Mycophenolate mofetil is an alternative to cyclophosphamide for induction and maintenance therapy of proliferative LN. There are other therapeutic options for resistant LN as more aggressive ciclophosphamide regimens, but at the expense of more toxicity, calcineurin inhibitors, intravenous immunoglobulin, immunoadsorption and therapies that selectively target B cells. Key words: lupus nephritis, cytotoxic agents, micophenolate mofetil, B-lymphocytes, rituximab. 1 Profesor Sección de Reumatología, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. 2 Profesor de Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad CES; director médico, Reumalab. Medellín, Colombia. 3 Grupo de Reumatología, Universidad de Antioquia, Grupos de Inmunología celular e inmunogenética. Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. Recibido: Enero 15/2009 Aceptado: Marzo 13/

2 VOL. 16 No ACTUALIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA Introducción La nefropatía es una manifestación frecuente y grave del lupus eritematoso sistémico (LES). Usualmente se desarrolla durante los primeros cinco años después del diagnóstico y su prevalencia es de 60% en adultos y 80% en niños con LES 1-3. Además, tiene un impacto directo en la supervivencia de los pacientes lúpicos 4,5. Sin embargo, gracias a un diagnóstico temprano, a los avances terapéuticos y a la prevención de las complicaciones derivadas del tratamiento, la supervivencia de los pacientes con nefritis lúpica (NL) a mejorado en los últimos 40 años. Mientras en la década de los cincuenta, la tasa de supervivencia a cinco años en pacientes con NL era cerca del 0%, en los noventa la supervivencia fue del 83% al 92% a cinco años y de 74% a 84% a diez años 4. Por otra parte, entre un 10% y un 27% de los pacientes con NL, particularmente aquellos con glomerulonefritis proliferativa, desarrollan finalmente una insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) al cabo de cinco a diez años del diagnóstico 6-9. Aunque la supervivencia ha mejorado dramáticamente en pacientes con NL proliferativa focal y difusa, su tratamiento estándar establecido por el National Institutes of Health (NIH) se ha asociado con diversos efectos adversos, principalmente el desarrollo de neoplasias, infecciones y falla gonadal prematura Sin embargo, las nuevas terapias son alentadoras ya que poseen una eficacia similar o mayor y menos toxicidad El manejo de la NL proliferativa focal (clase III), de la difusa (clase IV) y de la membranosa asociada con lesiones clase III (Vc) o clase IV (Vd) es el mismo ya que ambas tienen pronósticos similares y consta de dos fases. La primera, o inducción de la remisión, cuyo objetivo es la remisión del proceso inflamatorio renal y evitar la progresión hacia la cronicidad. La segunda fase es la de mantenimiento de la remisión, cuyo objetivo es evitar la aparición de nuevas exacerbaciones renales 21,22. La remisión renal se define como la estabilización o mejoría en la función renal, la presencia de un sedimento urinario inactivo, proteinuria < 1g/día y normalización (idealmente) del complemento C3 por al menos seis meses 23. El objetivo de esta revisión es actualizar al lector sobre los resultados de los diferentes estudios clínicos aleatorizados controlados y de los meta-análisis publicados sobre las terapias utilizadas en los regímenes de inducción y mantenimiento de la NL proliferativa, la cual representa la forma más severa de compromiso renal en LES. También se incluye una revisión sobre otras terapias alternativas en el tratamiento de la NL proliferativa, incluyendo las terapias biológicas que actualmente están bajo investigación. Metodología Se revisó la literatura sobre las estrategias terapéuticas utilizadas en NL proliferativa de 1971 a 2009, utilizando el motor de búsqueda PubMed de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. Terapia de inducción Terapia convencional del NIH. La terapia con ciclofosfamida ha sido efectiva en el manejo de la NL proliferativa con un aumento en la supervivencia renal. Investigadores del NIH llevaron a cabo diversos estudios aleatorizados controlados en los que evaluaron terapias con ciclofosfamida (oral o en bolos intermitentes intravenosos) y glucocorticoides 10,11,24-26 y demostraron que los regímenes que contienen ciclofosfamida son mejores que la monoterapia con glucocorticoides en la preservación de la función renal 10. En el segundo estudio se encontró una mayor eficacia para preservar la función renal, de los bolos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (0,5-1,0 g/m 2 ) por seis meses que de los bolos mensuales de metilprednisolona. Además, la adición de un régimen de mantenimiento con bolos trimestrales de ciclofosfamida por dos años más fue más efectiva para disminuir la tasa de exacerbaciones renales que un curso corto (seis meses) de bolos mensuales de ciclofosfamida 25. El tercer estudio demostró que la terapia combinada con bolos mensuales de metilprednisolona (1 g/ m 2 ) y de ciclofosfamida era significativamente más efectiva para inducir remisión que los bolos de metilprednisolona 11. Luego de un seguimiento a largo plazo, la terapia combinada con bolos de metilprednisolona y de ciclofosfamida fue más efectiva que la monoterapia con bolos de metil- 77

3 prednisolona o con los de ciclofosfamida; además, la terapia combinada no se relacionó con un mayor riesgo de eventos adversos 26. Con base en estos resultados, la terapia combinada fue propuesta por los investigadores del NIH como el tratamiento de elección para pacientes con NL moderada a severa 27. Aunque este régimen terapéutico es efectivo y llevó a una disminución en la tasa de recaídas renales, también está asociado con un alto riesgo de leucopenia, infecciones severas, falla gonadal prematura y neoplasias Por otra parte, después de casi diez años de seguimiento, un 45% de quienes presentan una respuesta completa o parcial a este régimen terapéutico presentan exacerbaciones renales y de ellos hasta un 27% evolucionan finalmente a una IRCT 28. Finalmente, dependiendo de los regímenes terapéuticos y la definición de remisión utilizada, hasta un 22% de los pacientes con NL proliferativa son refractarios al tratamiento con ciclofosfamida 27, 29. Regímenes con bajas dosis de ciclofosfamida. Debido a los efectos adversos derivados de terapias prolongadas con altas dosis de ciclofosfamida intravenosa y glucocorticoides, otros investigadores evaluaron la eficacia y toxicidad de dosis menores y por corto plazo de bolos intravenosos de ciclofosfamida. De estos estudios se destaca el Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT) 15, donde un régimen de bolos intravenosos a bajas dosis de ciclofosfamida (500 mg) cada 15 días durante tres meses seguidos por una terapia de mantenimiento con azatioprina fue tan efectivo como un régimen de bolos de ciclofosfamida a altas dosis (0,5 gm/m mg por bolo) administrados mensualmente por seis meses seguidos por dos bolos trimestrales; además, el riesgo de infección severa fue menor con el régimen de bajas dosis. Luego de 41 meses de seguimiento en promedio, los resultados de este estudio mostraron, en primer lugar, que no hubo una probabilidad significativamente mayor de falla terapéutica en los pacientes tratados con el régimen de bajas dosis de ciclofosfamida venosa (16%) que en los que recibieron altas dosis (20%); en segundo lugar, la probabilidad de lograr remisión renal fue del 71% en el grupo de dosis bajas y 54% en el de dosis altas, pero sin lograr significancia estadística y finalmente el número de recaídas renales fue similar en ambos grupos (27% en el grupo de dosis bajas y 29% en el de dosis altas). Sin embargo, se debe tener presente que los pacientes incluidos en este estudio presentaban un grado moderado de compromiso renal en comparación con los estudios realizados por investigadores del NIH 10,11,25,26, tal como lo demuestra la baja proporción de pacientes con NL clase IV (69%), síndrome nefrótico (28%) y disfunción renal (22%). Igualmente, el porcentaje de pacientes de raza negra (9%), en quienes el pronóstico es menos favorable, fue menor que en los estudios del NIH reportados por Boumpas y cols. (43%) 25 y Gourley y cols. (34%) 11. En un reporte posterior de este estudio, luego de 73 meses de seguimiento, no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos con relación a deterioro en la función renal y desarrollo de IRCT 30. Recientemente, se dieron a conocer los resultados de este estudio luego de diez años de seguimiento y se encontró que la mortalidad, probabilidad de doblar las cifras de creatinina de manera sostenida y el desarrollo de IRCT no difirieron estadísticamente entre los grupos tratados con bajas dosis y los tratados con altas dosis (11% vs. 4%, 14% vs. 11% y 5% vs. 9%, respectivamente); de igual manera, las cifras de creatinina sérica (mg/dl), proteinuria (g) en orina de 24 horas y el puntaje para daño acumulado no difirieron entre los brazos terapéuticos, bajas dosis y altas dosis (1 ± 0,6 vs. 1 ± 0,4, 0,5 ± 1 vs. 0,6 ± 1,3, 1,1 ± 1,1 vs. 1 ± 1,2, respectivamente). En este seguimiento a diez años se confirmó que una respuesta temprana al tratamiento, particularmente una caída temprana (después de tres a seis meses de iniciado el tratamiento) en la proteinuria de 24 horas, es un marcador de buen pronóstico renal a largo plazo. Los autores concluyen que el régimen terapéutico del ELNT es una alternativa terapéutica con buenos resultados clínicos a largo plazo al régimen clásico del NIH, al menos en la población de pacientes europeos con NL 31. El grupo del Hospital San Tomás de Londres también evaluó la eficacia de dosis bajas de ciclofosfamida intravenosa 32 ; el régimen de inducción utilizado consistió en bolos semanales de 500 mg de ciclofosfamida intravenosa más 78

4 VOL. 16 No ACTUALIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA glucorticoides como terapia de inducción; una vez obtenida la remisión parcial o completa (luego de una mediana de tres pulsos por paciente), se inició dos semanas después del último bolo de ciclofosfamida, un régimen de mantenimiento con azatioprina (2 mg/kg/día) o con ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día). Este régimen de inducción seguido por azatioprina fue útil en pacientes con NL clase IV para preservar la función renal y no se presentaron casos de falla gonadal, mientras el 57% de los pacientes que recibieron posteriormente ciclofosfamida oral presentaron falla ovárica. En 2004, se publicó una revisión sistemática de estudios controlados aleatorizados sobre la terapia inmunosupresora de la NL proliferativa difusa 33. La mayoría de los estudios compararon ciclofosfamida o azatioprina más glucocorticoides con glucocorticoides como monoterapia. En los pacientes que recibieron terapia combinada con ciclofosfamida y glucocorticoides, hasta el 47% de las pacientes presentaron falla gonadal y el 15% infección grave. Por otra parte, en términos de eficacia, el 16% de los pacientes desarrollaron IRCT, el 24% dobló la cifra de creatinina inicial y la mortalidad fue de un 21%. Los resultados de este meta-análisis muestran que la terapia combinada con ciclofosfamida y glucocorticoides disminuye el riesgo de doblar la cifra de creatinina inicial en comparación con la monoterapia con glucocorticoides; sin embargo, no tuvo impacto sobre la mortalidad y el desarrollo de IRCT. Además, el uso de ciclofosfamida aumentó el riesgo de falla ovárica (RR, 2,18; intervalo de confianza del 95% 1,10-4,34), mientras que ninguna de las terapias inmunosupresoras aumentaron el riesgo de infección grave. Por otro lado, la terapia combinada con azatioprina y glucocorticoides disminuyó el riesgo de mortalidad, pero no tuvo un impacto sobre la función y la supervivencia renal. Terapia de mantenimiento Luego de obtener la remisión de la NL durante la fase de inducción se inicia la terapia de mantenimiento. Como se mencionó previamente, Boumpas y cols. 25 destacaron la importancia de la terapia inmunosupresora de mantenimiento para NL. Ellos observaron que tanto las exacerbaciones renales como las extrarrenales severas fueron significativamente más frecuentes después de un curso corto de ciclofosfamida (bolos mensuales por seis meses) que luego de un curso prolongado de ciclofosfamida, en el cual se adiciona un régimen de mantenimiento con pulsos trimestrales de ciclofosfamida por dos años, sin embargo con un mayor riesgo de toxicidad, especialmente de falla ovárica 25 ; Moroni y cols. encontraron que el 53% de los pacientes presentaban nuevas exacerbaciones renales a los 34 meses luego de la suspensión del tratamiento 34. Con el fin de reducir los efectos adversos propios del uso prolongado de la ciclofosfamida, otros inmunosupresores han surgido como una alternativa terapéutica eficaz para mantener la remisión, y con una menor incidencia de efectos adversos. La azatioprina (1-3 mg/kg/día) y más recientemente el micofenolato mofetil (MMF) (0,5-3 gm/día) han sido eficaces y seguros como terapia de mantenimiento 15,16,17,20,22,35. La duración de la terapia de mantenimiento sigue siendo un punto controvertido. No obstante, el uso de terapia inmunosupresora de mantenimiento durante más de tres años se ha relacionado con un menor riesgo de doblar la cifra de creatinina, desarrollar IRCT y mortalidad 36. Micofenolato mofetil (MMF) como terapia de inducción y de mantenimiento. El ácido micofenólico, el metabolito activo del MMF, es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Esta enzima controla la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina, una vía esencial para la síntesis de ADN en los linfocitos 37. Ya que la vía de salvamento de la síntesis de purinas en los linfocitos es menos activa que la síntesis de novo de las purinas, el MMF inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos T y B 38,39. Además, el MMF inhibe la proliferación de células mesangiales 40, la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales 41 y la expresión de la isoforma inducible de la sintetasa de óxido nítrico en la corteza renal 42. A diferencia de la ciclofosfamida, el ácido micofenólico tiene poco impacto en otros tejidos con una elevada actividad proliferativa como piel, intestino y médula ósea, los cuales poseen una 79

5 vía de salvamento para la síntesis de purinas; lo anterior explica un menor perfil de toxicidad con MMF que con la ciclofosfamida 43. El MMF es ampliamente utilizado en el transplante renal y tiene mayor eficacia que la azatioprina en la prevención del rechazo agudo de aloinjertos renales 44. Debido a su menor toxicidad, en los últimos años el MMF ha sido estudiado en el tratamiento de inducción y de mantenimiento de la NL (clase III, IV y V). Hasta el momento se han publicado seis estudios aleatorizados y controlados: cinco de ellos han comparado la combinación de glucocorticoides y MMF con glucocorticoides y ciclofosfamida durante la fase de inducción 16, 18-20, 45 y dos de ellos el efecto del MMF frente al de la azatioprina durante la fase de mantenimiento 17, 20. Asimismo, se han publicado tres meta-análisis: dos de ellos incluyen únicamente estos estudios aleatorizados 46, 47 y uno de ellos incluye estudios de cohortes de pacientes con NL tratados con MMF 48. Los resultados de estos estudios sitúan al MMF como una alternativa terapéutica prometedora tanto para la terapia de inducción como para la terapia de mantenimiento de la NL, con una eficacia similar o mejor y con menos toxicidad que los regímenes con ciclofosfamida. El primero de estos estudios aleatorizados fue desarrollado por Chan y cols. 16. En este estudio se comparan dos regímenes de inducción en pacientes con NL proliferativa difusa, uno con MMF en 21 pacientes (2 g/día por seis meses y 1 g/día por seis meses más) y otro con ciclofosfamida oral en otros 21 pacientes (2,5 mg/kg/día por seis meses), ambos seguidos por azatioprina a bajas dosis (1-1,5 mg/kg/día) como terapia de mantenimiento por seis meses. Luego de 12 meses, las incidencias de remisión completa (81% con MMF y 76% con ciclofosfamida), o parcial (14% en ambos grupos) y de recaídas (15% con MMF y 11% con ciclofosfamida) fueron similares en ambos grupos. La disminución de las cifras de creatinina sérica y de proteinuria fue similar en ambos grupos. La incidencia de infección fue del 19% con MMF y 33% con ciclofosfamida (P = 0,29). Efectos adversos como alopecia, leucopenia severa y amenorrea permanente se presentaron únicamente con ciclofosfamida. Este estudio se extendió por un período de cinco años con el ingreso de 22 pacientes más 20 con el fin de evaluar la eficacia y tolerancia a largo plazo de MMF como terapia de inducción y mantenimiento. Luego de 63 meses de seguimiento, no se encontraron diferencias con respecto a remisión completa (73% con MMF y 74% con ciclofosfamida-azatioprina) o remisión parcial (24% con MMF y 23% con ciclofosfamida-azatioprina). Las cifras de creatinina sérica permanecieron estables y sin diferencias significativas entre ambos grupos, mientras que la depuración de creatinina aumentó significativamente durante el seguimiento en los que recibieron MMF, pero la diferencia entre ambos grupos no fue significativa. El 6,3% de los pacientes tratados con MMF y el 10% de los que recibieron ciclofosfamida-azatioprina doblaron las cifras de creatinina inicial durante el seguimiento (P = 0,667). Ninguno de los que recibieron MMF fallecieron o desarrollaron IRCT, mientras que estos eventos se presentaron en cuatro pacientes tratados con ciclofosfamida-azatioprina (P = 0,062). La tasa de recaídas y la supervivencia libre de recaídas fue similar en ambos grupos. Los pacientes tratados con MMF desarrollaron menos infecciones, mientras que la amenorrea fue más frecuente con ciclofosfamida que con MMF (36% versus 3,6%, respectivamente). Los autores concluyeron que la terapia de inducción y mantenimento con MMF para la NL proliferativa en pacientes chinos es tan efectiva como el régimen secuencial con ciclofosfamida oral seguido de azatioprina y con menos efectos adversos. Ginzler y cols. 18 realizaron un estudio abierto, aleatorizado de no inferioridad y de 24 semanas de duración en una población multi-étnica de los Estados Unidos (56% de los pacientes eran afroamericanos) en el que compararon la eficacia, seguridad y tolerancia de MMF por vía oral (dosis inicial de 1 g/día, que se aumentó hasta 3 g/ día) con bolos mensuales de ciclofosfamida intravenosa (dosis de 0,5 g/m 2, que se aumentó hasta 1g/m 2 ), según el protocolo del NIH, como terapia de inducción para NL activa (clase III, IV y V). Se permitió un cambio al régimen alternativo a las 12 semanas en aquellos pacientes que no presentaron una respuesta terapéutica temprana. El criterio principal de evaluación era la remisión completa a las 24 semanas (norma- 80

6 VOL. 16 No ACTUALIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA lización de los parámetros renales cuyos valores fueran previamente anómalos y mantenimiento de los valores basalmente normales), mientras que uno de los criterios secundarios de evaluación era la remisión parcial a las 24 semanas. Ningún régimen de mantenimiento fue especificado. De los 140 pacientes incluidos en el estudio, 71 recibieron aleatoriamente MMF y 69 ciclofosfamida. En el análisis por intención de tratar, 16 pacientes (22,5%) tratados con MMF y 4 pacientes (5,8%) tratados con ciclofosfamida presentaron remisión completa, lo que representa una diferencia absoluta de 16,7 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95% de 5,6 a 27,9 puntos porcentuales; P = 0,005); tal diferencia cumplía con el criterio de no inferioridad predefinido y mostraba la superioridad del MMF con respecto a la ciclofosfamida. Se observaron remisiones parciales en 21 pacientes (29,6%) tratados con MMF y 17 pacientes (24,6%) tratados con ciclofosfamida (P = 0,51). El cambio al régimen alternativo fue más común con ciclofosfamida que con MMF (20% y 8%, respectivamente). Las infecciones graves fueron más frecuentes con ciclofosfamida (13%) que con MMF (5%), mientras que los casos de diarrea fueron más frecuentes con MMF (18% con MMF y 2,6% con ciclofosfamida). Los autores concluyen que el MMF fue más eficaz que la ciclofosfamida intravenosa en la inducción de la remisión de la NL y tuvo un perfil de seguridad más favorable. El régimen de MMF utilizado se basó en datos que sugieren que la población negra requiere mayores dosis de este agente 49, 50. Algunas limitaciones de este estudio son la corta duración del seguimiento y la exclusión de pacientes con formas severas de NL (depuración de creatinina < 30 ml/min, creatinina sérica > 3 mg/dl); además no se establecieron comparaciones entre MMF y la terapia combinada con bolos de metilprednisolona y bolos de ciclofosfamida. A pesar de estas limitaciones, este estudio demuestra la eficacia del MMF como terapia de inducción en poblaciones de alto riesgo con NL proliferativa, como la raza negra. En otro estudio aleatorizado controlado, Ong y cols. 19 compararon la eficacia de MMF por vía oral (2 g/día por seis meses) con bolos mensuales de ciclofosfamida intravenosa (0,75-1 g/m 2 ) por seis meses como terapia de inducción para NL proliferativa. A los seis meses de seguimiento la tasa de remisión total (parcial y completa) fue del 52% en el grupo tratado con ciclofosfamida y del 58% en los que recibieron MMF (P = 0,70), mientras que la tasa de remisión completa fue del 12% con ciclofosfamida y del 26% con MMF (P = 0,22). De igual manera el perfil de eventos adversos fue similar en ambos grupos de tratamiento. Este estudio demostró también la eficacia del MMF como terapia de inducción para pacientes asiáticos con NL proliferativa moderadamente severa. La eficacia del MMF como terapia de mantenimiento fue evaluada por Contreras y cols. en un estudio controlado, aleatorizado, abierto en pacientes con NL proliferativa 17. Incluyeron 59 pacientes que recibieron terapia de inducción con un máximo de siete bolos mensuales intravenosos de ciclofosfamida y glucocorticoides orales. Posteriormente, se les asignó aleatoriamente una de tres terapias de mantenimiento: pulsos trimestrales intravenosos de ciclofosfamida, azatioprina (1-3 mg/kg/día) o MMF (0,5-3 gm/día) durante uno a tres años. Durante la terapia de mantenimiento, cinco pacientes fallecieron (cuatro en el grupo de ciclofosfamida y uno en el de MMF), cinco desarrollaron insuficiencia renal crónica (tres en el grupo de ciclofosfamida y uno en cada grupo de azatioprina y MMF). A los 72 meses, la tasa de supervivencia libre de eventos definidos como medidas de desenlace (muerte o insuficiencia renal crónica) fue mayor en los grupos tratados con MMF y azatioprina que en el grupo con ciclofosfamida (P = 0,05 y P = 0,009, respectivamente). La tasa de supervivencia libre de recaídas fue mayor en el grupo de MMF que en el de ciclofosfamida (P = 0,02). En cuanto a los efectos adversos la incidencia de hospitalización, amenorrea, infecciones, náuseas y vómito fue significativamente menor en los pacientes tratados con MMF y azatioprina que en los que recibieron ciclofosfamida. Los autores concluyen que la terapia de mantenimiento con MMF o con azatioprina es más eficaz y segura que la terapia a largo plazo con bolos intravenosos de ciclofosfamida. Sin embargo, este estudio tiene algu- 81

7 nas limitaciones. En primer lugar, no se obtuvo remisión en algunos pacientes al final de la fase de inducción con ciclofosfamida intravenosa, lo cual pudiera ser explicado por el alto porcentaje de hispanos y afro-americanos incluidos en este estudio. En segundo lugar, se excluyeron del estudio pacientes con enfermedad renal severa (depuración de creatinina < 20 ml/min). En tercer lugar, la dosis promedio de ciclofosfamida durante la fase de mantenimiento (ligeramente mayor que 0,5 g/m 2 ) fue menor que la dosis recomendada según los estudios del NIH. Finalmente, la alta tasa de infección en el grupo tratado con ciclofosfamida puede deberse a dosis más altas en este grupo de glucocorticoides como terapia adyuvante. No obstante, la respuesta favorable a la azatioprina y al MMF comparado con bolos trimestrales de ciclofosfamida insinúa un menor perfil de toxicidad de estos agentes durante la fase de mantenimiento. Tres meta-análisis han sido recientemente publicados y resumen la evidencia del papel que tiene el MMF en el tratamiento de la NL Walsh y cols. 46, realizaron una revisión sistemática de cuatro estudios aleatorizados controlados 16,18,19,45 con el fin de determinar el riesgo de falla para inducir remisión de la NL comparando MMF con ciclofosfamida. Un total de 268 pacientes se incluyeron, 133 tratados con MMF y 135 con ciclofosfamida. El criterio principal de evaluación fue la falla terapéutica para inducir remisión parcial o total de la NL (de acuerdo a la definición adoptada en los artículos originales) según el grado de proteinuria y función renal comparada con los valores iniciales (Tabla 1), mientras que el criterio secundario de evaluación fue el riesgo de muerte o de progresión a IRCT. Los autores demostraron que el MMF comparado con la ciclofosfamida disminuye significativamente el riesgo de falla terapéutica para inducir remisión durante la fase de inducción [Riesgo relativo (RR): 0,70; 95% IC 0,54-0,90; P = 0,004]. En cuanto al riesgo de muerte o IRCT al final de la duración establecida para cada estudio, los análisis no lograron demostrar una disminución significativa en el riesgo de estos eventos en los pacientes tratados con MMF frente a los tratados con ciclofosfamida (RR: 0,35; 95% IC 0,10-1,22; P = 0,10); sin embargo, cuando se tuvieron en cuenta los resultados obtenidos de un seguimiento más extenso se encontró una reducción significativa de casi un 60% del riesgo de muerte o IRCT (RR: 0,44; 95% IC 0,23-0,87; P = 0,02). No obstante, este último hallazgo debe interpretarse con precaución ya que se obtuvo básicamente de sólo dos estudios siendo el número de eventos relativamente pequeño y por consiguiente estos resultados pueden ser propensos a errores de azar. Los autores concluyen que el MMF puede ser utilizado como terapia de inducción de primera línea para NL en pacientes sin un compromiso severo de la función renal. En otro meta-análisis de estudios aleatorizados controlados, Zhu y cols. 47 evaluaron los beneficios y riesgos del MMF tanto en la terapia de inducción como en la terapia de mantenimien- Tabla 1. Definición de falla terapéutica para inducir remisión utilizada en los estudios 46. Estudio Flórez-Suárez y Villa 45 Ong y cols. 19 Ginzler y cols. 18 Chan y cols. 20 Definición de falla terapéutica para inducir remisión Proteinuria >2,9 g/d o incremento > 15% en los niveles basales de creatinina sérica Reducción de < 50% en la proteinuria o > 3 g/d o un incremento > 20% en los niveles basales de creatinina sérica Reducción de < 50% en la proteinuria o un incremento > 10% en los niveles basales de creatinina sérica Reducción de < 50% en la proteinuria o > 3 g/d o cualquier deterioro renal progresivo 82

8 VOL. 16 No ACTUALIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA to. En este meta-análisis se incluyeron cinco estudios, con un número total de 307 pacientes; cuatro de ellos compararon MMF como terapia de inducción con ciclofosfamida y dos como terapia de mantenimiento con azatioprina 17,20 y únicamente uno de ellos comparó el régimen de MMF con ciclofosfamida como tratamiento de mantenimiento 17. Al comparar MMF con ciclofosfamida como terapia de inducción, MMF no incrementó las tasa de remisión completa (RR 1,8; 95% IC 0,7-4,7) ni de remisión parcial (RR 1,1; 95% IC 0,7-1,6), pero sí disminuyó de modo significativo el riesgo de infección (RR 0,7; 95% IC 0,5-0,8). Al extraer de los análisis los pacientes que recibieron ciclofosfamida oral 20, el MMF fue más eficaz en la inducción de la remisión que los bolos intravenosos de ciclofosfamida (RR: 3,1; 95% IC 1,38-7,01; P = 0,006) y se asoció con un menor riesgo de infección (RR: 0,65; 95% IC 0,51-0,82; P < 0,001) y de leucopenia (RR: 0,66; 95% IC 0,44-0,97; P = 0,04) que con ciclofosfamida. Respecto al riesgo de muerte o de ERCT, no hubo diferencias significativas entre ambos inmunosupresores como régimen de inducción. Comparado con la azatioprina en el mantenimiento de la remisión, el MMF no presenta ninguna diferencia en cuanto al riesgo de recaídas (RR: 0,89; 95% IC 0,41-1,94; P = 0,77), de muerte (RR: 0,70; 95% IC 0,51-0,82; P < 0,001), ERCT (RR: 0,70; 95% IC 0,05-10,1; P = 0,80) y efectos secundarios (amenorrea y herpes zoster). Un tercer meta-análisis 48 examinó cinco estudios aleatorizados controlados con un total de 306 pacientes, diez estudios de cohorte con 212 pacientes con NL tratados con MMF y ocho estudios de cohorte con 284 pacientes con LES tratados con MMF, de los cuales algunos presentaron NL. La tasa de remisión (completa y parcial) fue más frecuente con MMF que con ciclofosfamida en estudios aleatorizados (66% frente a 54%), con un número necesario a tratar de ocho (95% IC 4,3-60). En estudios de cohorte la respuesta parcial o completa con MMF se presentó en el 80% de los pacientes con NL, mientras que la falla al tratamiento o ausencia de respuesta en el 20%. En los estudios aleatorizados, la mortalidad fue menor con MMF que con ciclofosfamida (0,7% frente a 7,8%; RR: 0,2; 95% IC 0,07-0,7), al igual que la incidencia de efectos adversos como infecciones graves, leucopenia, amenorrea y alopecia. Esta revisión sistemática muestra que con respecto a remisión parcial o completa el MMF tiene una mayor eficacia y menos complicaciones que la ciclofosfamida. Al interpretar los resultados de estos meta-análisis se debe tener presente varios puntos. En primer lugar, hubo diferencias étnicas entre los estudios aleatorizados, con tres estudios que incluyeron únicamente pacientes asiáticos 16,19,20, uno que incluyó sólo hispanos 45 y otro en una población multiétnica, pero con afro-americanos como el grupo étnico predominante 18 ; estas diferencias étnicas son importantes y hay que tenerlas en cuenta, ya que hay evidencias de que pacientes asiáticos, hispanos y afro-americanos presentan formas más graves de NL. En segundo lugar, se incluyeron pacientes con NL con una función renal relativamente preservada, de modo que no se evaluó si el MMF es igual o más eficaz que la ciclofosfamida en pacientes con severo deterioro de la función renal; igualmente, aunque la mayoría de pacientes incluidos presentaban formas severas de NL (clase IV o Vd), también se incluyeron pacientes con un mejor pronóstico (NL clase III y clase V). Finalmente, en algunos estudios 17, 20 se incluyeron en la fase de mantenimiento pacientes que no presentaron remisión en la fase de inducción, lo cual puede alterar los resultados obtenidos con MMF en la fase de mantenimiento. En resumen, es claro que el MMF es menos tóxico que la ciclofosfamida, lo cual lo ubica como una interesante alternativa a la terapia inmuosupresora estándar. Sin embargo, los estudios desarrollados hasta ahora tienen pocos pacientes y un seguimiento corto. Los resultados de estos tres meta-análisis comparando MMF con ciclofosfamida como terapia de inducción, se resumen en la tabla 2. Actualmente se están desarrollando dos estudios con el fin de determinar mejor el papel del MMF en la terapia de inducción y de mantenimiento de la remisión de la NL. El primero de ellos es el Aspreva Lupus Mangement Study (ALMS) 51, un estudio multicéntrico, multinacional, prospectivo, aleatorizado y controlado que evalúa la eficacia del MMF tanto como terapia de 83

9 Tabla 2. Meta-análisis de estudios aleatorizados que comparan MMF con ciclofosfamida como terapia de inducción en NL proliferativa. Autor Walsh y cols. (2007) 46 Número de estudios Número de pacientes 4 MMF: 133 CFM: 135 Medidas de resultados (MMF vs. CFM)* Falla para inducir remisión: 35% vs. 52% (RR 0,7; 0,5-0,9) IRCT y/o muerte: 7% vs. 19 % (RR 0,4; 0,2-0,9) Perfil de toxicidad (MMF vs. CFM)* Amenorrea: 0% vs. 5% Gastrointestinal: 34% vs. 22% Leucopenia: 7% vs. 16% Infecciones: 15% vs. 24% (RR 0,64; 0,39-1,06) Comentarios Un estudio se publicó como abstract 45 Zhu y cols. 3 MMF: 123 (2007) 47 CFM: 125 RC: 37% vs. 24% (RR 1,8; 0,7-4,7) RP: 28% vs. 27% (RR 1,1; 0,7-1,6) IRCT: 6% vs. 10% (RR 0,6; 0,2-1,7) Muerte: 6% vs. 12% (RR 0,5; 0,2-1,3) Amenorrea: 0% vs. 6% (RR 0,2; 0,0-1,2) Gastrointestinal: 39% vs. 30% (RR 1,3; 1,0-1,8) Leucopenia: 21% vs. 39% (RR 0,6; 0,4-1,0) Infecciones: 36% vs. 54% (RR 0,7; 0,5-0,8) Herpes zoster: 6% vs. 8% (RR 0,8; 0,3-2,0) Uno de los estudios fue la extensión del estudio original con pacientes adicionales y un seguimiento más largo, así que para este metaanálisis se tomaron los datos de este estudio 20. Moore y Derry (2006) 48 5 MMF: 152 CFM: 154 RC: 36% vs. 23% (RR 1,5; 1,1-2,1) RC ó RP: 66% vs. 54% (RR 1,2; 1,0-1,4) Recaída: 27% vs. 34% (RR 0,8; 0,4-1,4) Muerte: 1% vs. 8% (RR 0,2; 0,1-0,7) Amenorrea: 2% vs. 12% (RR 0,2; 0,08-0,6) Diarrea: 16% vs. 4% (RR 4,0; 1,5-10) Leucopenia: 2% vs. 25% (RR 0,1; 0-0,5) Infecciones: 39% vs. 73% (RR 0,5; 0,4-0,7) Infección grave: 4 % vs. 15% (RR 0,3; 0,1-0,6) Uno de los estudios incluidos no evaluó la fase de inducción, sino que más bien comparó MMF vs. CFM como regímenes de mantenimiento 17. * Los datos son presentados como riesgo relativo (RR); intervalo de confianza del 95% (95% CI); Abreviaturas: RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; MMF: mofetil micofenolato; CFM: ciclofosfamida. 84

10 VOL. 16 No ACTUALIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA Total Asiáticos Caucásicos Otros* * La mayoría de este grupo correspondía a raza negra (n = 46) y mestizos (n = 37). Figura 1. Ratas de respuesta de la población de estudio y por grupo étnico 52. inducción como terapia de mantenimiento para NL. En la fase de inducción los pacientes fueron aleatorizados para recibir MMF (hasta 3 gramos/ día) o pulsos mensuales de ciclofosfamida intravenosa (0,5-1,0 g/m 2 ) durante seis meses. Los que no responden se excluyen del estudio y en los que se ha obtenido la remisión se vuelven a aleatorizar para recibir MMF o azatioprina como tratamiento de mantenimiento por tres años. Recientemente se concluyó la fase de inducción cuyos resultados se han dado a conocer 52, 53. El criterio principal de evaluación [disminución en la relación en orina de proteína / creatinina (P/ Cr), calculada en una muestra de orina de 24 horas, a < 3 en pacientes con proteinuria basal en rango nefrótico P/Cr ( 3) o una reducción en la relación en orina de P/Cr 50% en pacientes con proteinuria basal en rango sub-nefrótico P/ Cr (< 3) junto con la estabilización de los niveles de creatinina sérica (± 25%) o mejoría de los niveles basales de creatinina sérica a las 24 semanas] se obtuvo en un porcentaje similar en ambos brazos terapéuticos de este estudio [104 (56,2%) de 185 pacientes respondieron a MMF y 98 (53,0%) de 185 pacientes respondieron a ciclofosfamida intravenosa (OR 1,2; 95% IC 0,8-1,8; P = 0,58; figura 1)]. Las tasas de respuesta con MMF y ciclofosfamida intravenosa, según la raza, fueron similares para pacientes asiáticos [33 (53,2%) de 62 versus 39 (63,9%) de 61; OR 0,6; 95% IC 0,3-1,3; P = 0,24] y blancos [42 (56%) de 75 versus 39 (54,2%) de 72; OR 1,1; 95% IC 0,6-2,1; P = 0,83]. En los pacientes agrupados como otros grupos étnicos, un grupo compuesto principalmente por negros (n = 46) y mestizos (n = 37), 29 (60,4%) de 48 pacientes respondieron con MMF y 20 (38,5%) de 52 pacientes con ciclofosfamida intravenosa (OR 2,4; 95% IC 1,1-5,4; P = 0,033), figura 1. En los análisis Post hoc se demostró que la tasa de respuesta entre pacientes hispanos (n = 131) fue de 60,9% (39 de 64) para MMF y de 38,8% (26 de 67) para ciclofosfamida intravenosa (OR 2,5; 95% IC 1,2-5,1; P = 0,011). En cuanto a los parámetros renales secundarios (proteinuria, nivel de creatinina sérica y microhematuria) y parámetros no renales (disminución en los títulos de anticuerpos anti- ADN, aumento en los niveles séricos de complemento y normalización de los niveles de albúmina en plasma), estos fueron similares en ambos grupos. La incidencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos, siendo la diarrea el evento adverso más común con MMF y la presencia de náuseas, vómito y alopecia los más comunes con ciclofosfamida. En cuanto a la tasa de infección severa, esta fue comparable en ambos grupos así como la tasa de mortalidad (4,9% con MMF y 2,8% con ciclofosfamida). El ALMS muestra dos regímenes terapéuticos comparables donde el MMF parece ser tan efectivo como la ciclofosfamida en la fase de inducción. El otro estudio es el MAINTAIN Nephritis trial, en el cual se compara el MMF frente a la azatioprina en términos de eficacia y toxicidad como mantenimiento de la remisión una vez conseguida ésta con ciclofosfamida intravenosa según el protocolo del ELNT. Opciones terapéuticas en el manejo de la NL refractaria Diferentes criterios de respuesta renal al tratamiento han sido utilizados Según los criterios propuestos por investigadores del NIH, resistencia o no respuesta al tratamiento se define como la falla para lograr una disminución de la proteinuria ( 50% y a menos de 3 gramos al día si los valores iniciales estaban en rango nefrótico, 85

11 o 1 gramo al día si los valores iniciales estaban en un rango no nefrótico), persistencia de cilindros urinarios y hematuria (> 5 eritrocitos por campo de alto poder) en el sedimento urinario y deterioro en las cifras de creatinina sérica con o sin mejoría en los marcadores serológicos (nivel de C3) por al menos seis meses 54. Según el Colegio Americano de Reumatología, remisión renal completa se define como una rata de filtración glomerular > 90 ml/min/1,73 m 2, una relación proteínas en orina / creatinina en orina < 0,2 mg/ mg y un sedimento urinario inactivo ( 5 eritrocitos, 5 leucocitos y ausencia de cilindros celulares) 56. Recientemente el consenso europeo para nefritis lúpica definió respuesta renal completa como la presencia de un sedimento urinario inactivo, disminución en la proteinuria a 0,2 g/día y la presencia de función renal normal o estable (una rata de filtración glomerular dentro del 10% de los valores normales si previamente era anormal); además, una respuesta sostenida de al menos tres a seis meses puede ser considerada como remisión pero no remisión completa sin tener una biopsia renal en la que se demuestre ausencia de actividad renal 57. A pesar de estas discrepancias en los diferentes criterios utilizados, hasta un 22% de los pacientes con NL proliferativa no responden adecuadamente al manejo inmunosupresor de inducción de la remisión con ciclofosfamida 27, 29, particularmente aquellos que presentan diversos factores pronósticos desfavorables como raza negra, retraso en el inicio del tratamiento con ciclofosfamida, incumplimiento del tratamiento, elevación de cifras de creatinina y síndrome nefrótico al momento de presentación inicial, hipertensión arterial persistente, presencia de medialunas y un alto grado de cronicidad en la histología renal 58. Por lo tanto, hay que asegurarse de un buen cumplimiento del tratamiento por el paciente así como descartar otras causas como trombosis de vasos renales, nefrotoxicidad por medicamentos (inhibidores de la calcineurina, antiinflamatorios no esteroideos), infecciones, hipertensión arterial mal controlada, diuresis excesiva, etc. También puede ocurrir una recaída tras haberse logrado remisión parcial o completa de la NL o aparecer intolerancia o efectos adversos graves al tratamiento inmunosupresor. En tales casos, puede ser útil la realización de una nueva biopsia renal, con el fin de obtener información sobre la presencia, tipo y grado de actividad renal residual así como la extensión de cambios crónicos irreversibles. Las opciones terapéuticas en estos casos varían desde incrementar las dosis de glucocorticoides, incluso utilizar pulsos de metilprednisolona, repetir la terapia de inducción con ciclofosfamida intravenosa, o utilizar ciclofosfamida oral, MMF o ácido micofenólico (particularmente si hay intolerancia gastrointestinal a otros inmunosupresores orales), o inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrólimus), o administrar inmunoglobulina humana intravenosa, o practicar plasmaferesis o depleción de células B con rituximab, o inmunoablación con ciclofosfamida con o sin rescate de célula madre hematopoyética. Viceversa, en pacientes que no responden a la terapia de inducción con MMF, la inducción con ciclofosfamida sería la alternativa terapéutica a elegir. Sin embargo, debido a la ausencia de estudios aleatorizados controlados en estas circunstancias, la decisión debe ser individualizada y compartida con el paciente. Regímenes más agresivos con ciclofosfamida Ciclofosfamida oral. En los resultados obtenidos en un estudio aleatorizado realizado por investigadores del NIH, no se encontró superioridad a los pulsos venosos de ciclofosfamida, pero sí una mayor toxicidad con la administración de ciclofosfamida oral; por lo tanto el uso de ciclofosfamida oral ha disminuido en las últimas dos décadas 10. Sin embargo, en algunos centros se ha demostrado una buena eficacia a largo plazo con el uso de ciclofosfamida oral por corto tiempo en NL proliferativa severa 59,60. Mok y cols. 55, en una cohorte de pacientes chinos con NL proliferativa difusa, encontraron una tendencia hacia una mayor eficacia en preservar la función renal luego de un seguimiento promedio de 8,8 años con ciclofosfamida oral que con pulsos venosos de ciclofosfamida. En este estudio tanto la administración oral de ciclofosfamida como la dosis acumulada de 86

12 VOL. 16 No ACTUALIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA ciclofosfamida durante la fase de inducción se asociaron con una respuesta renal completa. Sin embargo, en el análisis multivariado, la dosis acumulada de ciclofosfamida y no la ruta de administración fue un factor independiente de respuesta renal completa, lo cual indica que la mayor eficacia del régimen de ciclofosfamida oral probablemente se relaciona con una mayor dosis administrada durante un corto período de tiempo y no con la ruta de administración. No obstante, el uso de ciclofosfamida oral cursa con mayor toxicidad, especialmente gonadal por lo tanto su uso debe reservarse en pacientes de alto riesgo con NL refractaria. La dosis diaria de ciclofosfamida oral debe ser de 2 mg/ kg/día o menos y la duración del tratamiento no debe exceder los seis meses 58. Trasplante autólogo de célula madre e inmunoablación con ciclofosfamida Esta forma de tratamiento se ha utilizado en pacientes con LES severo, persistente y refractario a la inmunosupresión y consiste en: 1) recolección de células madres hematopoyéticas CD-34 positivas, 2) inducción de mieloablación mediante altas dosis de ciclofosfamida intravenosa junto con globulina antitimocito o irradiación linfoide y 3) reconstitución del sistema hematopoyético del paciente mediante la infusión de células madres hematopoyéticas criopreservadas. El Grupo Europeo para el Transplante de Medula Ósea (EBMT) y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) reportaron los resultados de este procedimiento y encontraron remisión (SLEDAI < 3) a seis meses en 33 de 50 (66%) de los pacientes tratados de los cuales 10 de 31 (32%) pacientes, que fueron evaluables, posteriormente presentaron recaídas. La mortalidad relacionada con el procedimiento fue del 12% 61. Como una alternativa al trasplante autólogo de célula madre, Petri y cols. 62 utilizaron un régimen de menor intensidad utilizando dosis inmunoablativas de ciclofosfamida intravenosa (50 mg/kg/ día por cuatro días consecutivos seguido por 5 ug/ kg de factor estimulador de la colonia de los granulocitos hasta obtener un recuento de neutrófilos superior a 1 x 10 9 /L por dos días consecutivos). Realmente, este régimen no es mieloablativo ya que la célula madre hematopoyética es resistente a la enzima aldehído deshidrogenasa, la cual previene la conversión de aldofosfamida en fosforamida mostaza, el agente alquilante activo; por lo tanto no se requiere rescate con célula madre hematopoyética autóloga. En este estudio 9 de 14 pacientes presentaron NL resistente a los glucocorticoides y a uno o más inmunosupresores; siete lograron respuesta completa o parcial luego de 29 meses de seguimiento. Datos preliminares de un estudio aleatorizado controlado desarrollado por los mismos investigadores, en el que se compara dosis inmunoablativas de ciclofosfamida con pulsos venosos mensuales de ciclofosfamida, demostraron que las dosis inmunoablativas no eran superiores a los pulsos venosos mensuales en términos de respuesta renal completa luego de 18 meses de seguimiento 63. Inhibidores de la calcineurina La eficacia y la seguridad de la ciclosporina A en el tratamiento de la NL proliferativa han sido demostradas en estudios abiertos no controlados 64, 65. La eficacia de la ciclosporina A fue similar a la de la ciclofosfamida oral en un estudio aleatorizado controlado en una población pediátrica con NL proliferativa 66. En otro estudio abierto de once pacientes con NL, ocho de quienes eran resistentes o no toleraban ciclofosfamida o azatioprina, el manejo con ciclosporina A durante doce meses fue eficaz en disminuir significativamente la proteinuria y la actividad lúpica 67. Ogawa y cols. 68 evaluaron la eficacia y la seguridad de bajas dosis de ciclosporina A (2,5 mg/ kg/día, ajustadas para lograr niveles sanguíneos entre 80 y 150 ng/ml) en nueve pacientes con NL resistente a dosis altas de glucocorticoides y/o otros inmunosupresores. Después de 30 semanas de tratamiento, dos pacientes alcanzaron remisión completa y cuatro remisión parcial, las concentraciones promedio de proteínas en orina disminuyeron más de un 50% con respecto a los valores basales, los cilindros urinarios disminuyeron significativamente y su efecto ahorrador de esteroide se evidenció por una reducción en el 50% de la dosis de prednisolona. 87

13 Dado el estrecho rango terapéutico y la falta de correlación entre los niveles de ciclosporina A y su eficacia, es difícil titular su dosis en pacientes con deterioro de la función renal, una situación frecuente en pacientes con NL refractaria. Tacrolimus es otro inhibidor de la calcineurina que comparte acciones inmunosupresoras similares con la ciclosporina A. En un estudio abierto de nueve pacientes con NL proliferativa difusa tratados con tacrólimus como terapia de inducción (0,1 mg/kg/día por dos meses, titulados hasta 0,06 mg/kg/día) más prednisona, se obtuvo respuesta renal completa en seis pacientes (67%) y parcial en dos (22%) 69. Gamaglobulina hiperinmune intravenosa (IGIV) Las inmunoglobulinas administradas por vía intravenosa tienen un efecto regulador inhibitorio sobre los diversos receptores de activación Fc-gama (FcRIIA y FcRIIC) y un efecto regulador estimulador en diferentes receptores inhibitorios Fc-gama (FcRIIB) 70 ; sin embargo, también tienen otros mecanismos que ejercen acciones beneficiosas en diferentes enfermedades autoinmunes: neutralización de autoanticuerpos patogénicos, disminución en la producción de autoanticuerpos, neutralización de anticuerpos patogénicos anti-dna, modulación de las funciones de linfocitos T y B, modulación en la producción de citocinas y antagonistas de citocinas e inhibición del daño mediado por el complemento y de la diferenciación de las células dentríticas La IGIV se ha utilizado como terapia de mantenimiento en NL proliferativa con resultados favorables, con una reducción en la proteinuria y en los niveles séricos de creatinina 74 ; estudios no controlados han mostrado eficacia de la IGIV en NL membranosa y proliferativa que no responde a la terapia convencional Sin embargo, su uso también lleva a un riesgo de desarrollar insuficiencia renal aguda, debido a una nefrosis osmótica atribuida a la gran cantidad de sucrosa utilizada como preservativo en algunos productos de gammaglobulina con el fin de reducir la agregación de las inmunoglobulinas 78. Plasmaféresis e inmunoadsorción Sobre la base de la fisiopatología de la NL, la remoción extracorpórea de autoanticuerpos parece ser un planteamiento lógico, ya sea por extracción no selectiva de plasma o por adsorción específica de inmunoglobulinas (o anticuerpos anti-dna). En un estudio aleatorizado controlado, la adición de plasmaféresis al régimen estándar de glucocorticoides y ciclofosfamida no llevó a una mejoría clínica significativa en relación con deterioro renal, proteinuria y muerte 79. De igual manera, la superioridad de un régimen consistente en aféresis y ciclofosfamida no fue superior al uso de pulsos de ciclofosfamida en el manejo de la NL en otros estudios aleatorizados controlados; sin embargo, la adición de aféresis se asoció con una remisión más rápida 80, 81. Si bien la plasmaféresis no demuestra un beneficio en NL severa, la inmunoadsorción con proteína A, C1q, o columnas de celulosa y sulfato de dextran ha sido útil para el manejo de LES refractario en series pequeñas de casos Un estudio abierto de 16 pacientes con NL que eran refractarios o intolerantes a la ciclofosfamida demostró que una fuerte eliminación de inmunoglobulina G mediante inmunoadsorción fue de gran beneficio en la mayoría de los pacientes con mejoría en la proteinuria, títulos de anti-dna y en la actividad global de la enfermedad 85. Terapias dirigidas contra la célula B En la patofisiología del LES, la hiperactividad de las células B y la producción de autoanticuerpos juegan un papel importante. Además de producir autoanticuerpos, las células B activan el sistema inmune mediante la presentación antigénica, activación de células T autorreactivas, regulación de células dentríticas y producción de citocinas y quimiocinas. Por lo tanto, son un blanco terapéutico lógico en el tratamiento del LES 86. En la tabla 3, se resumen tanto las nuevas terapias como otras modalidades terapéuticas en desarrollo dirigidas contra las células B. 88