Cómo va a modificar la Inmunooncología, del cáncer? José Antonio López Martín HU 12 Octubre. Madrid

Transcripción

1 Cómo va a modificar la Inmunooncología, el panorama terapéutico del cáncer? José Antonio López Martín HU 12 Octubre. Madrid

2 1890: Bessie Dashiel y el Dr Coley?

3 1891: Zola 1953

4 1953 Coley vs Ewing

5 ? = Rockefeller Jr

6 Qué hemos aprendido?

7 1.-El cáncer es más que un conjunto de células tumorales

8 2.- La respuesta inmune efectiva contra el cáncer es de tipo celular

9 3.- La respuesta inmune antitumoral tiene varias fases potencialmente modulables

10 4.- Características de una inmunoterapia efectiva contra el cáncer APC T-cells T-cell 1 - T-cell activation 2 - T-cell proliferation T-cells T-cells Tumour Destroyed tumour cells 3 - Infiltration of tumour site 4 - Tumour cell destruction

11 5.- El tumor puede generar supresión de la respuesta inmune

12 Modulación de la respuesta inmune contra el cáncer Transferencia Celular pasiva Vacunas

13 Vacunas Modulación de la respuesta inmune contra el cáncer

14 BCG en carcinoma urotelial T1 Cochrane Rev 2000

15 Mifamurtida en Osteosarcoma Muramil tripéptido fosfatidil-etanolamin (MTP- PE), es un análogo lipofílico del muramil dipéptido, componente de la pared de la BCG. MTP-PE se encapsula en liposomas, lo que favorece la captación por monocitos y macrófagos. HR % CI 0.52 to 0.96 P 0.03 Meyers JCO 2008

16 Los receptores de reconocimiento de patógenos son sensores de estrés y peligro

17 Los receptores de reconocimiento de patógenos son sensores de estrés y peligro

18 Tumour-associated Antigens (TAAs): Low tumour specificity

19 Tumour-specific Antigens (TSAs): High tumour specificity

20 MAGE-A3 in resected NSCLC expressing the Ag (Ph2) Vansteenkiste JCO 2013

21 MAGE-A3 predictive signature Ulloa-Montoya JCO 2013

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23 Vacunas antitumorales: comentarios Inducen reacción inmune contra la vacuna.. contra el tumor? El sistema inmune reconoce sobre todo neo-antigenos secundarios a mutaciones o Dichos antígenos deben ser personalizados o Las vacunas idealmente deben implicar tumor autólogo La mayoría de los tumores inmunogénicos son autovacunas. El problema es la supresión de la respuesta inmune La vacuna puede generar una respuesta inmune efectiva, pero el estroma supresor la extingue Conclusión: Las vacunas solas no tendrán un papel relevante si no se les asocia otros fármacos que controlen los mecanismos reguladores de la respuesta inmune

24 Sipuleucel T: Vacuna de células dendríticas autólogas activadas y presentadoras de PAP

25 Percent Survival Sipuleucel-T en cáncer de próstata: Supervivencia en estudio IMPACT fase P = 0.02 (Cox model) HR = 0.78 [95% Cl: ) Median Survival Benefit = 4.1 Mos. Sipuleucel-T (n= 341) Median Survival: 25.8 Mos Placebo (n= 171) Median Survival: 21.7 Mos Survival (Months) Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:

26 ProstVac : poxvirus modificado

27 overall Survival (%) Overall Survival 100 Hazard Ratio = 0.56 (95% CI, 0.37 to 0.85) Control PROSTVAC N Deaths Median Time (Months)

28 GVAX: 2 irradiated, GM-CSF secreting allogeneic PDAcell lines 24 h after treatment with low-dose CTX GVAX induces T cells against a broad array of PDA antigens, and mesothelinspecific T-cell responses CRS-207: recombinant live-attenuated, double-deleted Listeria monocytogenes engineered to secrete mesothelin into the cytosol of infected antigen presentation cells.

29 Repertorio de neoantígenos en cánceres humanos Schumacher Science Alexandrov Nature 2013

30 Muerte inmunogénica y cáncer

31 Muerte inmunogénica y antineoplásicos Drug Cyclophosphamide Doxorubicin Oxaliplatin Mitoxantrone Indications ALL, AML, breast cancer, CLL, CML, lupus nephritis, lymphoma, multiple myeloma, mycosis fungoides, neuroblastoma, nephrotic syndrome, ovarian cancer, retinoblastoma. ALL, AML, breast cancer, bronchogenic carcinoma, cervical carcinoma, gastric carcinoma, germ cell tumors, hepatic carcinoma, HNC, lymphoma, mesothelioma, multiple myeloma, neuroblastoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, prostate cancer, SCLC, soft tissue and bone sarcomas, thyroid carcinoma, transitional cell bladder carcinoma, uterine carcinoma, Wilms' tumor. Metastatic colorectal cancer, ovarian cancer. Acute leukemia, breast cancer, NHL, multiple sclerosis, prostate cancer. Vacchelli et al, Oncoimmunology,2012

32 Muerte inmunogénica y radioterapia ABSCOPAL, from the latin ab scopus, away from the target. MOLE, RH BR. J. RADIOL 1953 :26 (305):

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34 Talimogene Laherparepvec: Inmuno-viroterapia oncolítica Replicación viral selectiva en tejido tumoral Lisis de células tumorales Presentación antigénica e inducción de una respuesta inmune Muerte celular a distancia Efecto local: lisis tumoral directa Efecto sistémico Respuesta inmune específica de tumor 1. Varghese S, et al. Cancer Gene Ther. 2002;9: Hawkins LK, et al. Lancet Oncol. 2002;3: Fukuhara H, et al. Curr Cancer Drug Targets. 2007;7: Sobol PT, et al.. Mol Ther. 2011;19: Liu BL, et al. Gene Ther. 2003;10: Melcher A, et al. Mol Ther. 2011;19: Fagoaga OR In: McPherson RA, Pincus MR, eds. Henry s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 22nd ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2011: Dranoff G. Oncogene. 2003;22:

35 Examples of Responses Seen With Talimogene Laherparepvec 3 months 6 months Response in the liver uninjected 1 Senzer NN, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

36 OS, % Estudio OPTiM con T-VEC en Melanoma: supervivencia Events/N (%) Median (95% CI) in Mos T-Vec 189/295 (64) 23.3 ( ) GM-CSF 101/141 (72) 18.9 ( ) 60 HR: 0.79 (95% CI: ; unadjusted log-rank P =.051) Survival, % T-Vec GM-CSF Difference, % (95% CI) 12 mos (-4.7 to 13.8) 24 mos (-0.5 to 19.6) 36 mos (-1.2 to 18.1) 48 mos (1.0 to 21.5) Months Kaufman HL, et al. ASCO Abstract 9008a. 60

37 Modulación de la respuesta inmune contra el cáncer

38 Clinical activity of IL-21 (phase 1)

39 Modulación de la respuesta inmune contra el cáncer Transferencia Celular pasiva

40 Proportion Surviving Initial experience with TIL trials from 1988: TIL with high-dose IL CR (n=20) PR (n=32) NR (n=41) Survival Time (Mos) Robbins PF, et al. Nat Med. 2013;19:

41 4th generation ACT therapies: Tcell engineering

42 Modificación genética de células T scfv = anti-cd19 4-1BB +TCR ζ signaling domains Schuster et al. ASH 2014, Abstract 3087.

43 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cells Retrovirus or Lentivirus

44 (Adapted from Pule; Finney; Lawson, 2003) Ventajas de las células T-CAR Alta afinidad para el Antígeno Independiente de MHC No restringidos a secuencias peptídicas derivadas del Ag Válido para varios haplotipos HLA No necesita TILs Evita autotolerancia

45 Resultados con células T-CAR CD19 Institution Disease Number of patients Responses COH FL 2 none Jensen et al. BBMT 2010 Baylor Indolent lymphomas Ref. 6 2 SD Savoldo et al. JCI 2011 NCI FL, CLL 8 1 CR, 2 SD, 5 PR Kochenderfer et al., Blood 2010, 2011 MSKCC CLL, 1 ALL 9 3 SD, 1 PR Brentjens et al., Blood 2011 MSKCC ALL 16 88% CR Brentjens et al., Sci TM 2013 Davila et al., Sci TM 2014 UPenn CLL 3 2 CR, 1 PR Porter et al., NEJM 2011, Kalos et al., Sci TM 2011 UPenn ALL 2 2 CR (MRD-) Grupp et al., NEJM 2013 NCI CLL, lymphoma 10 1 CR, 2 PR Kochenderfer et al., Blood 2013 Baylor ALL, CLL 8 2 of 6 PR, 2 = CR Cruz et al., Blood ASH 2013: Many more coming up soon

46 Toxicidad On-target de células T - CD19-CAR: Aplasia prolongada de células B Kochenderfer et al., Blood 2012

47 Síndrome de liberación de Citoquinas Alta carga tumoral Inicio tardío (hasta el día 35) Buena respuesta a mab anti IL-6 Steroids Tocilizumab Porter et al., NEJM 2011

48 Otras células T CAR en desarrollo Target CAR Cancer Objective response CD20 CAR:CD137-CD28- CD3z NHL CEA CAR-CD3z (1 st gen) Colorectal & breast N=3: 1PR, 2NED N=7: minor responses in two patients GD2 CAR-CD3z (1 st gen) Neuroblastoma N=19: 3CR ERBB2 CAR:CD28-CD137- CD3z Colorectal cancer N=1, patient died Kershaw et. al Nature Reviews cancer

49 Modulación de la respuesta inmune contra el cáncer

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51 Melero Ascierto. Clin Cancer Res 2013

52 Targets of antibody immune modulators. DB Page. Annu. Rev. Med :

53 The cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4) immunologic checkpoint. MA Postow. Published online ahead of print at on January 20, 2015

54 CTLA-4 Antagonistic mabs in Clinical Development 54

55 Melanoma: supervivencia (*) * Pooled analysis on 4846 patientes treated with Ipilimumab in clinical trials or in the expanded acces program

56 Los respondedores a Ipilimumab muestran un perfil de expresión génica del tipo inflamación citotóxica CXCL9, 10, 11 CCL4, CCL5 Granzima B Perforina CD8a Ji et al, No Beneficio Beneficio

57 Mutational Landscape of Tumors According to Clinical Benefit from Ipilimumab Treatment. Snyder A et al. N Engl J Med 2014;371:

58 The programmed cell death protein 1 (PD-1) immunologic checkpoint. MA Postow. Published online ahead of print at on January 20, 2015

59 Target and Agent PD-1 PD-1 and PD-L1 Antibodies in Clinical Development Class Nivolumab (MDX1106, BMS ) IgG4 fully human Ab Pembrolizumab (MK-3475) IgG4 engineered humanized Ab Pidilizumab (CT-011) IgG1 humanized Ab PD-L1 BMS (MDX-1105) IgG4 fully human Ab MPDL3280A IgG1 engineered fully human Ab MEDI4736 IgG1 engineered fully human Ab MSB C IgG1 fully human Ab PD-1 positive T cells AMP-224 Fc of human IgG PD-L2 fusion

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62 Melanoma: supervivencia (*) * Pooled analysis on 4846 patientes treated with Ipilimumab in clinical trials or in the expanded acces program

63 Melanoma: supervivencia (*)

64 04 de Marzo 2015 FDA approved nivolumab for the treatment of patients with metastatic squamous non-small cell lung cancer with progression on or after platinum-based chemotherapy.

65 Evolution of CD8+ T-cells, According to Treatment Outcome IHC Analysis of CD8+ T-cells in samples obtained before and during anti-pd1 treatment Paul C. Tumeh, Christina L. Harview, I. Peter Shintaku, Emma J. M. Taylor

66 Doble bloqueo CTLA-4 y PD-1/L1 Fase de estimulación (ganglio) Fase de ejecución (tejido periférico o tumor) Dendritic cell T cell T-cell migration T cell Cancer cell MHC TCR TCR MHC Dendritic cell B7 CD28 CTLA-4 T cell T cell PD-1 PD-L1 Cancer cell Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:

67 Melanoma: supervivencia (*) * Pooled analysis on 4846 patientes treated with Ipilimumab in clinical trials or in the expanded acces program

68 Targets of antibody immune modulators. DB Page. Annu. Rev. Med :

69 LAG-3 (lymphocyte activation gene 3, CD223) Agents in clinical development: o BMS (MDX-1408) is an anti LAG-3 monoclonal antibody in Phase I development for advanced solid tumors o IMP321 is a recombinant soluble Lag-3-lg fusion protein (Phase in several solid tumours melanoma, breast cancer and pancreas, in combination) Sierro S, Romero P, Speiser DE. The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications. Expert Opin Ther Targets. 2011;15:

70 Targets of antibody immune modulators. DB Page. Annu. Rev. Med :

71 Co-stimulatory TNF ligands provide crucial signals for generation of antitumor T-cell responses E Bremer. ISRN Oncology, 2013

72 Co-stimulatory TNF ligands provide crucial signals for generation of antitumor T-cell responses E Bremer. ISRN Oncology, 2013

73 Co-stimulatory TNF ligands provide crucial signals for generation of antitumor T-cell responses E Bremer. ISRN Oncology, 2013

74 Co-stimulatory TNF ligands provide crucial signals for generation of antitumor T-cell responses E Bremer. ISRN Oncology, 2013

75 TNF-R family checkpoint-modulating antibodies currently in clinical development Target Biological role Antibody / fusion protein Stage clin develop CD40 Co-stimulatory R CP-870,893 fully human IgG2 Ph 1b (mel + treme) Ph 1b (panc +gem) Lucatumumab fully human IgG1 Dacetuzumab (SGN040), humanized IgG1 CD137 Co-stimulatory R Urelumab (BMS ), fully human IgG4 PF , fully human IgG2 CD27 Co-stimulatory R CDX-1127, fully human IgG1 Ph 1 OX40 Co-stimulatory R MEDI6469 murine mab Ph 2 MEDI6383 Ph 2 (lymphoma) Ph 1b (myeloma) Ph 2 (mel) Ph 1b (NSCLC, BNHL) Ph 1b (NHL + ritux) OX40L Co-stimulatory L RO , fully human IgG1 Ph 2 (allergic asthma) GITR Co-stimulation TRX518, engineered human IgG1 Ph 1b (mel) Ph1

76 Targets of antibody immune modulators. DB Page. Annu. Rev. Med :

77 KIR (Killer cell Ig-like Receptor) KIR, CD94/NKG2A, and leukocyte Ig-like receptor- 1, negatively regulate NKcell activity Lirilumab (BMS ) a fully human monoclonal antibody targeting KIR on NK cells, in AML and advanced solid tumors Caligiuri M. Human natural killer cells. Blood. 2008;112: Purdy K, Campbell KS. Natural killer cells and cancer: regulation by the killer cell Iglike receptors (KIR). Cancer Biol Ther. 2009;8:13-22.

78 Immune-Related Adverse Events (iraes) 78

79 Special tumor response kinetics induced by ipilimumab Screening Semana 96 Respuesta duradera. No iraes Semana 12 Incremento inicial de la carga total de tumor (mwho PD) Respuesta a la semana 16 Cortesía de f K. Harmankaya, Viena Harmankaya K, et al. Presented at EADO 2009, Vienna, Austria

80 Inmuno-Monitorización

81 Strategies for immunotherapy combinations by American Association for Cancer Research Melero I et al. Clin Cancer Res 2009;15:

82 Qué estrategia de priorización?

83 Los tumores inducen diferentes estromas Margolin K, Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014)

84 Otras combinaciones en preclínica +IDOi Melero CCR 2007

85 Cómo va a modificar la Inmunooncología, el panorama terapéutico del cáncer? Incremento de arsenal terapéutico Incremento de estrategias de combinación/secuenciación Necesidad de investigación traslacional o Personalización o Monitorización o Priorización de EECC Nuevos eventos adversos - entrenamiento Nuevo enfoque de la enfermedad tumoral Transversalidad de conceptos Más multidisdiplinariedad

86 Cómo va a modificar la Inmunooncología, el panorama terapéutico del cáncer? Incremento de arsenal terapéutico Incremento de estrategias de combinación/secuenciación o IT + IT o No IT + IT Personalización Monitorización Manejo de nuevos eventos adversos Nuevo enfoque de la enfermedad tumoral Transversalidad de conceptos Multidisdiplinariedad

87 Agradecimientos Grupo Español de Terapias Inmuno-Biológicas del Cáncer Spanish Group for Cancer Immuno-Biotherapy Maite Carpio y familia