Biopsia incisional versus biopsia escisional para el diagnóstico y la estadificación del melanoma cutáneo

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1 Trabajos originales Biopsia incisional versus biopsia escisional para el diagnóstico y la estadificación del melanoma cutáneo Corina Busso 1, Paula Bonavía 1, Mario Abbruzzese 1, Javier Anaya 2, Osvaldo Stringa 1 y Raúl Valdez 3 RESUMEN 149 Palabras clave: melanoma maligno - biopsia incisional. El melanoma maligno es causante de la mayoría de las muertes por cáncer cutáneo. Su pronóstico depende en gran medida del estadio al momento de su diagnóstico. La biopsia incisional es cuestionada como método diagnóstico en las lesiones sospechosas de melanoma y algunos autores recomiendan realizar biopsias escisionales con fines diagnósticos siempre que sea posible. Sin embargo, otros consideran que una biopsia incisional no sólo sería suficiente, sino que ofrecería ventajas tanto al paciente como al cirujano, en su plan terapéutico. Objetivos: Establecer si la biopsia incisional es un método válido para la microestadificación del melanoma primario, comparándola con el estudio histopatológico de la pieza quirúrgica completa realizado posteriormente, considerado el patrón de referencia diagnóstico. Medir que porcentaje de pacientes con diagnóstico de melanoma maligno por biopsia incisional cambian de estadio o subestadio luego del estudio histopatológico de la pieza quirúrgica completa. Materiales y métodos: Se realizó un diseño de validación de una prueba diagnóstica, de tipo observacional, analítico y retrospectivo. Los datos fueron recolectados de nuestra base del Hospital Universitario Austral según el ICD9 172 ( Melanoma Maligno ). De un total de 126 melanomas, fueron incluidos 36. Se evaluaron en cada melanoma los hallazgos de la biopsia incisional previa a la resección completa (B1) y del estudio histopatológico posterior de la pieza residual (B2). Se midieron en cada una de ellas: índice de Breslow, presencia de ulceración y nivel de invasión de Clark. Resultados: El 2,8% (1/36) fue un melanoma invasor en B2 no detectado en B1 (p: 0.66). Hubo un aumento de un estadio en el 11,1% de las muestras (4/36) y el 50% de éstos (2/4) cambiaron los márgenes de seguridad (5,5% del total). En el 11% (1/9) hubo una subestimación del espesor final (p <0.001). En un 25% (1/4) hubo subestimación del nivel de Clark final (en melanomas con 1.1 de Breslow) (p <0.001). Todos los melanomas ulcerados fueron informados en B1 (p: 0.02). En ningún caso hubo nuevos candidatos a estudio de ganglio centinela luego de realizada B2 (sensibilidad: 98%; especificidad: 99%). Conclusiones: La biopsia incisional sería un método válido, exacto y confiable para diagnosticar y microestadificar el melanoma maligno. Sin embargo, deberán realizarse más estudios, con tamaños muestrales mayores, para aumentar la exactitud de las mediciones.

2 150 Trabajos originales Biopsia incisional versus biopsia escisional para el diagnóstico y la estadificación ABSTRACT Key words: malignant melanoma - incisional biopsy. In daily clinical practice, we are constantly with situations in which is very useful to have the definitive diagnosis of melanoma before submitting the patient mutilating surgery. Previous studies on whether the effect of incisional biopsy or no influence on the prognosis of melanoma is uncertain and there are no controlled studies with regard to other factors. Objectives: The aim of this study is to determine whether the biopsy is a valid method to diagnose and staging the cutaneous melanoma. Methods: A design is a validation diagnostic test, observational, descriptive and retrospective. Data were collected from our base at the Hospital Universitario Austral as ICD9 172 ( Malignant Melanoma ). A total of 126 melanomas, 36 were included. Were evaluated in each melanoma, the findings in the incisional biopsy prior to complete resection (B1) and in the subsequent histopathological study of the residual part (B2). Were measured in each: Breslow index, degree of ulceration and Clark level of invasion. Results: One of 36 (2.8%) invasive melanoma was not detected in B1 (p < 0.66). There was an increase of stage in 4 of 36 cases (11.1%). Two of 4 melanomas (50%) changed the safety margins (5.5% of total). In 11% (1/9) there was underestimation of final thickness. 25% (1/4) had underestimated the level of end-clark (in melanoma with Breslow 1.1) (p <0.001). All ulcerated melanomas were reported in B1 (p <0.02). In any case, there were no candidates for sentinel node study carried out after the B2. Conclusions: The biopsy was a valid, accurate and reliable diagnostic and staging malignant melanoma. However more studies must be conducted with larger sample sizes to increase the accuracy of measurements. 1 Médico Dermatólogo del Servicio de Dermatología. 2 Anatomopatólogo del Servicio de Dermatología. 3 Jefe del Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Austral, Pilar. Pcia de Buenos Aires. Recibido: Aceptado para publicación: Arch. Argent. Dermatol. 61: , 2011

3 Corina Busso y colaboradores 151 INTRODUCCION El melanoma maligno es causante de la mayoría de las muertes por cáncer cutáneo y su pronóstico depende en gran medida de la estadificación al momento de su diagnóstico. Esta incluye, además del examen físico completo, la búsqueda de metástasis locales y a distancia mediante diversos estudios de laboratorio y por imágenes. Ante la sospecha de melanoma, se debe realizar una biopsia de piel que deberá ser capaz de confirmar el diagnóstico y establecer parámetros que determinarán el pronóstico (espesor tumoral, ulceración y nivel de invasión de Clark) y la conducta diagnóstico-terapéutica posterior (márgenes quirúrgicos de seguridad y estudio ganglionar). Por ello, la biopsia debe ser exacta y precisa. Existen distintos tipos de biopsia cutánea: en la biopsia incisional, que ofrece sólo una porción del tejido tumoral, los parámetros necesarios pueden ser insuficientes e inclusive equívocos, y por lo tanto la mayoría de los autores recomienda realizar biopsias escisionales siempre que sea posible. Sin embargo, ésta podría no sólo ser suficiente, sino ofrecer ventajas tanto al paciente como al cirujano, en su plan terapéutico. Objetivo principal: Determinar si la biopsia incisional es un método válido para diagnosticar y estadificar el melanona cutáneo. Objetivo secundario: Medir qué porcentaje de pacientes con diagnóstico de melanoma por biopsia incisional cambian de estadio luego del estudio histopatológico de la pieza quirúrgica completa. MATERIALES Y METODOS Se realizó un estudio de validación de una prueba diagnóstico, de tipo observacional, analítico y retrospectivo, comparando los parámetros hallados en la biopsia incisional previa a la resección completa (en adelante B1) con los del estudio histopatológico de la pieza quirúrgica residual (en adelante B2), considerada la prueba de referencia ( gold standard ). De la base de datos del Hospital Universitario Austral (HUA) se seleccionaron la totalidad de las historias clínicas incluidas en forma consecutiva bajo el diagnóstico de Melanoma Maligno (ICD9 172) desde mayo de 2000 a julio de Los melanomas debían haber sido estudiados por biopsia por punch o losange y diagnosticados por el dermatopatólogo del HUA, con experiencia en lesiones melanocíticas, a través del estudio de cortes seriados de tacos en parafina, con tinción de hematoxilina-eosina y estudios inmunohistoquímicos (S100, HMB45 y/o Melan-A). Debían contar con una biopsia incisional previa y un estudio histopatológico posterior de la pieza quirúrgica residual. La biopsia excisional fue realizada orientada hacia la zona de drenaje linfático, sin considerar las líneas de tensión. Criterios de inclusión: 1. Melanomas cutáneos registrados en nuestra base de datos de mayo de 2000 a julio de Melanomas in situ, invasores con cualquier valor de Breslow, extensivos superficiales, nodulares, lentigo maligno melanomas y acrolentiginosos. 3. Melanomas que contaran con los dos estudios histopatológicos: B1 por punch o losángica y B2. 4. Aquellos informes histológicos con: espesor de Breslow en mm, nivel de invasión de Clark y presencia o ausencia de ulceración. Criterios de exclusión: 1. Diagnóstico realizado por afeitado (dada que las lesiones eran pigmentadas y sospechosas de malignidad). 2. Tiempo entre la realización de B1 y B2 mayor de 90 días. 3. Pacientes que hubiesen recibido algún tratamiento inmunosupresor realizado entre B1 y B2. Las variables a medir fueron: espesor de Breslow, presencia de ulceración, nivel de invasión de Clark y estadificación clínico-histológica. Para la evaluación de los resultados se midieron: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Como medidas descriptivas se utilizaron medias, desvíos estandar y porcentajes. RESULTADOS De 126 melanomas seleccionados, se incluyeron 36. La localización de las lesiones fueron: tronco (47,2%), miembro superior (25%), cabeza y cuello (19,5%) y miembro inferior (8,3%). La mayoría de B1 fue realizada por punch (33-91,7%). Quince tumores (41,7%) fueron in situ en B1 y dieciséis (44,50%) en B2; de los invasores, el subtipo histológico más frecuente fue el extensivo superficial. No se encontraron diferencias significativas en la media de Breslow entre B1 (0,21, IC95% 0,31-073) y B2 (0,35, IC95% 0,26-0,96) (p: 0,66) (Gráfico 1). De los 36 melanomas, 9 fueron 1 y 27 fueron <1 o in situ (Tabla I). Para la medición del Breslow, la sensibilidad fue de 89%, la especificidad del 100%, el 11% (1/9) fue diagnosticado como in situ en B1 y como invasor en B2 (p:0.6), el valor predictivo positivo, 100% y el valor predictivo negativo del 96%. Todos los melanomas ulcerados fueron informados en B1 (sensibilidad: 100%, especificidad: 98%). La detección del nivel de invasión de Clark tuvo una sensibilidad del 75%, especificidad del 88%, la tasa de falso negativo de 25% (1/4 subestimó el nivel de Clark final, en melanomas

4 152 Trabajos originales Biopsia incisional versus biopsia escisional para el diagnóstico y la estadificación con Breslow de1,1 mm de Breslow o más) (Tabla II). Hubo un aumento de un estadio en 11,1% de las muestras (4/36) y el 50% de éstos (2/4) cambiaron los márgenes de seguridad (5,5% del total) (p:0.001) (Gráfico 2). No hubo nuevos candidatos a estudio de ganglio centinela luego de B2. Clark en B1 TABLA 2 Clark en B2 IV < IV Total IV 3 (8,3%) 0 (0%) 3 (8,3%) < IV 1 (2,8%) 32 (88,9%) 33 (91,7%) Total 4 (11,1%) 32 (88,9%) 36 (100%) Breslow en B1 DISCUSION TABLA 1 Breslow en B2 1 < 1 Total 1 8 (22,2%) 0 (0%) 8 (22,2%) < 1 1 (2.8%) 27 (75%) 28 (77.8%) Total 9 (25%) 27 (75%) 36(100%) Una prueba diagnóstica debe ser válida: exacta, o sea, debe ser capaz de definir un diagnóstico, medir correctamente lo que se propone y representar aquello que debe representar, y precisa o confiable: debe dar siempre un resultado similar cuando se mide lo mismo. Para medir la exactitud, se comparan los datos obtenidos con la prueba de referencia o gold standard. Cuando un paciente presenta una lesión pigmentada clínicamente sospechosa de melanoma maligno, se le debe realizar una biopsia para confirmar el diagnóstico. Toda forma definitiva de tratamiento depende de un diagnóstico patológico correcto obtenido por medio de una muestra de biopsia adecuada y representativa. El diagnóstico histológico de acuerdo al tipo de biopsia realizada y manejo terapéutico posterior del melanoma son fundamentales en el pronóstico de la enfermedad, no solo para la evolución clínica, sino también en el desarrollo de recurrencias o metástasis. Las lesiones clínicamente compatibles con melanoma son habitualmente biopsiadas para el diagnóstico y luego resecadas con márgenes de seguridad, basados en diversos parámetros como el espesor y la presencia de ulceración. Por lo tanto, una biopsia representativa de la zona más profunda es crítica para el manejo terapéutico posterior debido a que decisiones fundamentales, tales como los márgenes quirúrgicos y la biopsia de ganglio centinela, se toman en esta instancia y de acuerdo con estos resultados. La mayoría de los autores sugieren hacer biopsias escisionales siempre que sea posible, y muchos cuestionan la biopsia incisional por ofrecer sólo una porción de tejido; por esta razón, los parámetros histológicos señalados como imprescindibles podrían ser insuficientes e inclusive, equívocos. Sin embargo, si la biopsia parcial demostrara ser válida, podría tener varias ventajas: ser una técnica sencilla y de rápida realización en consultorio, los márgenes de seguridad y el estudio del ganglio centinela podrían realizarse en un mismo procedimiento quirúrgico posterior, con una mayor exactitud en la medición de dichos márgenes al contar con tumor residual en lugar de una cicatriz y, finalmente, se evitarían cicatrices importantes si la lesión sospechosa resultara benigna. Dentro de las posibles desventajas de la biopsia incisional se encuentra que se debería coincidir entre una lesión clínicamente representativa y hallazgos que histológicamente sean relevantes 1. Además, hay que tener en cuenta que la calidad de las biopsias es operador-dependiente. Un estudio evaluó la exactitud diagnóstica de acuerdo a la cantidad de años de profesional, viéndose una exactitud diagnóstica del 80% en dermatólogos con más 10 años de profesión, un 62% con 3 a 5 años y un 56% con 1 a 2 años de experiencia 2. Se sugiere tomar muestras de las zonas más representativas de la lesión tumoral: la más nodular y/o la más pigmentada. Sin embargo, la estimación clínica del grado de invasión tumoral por medio de la palpación de la lesión no pareciera ser un predictor adecuado del espesor tumoral; si no existe correlación entre las características clínicas e histológicas, la zona biopsada puede no ser la más representativa histológicamente. Biopsias de áreas clínicamente sospechosas pueden no mostrar focos de compromiso más profundos debido a la variabilidad de las características histológicas dentro del mismo tumor; en los que puede haber por ejemplo un léntigo solar adyacente a un léntigo maligno. Más aún, las zonas más negras pueden corresponder a hemorragias intracorneales o a pigmentación densa intraepidérmica en ausencia de proliferación melanocítica, mientras que la zona más elevada puede corresponder a nevos, queratosis o áreas de inflamación coexistente. O Donell et al compararon con 147 melanomas la descripción clínica de la lesión tumoral clasificada en cuatro categorías: plana, mínimamente palpable, palpable y nodular con el espesor histológico y no encontraron una asociación estadísticamente significativa entre ellos en melanomas invasores menores de 1 mm 3. Algunos estudios han sugerido que los pacientes sometidos a biopsia incisional han tenido peores tasas de sobrevida, sin embargo, es probable que las comparaciones de los métodos de biopsia no fueran válidas y que, en realidad, los pacientes con lesiones más grandes hayan sido sometidos a biopsias incisionales más que a escisionales 4. Lees y Briggs estudiaron a pacientes con melanoma estadio I y encontraron un aumento en la

5 Corina Busso y colaboradores GRAFICO Nº 1 MEDIA DE BRESLOW B1 B2 GRAFICO Nº 2 11,1% 88,9% Con cambios Sin cambios mortalidad en aquellos que se habían sometido a biopsia incisional. Sin embargo, estos resultados no fueron estadísticamente significativos luego de haber sido ajustados por sexo, edad y espesor tumoral 5. De 472 pacientes con melanoma estadio I, no hubo diferencias en la sobrevida según el tipo de biopsia 6. En un estudio realizado con 41 biopsias por punch se vio que en el 29% (12/41) no hubo concordancia entre B1 y B2 7. En otro estudio realizado con 250 melanomas, el índice de Breslow (media) fue en B1 de 0,66 mm y en B2 de 1,07 mm (0,42 mm más profundo), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,001). En el 2% no se detectó ulceración en B1. El 21% empeoraron su estadio (por Breslow o ulceración) y el 10% se transformaron en candidatos para GC luego de B2 3. En nuestro estudio encontramos que no existió diferencia estadísticamente significativa en las medias del valor de Breslow entre B1 y B2. La sensibilidad para la medición del Breslow fue del 89% (sólo 1 de los 9 melanomas de 1 mm de espesor o más fue diagnosticado como in situ o menor de 1 en B1), y la especificidad fue del 100%. La sensibilidad para la detección de ulceración fue del 100% (no hubo melanomas ulcerados que hayan sido subestimados por B1) y la especificidad fue del 91%. La ulceración detectada en 3 tumores en B1 y no en B2 (tasa de falso positivo 9%), fue probablemente debido a que la zona ulcerada fue resecada en el primer procedimiento y por ello no informada en el segundo. La sensibilidad para la medición del nivel de Clark fue del 75%, debido a que 1 de los 4 melanomas de nivel IV o más fue informado como menor (sin embargo, el espesor de Breslow era mayor de 1.1, por lo que no modificó la conducta). Observamos 4 casos de biopsia por punch que aumentaron un estadio luego de B2 (11,1%); en 2 de ellos hubo cambios en los márgenes de seguridad recomendados. Finalmente, no hubieron nuevos candidatos a estudio de ganglio centinela luego de realizada B2. Dentro de las debilidades del trabajo se destaca el bajo número de biopsias estudiado y el hecho que el mismo patólogo evaluador revisó ambas biopsias, por lo que existiría alguna posibilidad de sesgo al no estar cegado el resultado de B1 al momento de la evaluación de B2. CONCLUSION Los datos hallados en nuestro estudio sugerirían que la biopsia incisional sería un método válido, exacto y confiable para diagnosticar y microestadificar el melanoma cutáneo. Deberán realizarse más estudios, con tamaños muestrales mayores antes de tomar decisiones diagnósticas basadas en estas conclusiones. BIBLIOGRAFIA 1. Sober, A.J.; Chuang, T.Y.; Duvic, M.; Farmer, E.R.; Grichnik, J.M.; Halpern, A.C.; Ho, V.; Holloway, V.; Hood, A.F.; Johnson, T.M.; Lowery, B.J; Guidelines/Outcomes Committee: Guidelines of care for primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2001; 45: Morton, C.A.; Mackie, R.M.: Clinical accuracy of the diagnosis of cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol 1998; 138: Karimipour, D.J.; Schwartz, J.L.; Wang.; T.S.; Bichakjian, C.K.; Orringer, J.S.; King, A.L.; Huang, C.C.; Johnson, T.M.: Microstaging accuracy after subtotal incisional biopsy of cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2005; 52: Scolyer, R.A.; Thompson, J.F.; McCarthy, S.W.; Strutton, M.; Elder, D.E.: Incomplete biopsy of melanocytic lesions can impair the accuracy of pathological diagnosis. Australas J Dermatol 2006; 47: Ng, P.C.; Barzilai, D.A.; Ismail, S.A.; Averitte, R.L, Jr.; Gilliam, A.C.: Evaluating invasive cutaneous melanoma: is the initial biopsy representative of the final depth? J Am Acad Dermatol 2003; 48: Bong, J.L.; Herd, R.M.; Hunter, J.A.: Incisional biopsy and melanoma prognosis. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: Lederman, J.S.; Sober, A.J.: Does biopsy type influence survival in clinical Stage I cutaneous melanoma? J Am Acad Dermatol 1985; 13: Dirección postal: P. Bonavía Av. Juan. D. Perón Pilar Prov. de Buenos Aires. pbonavia@cas.austral.edu.ar