I Premio de Casos Clínicos de la SOMANE

Transcripción

1 I Premio de Casos Clínicos de la SOMANE Glomerulopatía Fibrilar vs. Glomerulonefritis Membranoproliferativa tipo I: Cuando la histología despista. Autor: Javier García Sanz 6º Medicina. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Tutora: Esther Rubio González F.E.A. Nefrología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Colaboradora Clínica Docente Mayo, 2014

2 Glomerulopatía Fibrilar vs. Glomerulonefritis Membranoproliferativa tipo I: Cuando la histología despista. Autor: Javier García Sanz 6º Medicina. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Tutora: Esther Rubio González F.E.A. Nefrología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Colaboradora Clínica Docente I. INTRODUCCIÓN Se presenta el caso clínico de un varón de 39 años que consulta por cefalea como síntoma guía, apareciendo hallazgos de insuficiencia renal no conocida previamente en la analítica de urgencias. Ante dichos hallazgos, se inicia estudio de la misma, orientada en el contexto de un síndrome nefrítico con rasgos nefróticos de interesante discusión etiológica. II. PRESENTACIÓN DEL CASO Motivo de Consulta. Varón de 39 años que acude al servicio de urgencias del Hospital Universitario Puerta de Hierro por cefalea. Antecedentes Personales. Sin reacciones adversas a fármacos conocidas, sin factores de riesgo cardiovascular y sin hábitos tóxicos. Como único antecedente personal médico de interés destaca una gota hipouricosúrica en tratamiento puntual con colchicina y aintiinflamatorios no esteroideos (AINE), sobre todo diclofenaco, con dolores articulares en episodios de crisis gotosas con afectación monoarticular en tobillo o rodilla que asocian los signos clínicos clásicos de inflamación. Como único antecedente quirúrgico, menisquectomía de rodilla derecha. Como antecedente reseñable, refiere que desde hace 2 años presenta cierta alteración de la función renal (hallazgo incidental en analítica de la visita preanestésica para la menisquectomía), con cifras de creatinina en torno a 1,3 1,4 mg/dl; no estudiadas en ningún momento y cree no conservar informes médicos. Niega antecedentes de autoinmunidad personales ni familiares (no fotosensibilidad, no lesiones cutáneas, no aftas orales o genitales). No antecedentes oncológicos relevantes en su familia. Antecedentes Familiares. Refiere padre hipertenso y diabético conocido desde los 62 años. Madre también hipertensa, no saben desde qué edad. Destaca también abuela paterna nefrectomizada a los 20 años, aunque no saben concretar por qué. 1

3 No sigue ningún tratamiento habitual. Toma AINE y colchicina en el episodio gotoso agudo, sin seguir ningún tratamiento en el periodo intercrítico. En cuanto al grado funcional basal, es independiente para las actividades básicas de la vida diaria y no presenta alteración de las funciones mentales superiores. Es deportista y no presenta disnea de esfuerzo. Enfermedad actual. Refiere episodios de cefalea holocraneal desde hace un mes, que en la mañana del día en que consulta en el servicio de urgencias hospitalario (SUH) se hace de mayor intensidad. Ese día, acude a la farmacia donde se objetiva tensión arterial de 210/110 mmhg por lo que decide consultar con su médico de atención primaria (MAP) donde le administran captopril 25 mg, urapidil 100 mg, furosemida 20 mg y metoclopramida 10 mg por sensación nauseosa acompañante. Pese a relativo control de cifras tensionales en el centro de salud por parte del MAP, el paciente refiere persistencia de la cefalea, que describe como holocraneal opresiva, con afectación ocular, a la que se añade fotofobia y cortejo vegetativo. Refiere además, que desde hace un mes se repiten estos episodios una media de 2 veces por semana. Dada la clínica, se decide remitir al servicio de urgencias hospitalarias (SUH) para continuar allí el estudio en el contexto de una probable urgencia hipertensiva. Los episodios de cefalea son relativamente frecuentes desde hace dos años, pero nunca tan intensos como el actual y nunca con otra clínica asociada, como en este episodio. Interrogado en varias ocasiones, no refiere dolor abdominal ni diarrea, aunque sí náuseas sin vómitos en el contexto de la cefalea. No refiere opresión ni dolor centrotorácico, tampoco palpitaciones. No disnea. No tos ni expectoración. No aumento del perímetro abdominal, no edema en miembros inferiores, no disminución del ritmo de diuresis. No ortopnea ni disnea paroxística nocturna. No síndrome miccional. No pérdida de fuerza ni debilidad, no fenómeno de Raynaud, no sequedad de mucosas, ojo rojo o inflamación de cartílagos articulares. Tampoco afectación de senos o asma. No claro síndrome constitucional, aunque cree haber perdido peso en los últimos tres meses. Niega haber tomado recientemente AINE. Además, nota la orina espumosa, aunque no refiere orinas oscuras ni hematuria, tampoco crisis renoureterales. No infecciones del tracto urinario. Exploración Física. A su llegada al SUH, se encuentra consciente y orientado en las tres esferas, con buen estado general, eupneico y sin trabajo respiratorio. Buen nivel de hidratación, buen estado de perfusión distal, con leve palidez cutánea. A la auscultación cardiaca, tonos rítmicos en torno a 80 latidos por minutos, sin soplos ni extratonos. A la auscultación pulmonar, murmullo vesicular globalmente conservado, sin ruidos sobreañadidos. No masas ni organomegalias a la exploración abdominal. Ruidos hidroaéreos 2

4 presentes. No soplo abdominal. Puñopercusión renal bilateral negativa. Exploración neurológica normal, sin datos de focalidad neurológica. Dado la orientación sindrómica del cuadro, se complementa el estudio por parte del Servicio de Nefrología, iniciándose en el mismo SUH y continuándose de forma ambulatoria en consultas externas. Pruebas Complementarias. En el electrocardiograma de doce derivaciones, se objetiva ritmo sinusal con frecuencia de 69 latidos por minuto, eje en los límites de la normalidad, sin alteraciones de la repolarización. Se realiza también radiografía posteroanterior de tórax, que muestra índice cardiotorácico conservado, senos costofrénicos y costodiafragmáticos libres, sin infiltrados en el parénquima pulmonar. El hemograma muestra hemoglobina de 15.8 g/dl, hematocrito de 45.3%, volumen corpuscular medio de 84.5 fl, hemoglobina corpuscular media de 29.5 pg, plaquetas y eosinofilia como rasgo destacable en la serie blanca. Las pruebas de coagulación son normales. En las determinaciones bioquímicas en sangre, destaca: urea 71 mg/dl y creatinina 1.8 mg/dl, con hiperpotasemia leve de 5.3 mmol/l y resto de iones en rango. Bicarbonato de 26.2 mmol/l. Ácido úrico de 9 mg/dl. Creatina fosfoquinasa (CPK) total de U/L. Enzimas hepáticos, lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina total dentro de los rangos de la normalidad. Colesterol total de 249 mg/dl, con fracción de alta densidad (HDLc) de 83 mg/dl y fracción de baja densidad (LDLc) de 143 mg/dl En cuanto a la determinación de proteínas y hormonas en sangre, destaca: 5.9 g/dl de proteínas totales, con 3.7 g/dl de albúmina. Proteína c reactiva de 1.3 mg/l. Fibrinógeno de 470 mg/dl. Velocidad de sedimentación globular de 6 mm. Hierro de 147 μg/dl, con perfil férrico dentro de los rangos de la normalidad. Factor reumatoide <10 UI/ml. Anticuerpos antiestreptolisina normales. Complemento normal, con C3 de 130 mg/dl y C4 de 26.6 mg/dl. Inmunoglobulina G (IgG) descendida (511 mg/dl), con IgM e IgA normales. Proteinograma normal. Perfil tiroideo y paratiroideo normal. Aldosterona de 37 pg/ml (medida en sedestación) y renina de 0.1 ng/ml/h (medida en sedestación). Cortisol de 10.3 μg/dl. Los estudios inmunológicos son negativos para anticuerpos antinucleares (ENA, DNA) y para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (panca, canca). Anticuerpo antifosfolípido negativo. Anti β2 glicoproteína, fracciones IgG e IgM negativas. Anti cardiolipina IgG e IgM negativas. Anti MBG, Anti MPO y AntiPR3 negativos. Crioglobulinas negativas. Paraproteínas negativas, con estudio de Bence-Jones negativo. Con respecto a los estudios microbiológicos, resultan negativos para virus de la hepatitis C (VHC), B (VHB) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En el sedimento urinario aparecen aislados leucocitos y cilindros hemáticos, destacando de hematíes por campo. 3

5 En una orina minutada de 24 horas (sobre un total de 1550 ml de diuresis) se objetiva proteinuria en rango nefrótico de 5.95 g/24h. Proteinograma en orina normal. Metanefrinas en orina normales. Se realiza también ecografía abdominal urgente para valoración renal, siendo rigurosamente normal. Ante la persistencia de cefalea y los hallazgos de insuficiencia renal en la analítica de sangre, se realiza tomografía computarizada (TC) de cráneo para descartar focalidad neurológica en el contexto de la urgencia hipertensiva, que resulta normal. Resumiendo, nos encontramos ante un paciente joven con crisis hipertensiva y deterioro importante de la función renal con sedimento patológico, cuyos hallazgos clínicos y analíticos justifican un síndrome nefrítico con proteinuria en rango nefrótico. Ante este cuadro, se plantean como principales opciones para el diagnóstico diferencial: Glomerulonefritis primarias: o Mesangial IgA. o Proliferativa mesangial no IgA. o Postinfecciosa. o Extracapilar I, II y III. o Membranoproliferativa. Enfermedades sistémicas con afectación glomerular secundaria: o Lupus eritematoso sistémico. o Púrpura de Schönlein-Henoch. o Crioglobulinemia. o Vasculitis necrotizantes: panarteritis nodosa, poliangeítis granulomatosa (Wegener), granulomatosis alérgica (Churg- Strauss) o Síndrome de Goodpasture. o Síndrome hemolítico urémico y microangiopatía trombótica. o Púrpura trombótica trombocitopénica. o Ateroembolismo renal Otras enfermedades renales: o Nefritis tubulointersticial aguda inmunoalérgica. o Tumores renales. o Trombosis venosa renal y ateroembolismo renal. o Tromboembolismo renal e infarto renal. Hipertensión arterial maligna con lesión de órgano diana. Otras entidades que también se expresan en forma de síndrome nefrítico fueron descartadas por la ausencia de antecedente vinculante (nefritis postradiación, nefropatía postquimioterapia, nefropatía asociada a síndrome de Guillain-Barré ) 4

6 Evolución. Iniciado el estudio en el ingreso, se decide continuar de forma ambulatoria en consultas externas de Nefrología, siendo dado de alta del SUH tras relativo control de cifras tensionales (inicio de tres fármacos antihipertensivos) y buen control de la cefalea. En el plazo de 15 días, se produce mayor deterioro de la función renal así como hiperpotasemia leve en relación al tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), que requieren tratamiento con medidas antipotasio de primer nivel. Dado el curso de la enfermedad, en paciente joven con síndrome nefrítico impuro, se decide entonces realizar biopsia renal percutánea guiada con ecografía, siendo el diagnóstico de la microscopía óptica (MO) y la inmunofluorescencia sugestivo de Glomerulopatía Fibrilar, justificado en sus hallazgos histológicos por: Histología en la MO no congruente con otra entidad, con gran relevancia del depósito lineal en las muestras. Amiloidosis renal descartada (tinción rojo congo negativo). Inmunofluorescencia con depósito lineal de inmunoglobulina G, y cadenas kappa y lambda, descartando la Glomerulopatía Inmunotactoide por el depósito de éstas dos últimas. Además, la ausencia de depósito de inmunoglobulina M podría descartar una Crioglobulinemia, apoyado en los datos clínicos del paciente. Compatibilidad clínica del cuadro con la citada entidad. Estos hallazgos, se resumen gráficamente en las Figuras 1, 2 y 3. Figura 1. Microscopía Óptica, tinción de hematoxilina eosina. Se aprecia un glomérulo grande e hipercelular. (Cortesía de C. Bellas) 5

7 Figura 2. Microscopía Óptica, tinción Rojo Congo (izquierda) y tinción de plata (derecha). La tinción Rojo Congo es negativa y la tinción de plata demuestra proliferación de células mesangiales y aumento de la matriz mesangial así como engrosamiento de la membrana basal. (Cortesía de C. Bellas) Figura 3. Inmunoflurescencia: IgG, Lambda, Kappa, C3. Se aprecia depósito lineal de IgG, con depósitos densos de complemento C3. Asimismo, se aprecia depósitos de cadenas ligeras kappa y lambda, que refuerzan el diagnóstico histológico de la misma. (Cortesía de C. Bellas) 6

8 Ante el diagnóstico anatomopatológico basado en la microscopía óptica e inmunofluorescencia, se considera de gran utilidad estudiar niveles de IgG4 así como confirmar el diagnóstico con microscopía electrónica de transición (MET). Se envía muestra de la anatomía patológica al Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid para su realización al no estar esa técnica disponible en nuestro centro. En espera del resultado definitivo, se mantiene el mismo tratamiento del paciente, en el que destaca cierta dificultad el manejo de la hipertensión arterial, con hiperpotasemia persistente secundaria a IECA. Además, dada la asociación de esta patología con gammapatías monoclonales, mieloma, procesos linfoproliferativos y autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves y trombocitopenia autoinmune) se completa estudio de despistaje escalonado de las mismas, realizándose una tomografía computarizada cervicotoracoabdominopélvica (TC), mostrando una leve esplenomegalia y un conjunto de adenopatías periesplénicas, todas ellas infracentimétricas. En el contexto de lo anterior, cabe reseñar que el paciente refiere pérdida de peso de unos 8 kg en los últimos tres meses, así como mayor astenia de la habitual, sin anorexia. Las función renal continúa deteriorándose, con cifras acmé de creatinina de 2,4 mg/dl y urea de 257 mg/dl. Sorprende la llegada del resultado de la microscopía electrónica, que descarta la Glomerulopatía Fibrilar como diagnóstico histológico, confirmando una Glomerulonefritis Membranoproliferativa tipo I. Pese al cambio de rumbo producido y tras revisar la MO, ésta no concuerda con el nuevo diagnóstico propuesto tras la confirmación de la microscopía electrónica. Las imágenes de la histología analizada con el MET no se pueden mostrar en este trabajo, puesto que al haber sido procesadas en otro centro, no ha sido posible conseguirlas en el plazo de presentación propuesto, contando únicamente con el diagnóstico del patólogo. Tras el resultado definitivo, se inicia tratamiento inmunosupresor de dicha entidad con micofenolato de mofetilo a dosis de 500 mg/12 h junto con prednisona a dosis de 30 mg/día, siendo las cifras de creatinina y urea de 1,8 mg/dl y 158 mg/dl respectivamente al inicio del tratamiento. Se produce buena respuesta clínica, disminuyendo progresivamente las cifras de creatinina y urea. Dado la buena respuesta clínica, se realiza descenso paulatino de la corticoterapia de inducción del tratamiento inmunosupresor a razón de 10 mg cada 15 días, con subida en las dosis de micofenolato 1 gramo cada 12 horas. A la fecha a la que se presenta este caso clínico, el paciente sigue evolucionando favorablemente, habiendo alcanzado cifras de creatinina de 1,5 mg/dl y urea de 100 mg/dl, aunque persiste proteinuria superior a 3,5 g/día y mal manejo de la hipertensión arterial por consumo de AINE en el contexto de repetidos ataques de gota. 7

9 III. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Discusión Como resumen, se ha presentado el caso de un varón de 39 años sin antecedentes personales relevantes que se estudia por un síndrome nefrítico con proteinuria en rango nefrótico en el que el diagnóstico histológico inicial (microscopía óptica e inmunofluorescencia) permitió sospechar Glomerulopatía Fibrilar (GF), aunque finalmente no fue confirmado con la microscopía electrónica, siendo el diagnóstico definitivo el de Glomerulonefritis Membranoproliferativa tipo I (GNMP1). El diagnóstico establecido por la microscopía electrónica debe ser considerado como diagnóstico de certeza, y debe ser la guía para el abordaje terapéutico pese a la discordancia con el diagnóstico inicial propuesto y algunos rasgos clínicos que no concuerdan con el mismo. En este caso en concreto, y tras revisar los resultados de la microscopía óptica e inmunofluorescencia, no se encontraron los hallazgos típicos de la GNMP1. Cabe resaltar también, que los niveles de complemento medidos en sangre fueron normales, cuando en ésta entidad el mismo debe estar disminuido. Valorando el contexto clínico, y apoyando el diagnóstico de la GNMP1, cabe resaltar la buena respuesta clínica tras iniciar tratamiento inmunosupresor, con mejoría progresiva de la función renal. Revisando la literatura disponible, las glomerulonefritis proliferativas son generalmente clasificadas en base al patrón histológico de la lesión, si bien éste no suele revelar la etiología subyacente que justifique el mismo y en determinadas ocasiones, como en el caso presentado, puede llevar a confusión. Las últimas publicaciones acerca de la causas de las glomerulonefritis proliferativas sugieren que la determinación del tipo de depósitos podría proporcionar más información sobre la causa subyacente que la mera descripción del patrón histológico de la lesión. En este contexto las glomerulonefritis proliferativas se podrían agrupar según distintos patrones dependiendo de la localización de la lesión, el tipo de células involucradas en el mismo así como la respuesta del glomérulo. Las bases de esta nueva clasificación radican en asignar mayor importancia a la identificación del tipo de depósitos causantes de la lesión que al patrón histológico de la lesión ejercido por los mismos. La correcta identificación de los mismos llevaría a una mejor compresión de la causa etiológica subyacente, aproximando con mayor precisión a un mejor manejo y tratamiento de las mismas. Así, presentando de forma global esta nueva clasificación, se dividirían en tres grandes grupos a partir de la investigación de los depósitos de inmunocomplejos y de complemento en: Mediadas por inmunocomplejos ± C3 Pauciinmunes Mediadas por complemento ± mínimo depósito de Ig. 8

10 Así, en base a la nueva clasificación que se propone en la literatura, así como la nueva terminología propuesta para la clasificación de las glomerulonefritis proliferativas, nos encontraríamos ante una IC-mediated GN, smudgy polyclonal IgG along GBM, MPGN, suggestive of fibrillary GN. (GN: glomeruloneohritis; GBM: glomerular basement membrane; MPGN: membranoproliferative GN) Dado que aún no existe consenso acerca de la utilización de esta clasificación por su reciente publicación en el American Journal of Kidney Diseases ni está extendida en la práctica clínica, he realizado una traducción al castellano con el mayor rigor técnico, si bien es posible que deba ser revisado por un grupo de expertos en la materia. Quedaría, en castellano, como glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos con depósito borroso de IgG policlonal a lo largo de la membrana basal glomerular, glomerulonefritis membranoproliferativa sugestiva de glomerulonefritis fibrilar. En base al diagnóstico que se propone con la nueva clasificación, encontramos una probable explicación al enigma de la discordancia óptico-electrónica que se planteaba. Cabe resaltar además que está descrita en la literatura la GNMP1 secundaria a GF, lo cual podría justificar en cierta parte el haber encontrado hallazgos histológicos característicos de ambas entidades en las distintas pruebas. Conclusiones Como conclusiones del estudio de este caso, quisiera destacar: La importancia de un correcto estudio sindrómico, a pesar de la presentación clínica atípica (cefalea en el contexto de una crisis hipertensiva, con descubrimiento de datos de insuficiencia renal que motivaron el inicio del estudio del cuadro) para una correcta orientación diagnóstica, así como la necesidad de plantear un amplio y justificado diagnóstico diferencial concordante con el cuadro. La existencia de nuevas clasificaciones para orientar con mayor precisión el diagnóstico histológico de las glomerulonefritis proliferativas, de gran utilidad en casos como el presentado, donde no existe concordancia entre las distintas pruebas realizadas. La necesidad de rastreo y despistaje de distintas patologías (enfermedades autoinmunes, procesos linfoproliferativos y demás) dada la asociación existente con las mismas. 9

11 IV. BIBLIOGRAFÍA 1. Alpers CE, Rennke HG, Hopper J Jr, Biava CG. Fibrillary glomerulonephritis: an entity with unusual immunofluorescence features. Kidney Int 1987; 31: Rosenstock JL, Markowitz GS, Valeri AM, et al. Fibrillary and immunotactoid glomerulonephritis: Distinct entities with different clinical and pathologic features. Kidney Int 2003; 63: Fogo A, Qureshi N, Horn RG. Morphologic and clinical features of fibrillary glomerulonephritis versus immunotactoid glomerulopathy. Am J Kidney Dis 1993; 22: Sethi S. Etiology-Based Diagnostic Approach to Proliferative Glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2014; 63(4): Yang GC, Nieto R, Stachura I, Gallo GR. Ultrastructural immunohistochemical localization of polyclonal IgG, C3, and amyloid P component on the congo red-negative amyloid-like fibrils of fibrillary glomerulopathy. Am J Pathol 1992; 141: Brady HR. Fibrillary glomerulopathy. Kidney Int 1998; 53: Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis: pathogenetic heterogeneity and proposal for a new classification. Semin Nephrol 2011; 31: D'Agati, V, Sacchi, G, Truong, L, et al. Fibrillary glomerulopathy: Defining the disease spectrum. J Am Soc Nephrol 1991; 2: Sharma P, Kuperman M, Racusen L, Geetha D. Fibrillary glomerulonephritis presenting as rapidly progressive glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2012; 60: Vilayur E, Trevillian P, Walsh M. Monoclonal gammopathy and glomerulopathy associated with chronic lymphocytic leukemia. Nat Clin Pract Nephrol 2009; 5: Vera Méndez FJ, Molina Núñez M, Hernández García MA, García Solano J. Glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide: descripción de un caso y revisión de la literatura. An Med Interna 2005; 22: