Trisomía 13: Diagnóstico citogenético prenatal y hallazgos ultrasonográficos
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- Francisco José Olivera Vargas
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1 GINECO-OBSTETRICIA Rendimiento Trisomía 13: de Diagnóstico la translucencia citogenético nucal en prenatal 120 biopsias y hallazgos de vellosidades ultrasonográficos coriales Trisomía 13: Diagnóstico citogenético prenatal y hallazgos ultrasonográficos Dres: Waldo Sepúlveda L., Víctor Dezerega P., T.M. Cecilia Be R., Jorge Sánchez C., Jorge Gutiérrez P., Eduardo Carstens U. Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro de Medicina Fetal y Laboratorio de Citogenética, Clínica Las Condes; Unidad de Ultrasonografía, Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital San José; Grupo de Interés en Medicina Fetal (GIMEF), Santiago. Resumen En el período comprendido entre Enero de 1997 y Diciembre de 1998, los autores han diagnosticado 10 casos de trisomía 13 entre las 15 y 38 semanas de gestación (promedio 28 semanas). Las principales malformaciones detectadas por ultrasonografía afectaban principalmente el cerebro, cara y corazón fetal, destacando la holoprosencefalia, microcefalia, hipotelorismo, fisuras faciales y defectos cardíacos. La polidactilia se detectó sólo en un 30% de los casos. El diagnóstico se confirmó por cordocentesis en 80% de los casos y por biopsia placentaria en el restante 20%. La mortalidad perinatal en esta serie fue de un 100%. Este estudio confirma que la trisomía 13 se presenta con defectos congénitos que pueden ser detectados por ultrasonografía. El diagnóstico prenatal citogenético permite optimiza el manejo obstétrico y la preparación psicológica de los padres frente a esta desvastadora condición, como así también estudiar el riesgo de recurrencia en futuros embarazos. Palabras claves: Trisomía 13, diagnóstico prenatal, ultrasonografía. Introducción La trisomía 13 representa la tercera aneuploidía autosómica viable más frecuente en la especie humana, sólo superada en frecuencia por la trisomía 21 y trisomía Aunque su etiología es aún desconocida, estudios citogenéticos en individuos afectados han podido determinar que aproximadamente un 75% de los casos corresponden a no-disyunción meiótica, un 20% a translocaciones y un 5% a mosaicismo debido a nodisyunción post-cigótica. La expresión fenotípica de la trisomía 13 es característica y consiste en anomalías faciales, esqueléticas y del sistema nervioso central, siendo también frecuentes las malformaciones estructurales del aparato cardiovascular, genitourinario y gastrointestinal (Tabla I). 1 La mayoría de los defectos estructurales asociados a trisomía 13 pueden ser identificados prenatalmente por ultrasonografía. 2-6 Esto permite ofrecer estudio citogenético prenatal en casos seleccionados, establecer el diagnóstico definitivo y manejar el embarazo afectado en forma racional, ya que esta anomalía se asocia a una mortalidad perinatal cercana al 100%. En vista de la escasa literatura nacional sobre el tema, decidimos presentar nuestra experiencia en el diagnóstico prenatal de trisomia 13 durante el segundo y tercer trimestre de la gestación. Material y métodos Se identificaron los casos de trisomía 13 que fueron diagnosticados prenatalmente por los autores durante el período comprendido entre Enero 1997 y Diciembre Estos casos fueron detectados en forma prospectiva como parte de un programa destinado al diagnóstico y evaluación prenatal de anomalías estructurales fe- Tabla 1: Defectos asociados a trisomía 13 Anomalías del SNC y cráneo: Holoprosencefalia Ventriculomegalia Cisterna magna dilatada Microcefalia Anomalías faciales: Labio leporino Hipoplasia facial media Hipotelorismo ciclopia Anomalías en el cuello: Higroma quístico/edema nucal Hidrops/linfangectasia Anomalías cardiovasculares: Coartación aórtica Defectos septales Dextrocardia Foco cardíaco ecogénico Anomalías genitourinarias: Riñón ecogénico Hipertrofia renal Riñón multiquístico Hidronefrosis Extrofia vesical Criptorquidia Anomalías gastrointestinales Onfalocele Intestino ecogénico Anomalías de extremidades: Polidactilia Pie bott Clinodactilia Pie en mecedora Otras anomalías: Arteria umbilical única Pseudoquiste del cordón umbilical tales, casos en que se ofreció rutinariamente estudio citogenético prena- 23
2 Waldo Sepúlveda L. y col. Revista Chilena de Ultrasonografía. Vol 2/Nº1/ tal. Durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, el cariotipo fetal se determinó mediante amniocentesis, cordocentesis o biopsia de placenta, de acuerdo a la edad gestacional y características individuales de cada caso. Con la excepción de un caso, los estudios citogenéticos fueron procesados en el Laboratorio de Citogenética de Clínica Las Condes utilizando técnicas citogenéticos convencionales. Todos los casos fueron evaluados prenatalmente por al menos uno de los autores (W.S.), por lo que el protocolo de exploración ultrasonográfico, consejo genético e indicación y técnica de los procedimientos invasivos prenatales fueron similares. En todos los casos se registraron los datos demográficos maternos, hallazgos ultrasonográficos, edad gestacional al momento del diagnóstico, procedimiento invasivo realizado y resultados citogenéticos obtenidos. La información sobre la evolución posterior, parto y recién nacido fueron obtenidos directamente de las fichas clínicas o a través del médico tratante. Figura 1. Holoprosencefalia a las 15 semanas en feto con trisomía 13. Figura 3. Polidactilia postaxial en feto con trisomía 13. Figura 2. Alteración del perfil fetal con hipoplasia del tercio medio de la cara y proboscis en feto con trisomía 13. Figura 4. Foco cardíaco ecogénico (flecha) en feto con trisomía 13. Resultados Durante el período estudiado, se diagnosticaron prenatalmente 11 casos de trisomía 13, 10 de los cuales correspondieron a trisomía 13 completa y uno como resultado de una translocación robertsoniana. Uno de estos casos se diagnosticó mediante biopsia de vellosidades coriales en el primer trimestre, 7 por lo que fue excluido del análisis posterior. Los restantes 10 casos fueron diagnosticados en el segundo y tercer trimestre después de haberse detectado hallazgos prenatales anormales durante exámenes ultrasonográficos previos. En el grupo estudiado, la edad materna promedio fue de 32 años (rango 23-41) y la edad gestacional promedio de 28 semanas (rango 15-38). En cuanto a la edad materna, siete mujeres tenían menos de 35 años, una entre 35 y 39 años, y dos tenían 40 años o más. En cuanto a la edad gestacional, dos mujeres cursaban embarazos menores de 20 semanas, tres entre 20 y 28 semanas, y cinco mayores de 28 semanas. La tabla II muestra las principales características de nuestros 10 casos de trisomía 13. Dentro de los hallazgos ultrasonográficos destacaron las anomalías del sistema nervioso central y la cara fetal. De éstas, se detectó holoprosencefalia en seis casos, de las cuales tres estaban asociadas a microcefalia (Figura 1). Las anomalías faciales también fueron frecuentes, detectándose anomalías del tercio medio de la cara, incluyendo labio leporino, en siete casos y anomalías oculares, incluyendo hipotelorismo, microftalmia y proboscis, en seis casos (Figura 2). En sólo tres casos se detectó polidactilia (Figura 3). Otras anomalías detectadas fueron retardo del crecimiento intrauterino (RClU) severo (n=5), hipoplasia ventricular izquierda (n=4), foco cardíaco ecogénico (n=4) (Figura 4), edema nucal (n=2), mano en garra (n=2), estómago colapsado (n=2), polihidroamnios (n=2), riñones multiquísticos (n=1), defecto interventricular (n=1), espina bífida (n=1), hidronefrosis (n=1), intestino ecogénico (n=1), várice de vena umbilical (n=1), pseudoquiste de cordón umbilical (n=1), micrognatia (n=1) y arteria umbilical única (n=1). El diagnóstico se realizó mediante cordocentesis en ocho casos y mediante biopsia de placenta 8 en los restantes dos casos. En relación al pronóstico perinatal, cinco fetos murieron in utero o durante el trabajo de parto y los restantes cinco en las primeras horas de vida, por lo que no hubo sobrevivientes en esta serie.
3 Trisomía 13: Diagnóstico citogenético prenatal y hallazgos ultrasonográficos Tabla II Diagnóstico prenatal de trisomía 13 Caso EM EG Hallazgos ultrasonográficos Cariotipo Resultado (años) (sem) perinatal RClU, holoprosencefalia, 47,XX,+13 MNN hipotelorismo, dismorfia facial, displasia renal RClU, holoprosencefalia, espina 47,XY,+13 MFIU bífida, edema nucal Microcefalia, holoprosencefalia, 47XY,+13 MFIU microftalmia, probosis, hidronefrosis, hipoplasia ventricular izquierda, foco cardíaco ecogénico, intestino ecogénico, polidactilia Holoprosencefalia, arrinia, edema 47,XY,+13 MNN nucal, fisura facial, foco cardíaco ecogénico, estómago ausente, várice de vena umbilical, pseudoquiste de cordón umbilical, mano en garra, polihidroamnios RCIU, microcefalia, 47,XY,+13 MNN holoprosencefalia, dismorfia facial RCIU, labio leporino, comunicación 47,XX,+13 MN interventricular Microcefalia, hipotelorismo, 47,XX+13 MNN micrognatia, estómago colapsado, hipoplasia ventricular izquierda, polidactilia RCIU, hipoplasia ventricular 47,XY,+13 MN izquierda, focos cardíacos ecogénicos, mano en garra, polidactilia, labio leporino bilateral RClU, hipoplasia ventricular 47,XX,+13 MNN izquierda, arteria umbilical única Microcefalia, holoprosencefalia, 46,XX t(13q;13q) MNN dismorfia facial, hipoplasia ventricular izquierda MN, mortinato; MNN, mortineonato; MFIU, muerte fetal in utero Tabla III Riesgo de trisomía 13 según edad materna y edad gestacional* Edad Gestacional Edad Término Materna * Según Snijders et al. 8 Discusión La primera descripción clínica de trisomía 13 fue realizada por Bartholín en 1657 y los primeros en reconocer que esta entidad era la consecuencia de una trisomía del cromosoma 13 fueron Patau y cols. en Datos epidemiológicos señalan que esta aberración cromosómica ocurre con una prevalencia de 1 por cada 5000 recién nacidos vivos. 1 Sin embargo, la incidencia real varía dependiendo de la edad materna y el momento en que se hace el diagnóstico. 9 La Tabla III muestra el riesgo de trisomía 13 según edad materna para algunos intervalos de edad gestacional, confirmándose que a mayor edad materna y mayor precocidad del diagnóstico, mayor es la prevalencia de esta aneuploidía. También debe considerarse que el antecedente de aneuploidía en gestaciones anteriores aumentan la posibilidad de recurrencia. En el caso específico de trisomía 13, el riesgo de recurrencia es discretamente mayor que en la población general, pero en los casos de translocaciones balanceadas familiares la recurrencia puede alcanzar hasta un 15%. El diagnóstico prenatal de trisomía 13 no es difícil debido a que la gran mayoría de los fetos afectados tienen anomalías estructurales severas que difícilmente pasan desapercibidas al examen de un ultrasonografista experimentado. De hecho, en centros de referencia el diagnóstico prenatal alcanza el 90% de los casos. 2-5 Sin embargo, lo infrecuente de esta anomalía ha hecho que la mayor parte de la infomación obtenida en relación al diagnóstico prenatal provenga de casos clínicos aislados. Una extensa revisión de la literatura logró identificar sólo cuatro series publicadas que describen los hallazgos ultrasonográficos en el segundo y tercer trimestre de un número importante de fetos afectados por trisomía En estas series, el RCIU fue un hallazgo frecuente (43-48% de los 24 25
4 Waldo Sepúlveda L. y col. Revista Chilena de Ultrasonografía. Vol 2/Nº1/ casos), aunque no constante, ya que en un estudio de nueve casos ninguno de los fetos tenía evidencia de RCIU. 2 En cuanto a anomalías estructurales, la tríada de holoprosencefalia, fisuras faciales y polidactilia es característica de esta trisomía y casi patognomónica de este síndrome. La holoprosencefalia se encuentra entre un 30-80% de los casos, lo que coincide con nuestra experiencia en la que hemos encontrado que un 50% de los fetos con holoprosencefalia tienen trisomía En forma similar, la detección de fisuras faciales en las diferentes series varió entre un 35-70% y de anomalías de extremidades entre un 15-30%. Por su parte, la presencia de otros defectos estructurales es frecuente, dentro de las que destacan las anomalías urogenitales y defectos cardíacos (entre 15-65% y 20-50% de los casos, respectivamente). Según la presente experiencia, las principales malformaciones detectadas en fetos con trisomía 13 son las anomalías de cerebro, cara y corazón. En la mayoría de los casos, la detección de estas anomalías en asociación o no a RCIU, alertó sobre la posibilidad de trisomía 13. En algunos casos también pudimos detectar otras anomalías menos características, como las renales o intestinales, como así también marcadores de aneuploidía, tales como foco cardíaco ecogénico, 11 pseudoquiste de cordón umbilical 12 y varice de vena umbilical. 13 El diagnóstico prenatal ultrasonográfico de trisomía 13 en el primer trimestre del embarazo es difícil, aunque ha sido posible identificar holoprosencefalia y dismorfismo facial mediante ultasonografía transvaginal en algunos casos. Recientemente se ha confirmado que fetos con trisomía 13 tienen mayor incidencia de translucencia nucal aumentada, 14 lo que podría favorecer la detección precoz de esta aberración cromosómica mediante la medición rutinaria de la translucencia nucal en población de bajo y alto riesgo. Sin embargo, el diagnóstico precoz tiene implicacio-nes prácticas, ya que la letalidad intrauterina de la trisomía 13 es alta. De hecho, ésta se ha estimado en un 80% si el diagnóstico se realiza a las 12 semanas y de 70% si se realiza a las 16 semanas. 9 Del bajo porcentaje de fetos que logran nacer vivos, el promedio de sobrevida es de sólo 2-3 días. 1 Un estudio reciente logró determinar que un 44% de los recién nacidos afectados fallecen antes del primer mes de vida y un 86% fallecen al cabo de 1 año, 15 aunque las expectativas de vida son superiores en el caso de mosaicismo cromosómico. Los sobrevivientes tienen invariablemente retardo mental profundo. 1 Nuestra serie confirma que la trisomia 13 se presenta con defectos congénitos fácilmente detectables por ultrasonografía en la etapa prenatal. Sin embargo, debemos destacar que en nuestra serie el diagnóstico fue tardío en la mayoría de los casos, muchos de los cuales habían sido evaluados en otros centros sin haberse sospechado el diagnóstico. Nuestra experiencia sugiere que especial atención se debe poner en la evaluación prenatal del sistema nervioso central y la cara fetal en todas las evaluaciones ultrasonográficas realizadas en el segundo y tercer trimestre. La detección de cualquier anomalía a este nivel debe ser considerada como severa y debe alertar sobre la posibilidad de una aberración cromosómica. Esto permitirá la derivación a centros de referencia para su adecuado manejo, el que debe incluir estudio citogenético prenatal para certificar el diagnóstico y evaluar el riesgo de recurrencia en embarazos futuros. En aquellos casos en que se diagnostique una trisomía 13, los padres deben recibir información y apoyo adecuado para prepararlos psicológicamente frente a una muerte perinatal inminente en un alto número de casos o a la severa discapacidad de los individuos afectados. En vista del mal pronóstico de estos casos, recomendamos el manejo conservador de los embarazos en que se haya detectado un feto afectado. Agradecimientos Los autores desean expresar su gratitud a los médicos que refirieron pacientes para evaluación ultrasonográfica y estudio citogenético prenatal, sin quienes este estudio no hubiera sido posible. Bibliografía 1. Jones KL. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th Edition. 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5 Rendimiento Trisomía 13: de Diagnóstico la translucencia citogenético nucal en prenatal 120 biopsias y hallazgos de vellosidades ultrasonográficos coriales 8. Sepúlveda W, lvankovic M, De la Jara C, Carstens E, Gutiérrez J, Sánchez J. Biopsia placentaria: una alternativa para el estudio citogenético rápido en el segundo trimestre de la gestación. Rev Chil Ultrasonog 1998,1: Snijders RJ, Sebire NJ, Nicolaides KH. Maternal age and gestational age-specific risk for chromosomal defects. Fetal Diagn Ther 1995;10: Sánchez J, Carstens E, Gutiérrez J, Dezerega V, Sepúlveda W. Holoprosencefalia: diagnóstico prenatal ultrasonográfico y manejo. Rev Chil Ultrasonog 1998; 1: Sepúlveda W, Romero D. Significance of echogenic foci in the fetal heart. Ultrasound Obstet Gynecol 1998,12: Sepúlveda W, Gutiérrez J, Sánchez J, Be C, Schnapp C. Pseudocyst of the umbilical cord: prenatal sonographic appearance and clinical significance. Obstet Gynecol 1999;93: Sepúlveda W, Mackenna A, Sánchez J, Corral E, Carstens E. Fetal prognosis in varix of the intrafetal umbilical vein. J Ultrasound Med 1997;17: Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at weeks of gestation. Lancet 1998;352: Baty B, Blackburn BL, Carey J. Natural history of trisomy 18 and trisomy 13: I. Growth, physical assessment, medical histories, survival, and recurrence risk. Am J Med Genet 1994;49: Correspondencia : Dr. Waldo Sepúlveda L. Centro de Medicina Fetal Clínica Las Condes, Lo Fontecilla 441 Santiago, Chile waldosep@chilesat.net 26 27
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