Capítulo 3. CAPÍTULOS de Anticoagulación Oral para Enfermería

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1 CAPÍTULOS de Anticoagulación Oral para Enfermería Capítulo 3 El TAO convencional: acenocumarol y warfarina: Cómo actúan a nivel biológico? Con qué prueba de laboratorio se controlan? Cómo se manejan? Qué es el rango terapéutico? Tienen antídoto? Dra. Amparo Santamaría (Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Vall d Hebrón. Barcelona) L.ES.MKT Con la colaboración de

2 Cómo actúan a nivel biológico? Los anticoagulantes orales tipo AVK son derivados del dicumarol, elemento aislado en 1940 por Link como causante de una enfermedad hemorrágica del ganado denominada enfermedad del trébol dulce. La warfarina es un derivado sintético de la cumarina, una sustancia química que se encuentra de forma natural en muchas plantas, en particular en Asperula odorata. Durante muchos años se empleó como raticida, o veneno para Figura 1. animales, pero pronto se objetivó que a dosis adecuadas y con un control biológico adecuado podría ser un buen anticoagulante para el ser humano y salvar muchas vidas. De hecho, se considera como uno de los descubrimientos más importantes del siglo XX (figura 1). Los anticoagulantes AVK inhiben la enzima epóxido reductasa (VKOR), necesaria para la conversión de la vitamina K desde su forma oxidada hasta la reducida. La vitamina K reducida es el cofactor esencial para la síntesis hepática de las denominadas proteínas dependientes de vitamina K. Estas incluyen los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX y X, y también proteínas anticoagulantes (proteínas C y S) sin las cuales no puede desencadenarse la coagulación sanguínea. La warfarina y el acenocumarol inhiben la epóxido reductasa, por lo que disminuyen la vitamina K y la hidroquinona en los tejidos, lo cual inhibe la carboxilación de la glutamil-carboxilasa. Cuando esto ocurre, los factores de coagulación ya no son carboxilados de nuevo, y son incapaces de enlazarse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, son biológicamente inactivos. Cuando se degradan las reservas de factores activos previamente producidos (durante varios días) y se sustituyen por factores inactivos, el efecto anticoagulante se hace evidente. Los factores de coagulación se producen, pero tienen una funcionalidad disminuida debido a la subcarboxilación. El resultado final es, por lo tanto, la disminución de la coagulación de la sangre en el paciente. En resumen, los anticoagulantes AVK inhiben la formación de los factores de la coagulación vitamino-k dependientes, disminuyendo su síntesis a nivel hepático, lo que conduce a un estado de hipocoagulabilidad adquirida.

3 Con qué prueba de laboratorio se controlan? El control analítico de los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) se realiza mediante el tiempo de protrombina (TP) expresado en forma de razón normalizada internacional (INR, International normalized ratio). Cuando los resultados del TP se expresaban en forma de la razón simple del TP (TP del paciente/tp del control) se daba mucha variabilidad entre los centros dependiendo de la sensibilidad del reactivo de tromboplastina utilizado en su determinación. Esta svariabilidad dificultaba mucho el establecimiento de márgenes terapéuticos de uso generalizado. Para solventar este problema, se estableció el cálculo y la expresión del TP en forma de INR (razón normalizada). El INR representa la razón TP del paciente/tp del control que se hubiera obtenido en caso de realizar la determinación utilizando la tromboplastina de referencia. Para ello, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha fabricado y establecido lotes de tromboplastinas de referencia desde el primer estándar, procedente de cerebro humano. Figura 2. Anticoagulantes orales dicumarínicos (antivitamina K). Referenciándolo a un reactivo común, el INR debe ser independiente del reactivo utilizado y del centro donde se realice el análisis. El INR se calcula elevando la razón del TP (TP del paciente/tp del control, donde TP del control corresponde al tiempo medio de normalidad del TP de la población) al denominado índice de sensibilidad internacional (ISI) de la tromboplastina utilizada, lo que se expresa mediante la fórmula: INR = TP Paciente ( TP Control Normal) ISI IXa VIIIa Trombina Trombina Xa XII IXa Fibrinógeno XIa X XIIa Protrombina IX AVK VII XI FT VIIa

4 El ISI del reactivo de TP se calcula frente a tromboplastinas de referencia que disponen de un ISI definido (usualmente igual a 1,0, referido al primer estándar de la OMS). El valor del ISI es dependiente de cada tromboplastina y del tipo de instrumento empleado y debe ser aportado por el fabricante del reactivo de tromboplastina. La OMS ha establecido que la forma adecuada de expresar los resultados del TP destinado al control del tratamiento con AVK deberá ser en INR, porque es la única forma que permite establecer márgenes terapéuticos de aceptación universal, pero que el INR no debe emplearse como forma de expresión del TP fuera del tratamiento con AVK. Qué es el rango terapéutico? El valor normal del TP varía entre 0,7 y 1,2. Cuando realizamos controles de los AVK se utiliza el INR, cuyos valores del rango de la normalidad son los mismos. En función de la indicación de los AVK se ha establecido un rango terapéutico. En general, está entre 2 y 3, excepto en prótesis mitrales o tricúspides o en los casos en que el hematólogo así lo determine. A dicho rango se ha llegado por consenso, basándose en el riesgo hemorrágico e isquémico. A medida que el INR se aleja de ese rango por debajo del 2, aumenta el riesgo trombótico, y si es superior a 3, el riesgo de sangrado es mayor. El rango entre 2-3 es el que tiene un mejor balance entre el riesgo de trombosis y el riesgo de hemorragia. Por ello, es muy importante mantener en este rango terapéutico al paciente el mayor tiempo posible, para evitar que en alguna de esas variaciones se produzca una complicación Estrecha VENTANA/RANGO terapéutico HR evento ,0 Ictus INR 2-3 INR HIC INR <2 INR >3 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 Balance riesgo/beneficio favorable (INR: 2-3) Figura 3. Riesgo de sangrado HIC e ictus en función del valor de INR. Paciente desprotegido, con aumento de riesgo de ictus y de sangrado HIC

5 hemorrágica o trombótica (figura 3). El TRT (tiempo en rango terapéutico) es un concepto que nos ayuda a conocer el control de la anticoagulación del paciente en tratamiento con AVK. Si un paciente no está más de un 60% o 65% (dependiendo del método empleado) del tiempo en rango terapéutico, se considera un paciente mal controlado y, por lo tanto, con riesgo de sufrir complicaciones tromboembólicas o hemorrágicas. Deberán conocerse las posibles causas que se puedan subsanar (fármacos que interaccionan) y si tiene indicación de anticoagulantes de nueva generación, valorar el paso a estos fármacos, para evitar dichas complicaciones. Por lo tanto, el control inadecuado en tratamiento con AVK, es uno de los supuestos que recoge el IPT (Informe de Posicionamiento Terapéutico) dentro del marco de actuación del SNS, para cambiar a un nuevo ACOD. GRADO DE CONTROL/CALIDAD DE LA ANTICOAGULACIÓN Qué se considera buen control? Cómo medimos el control? Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control de INR dentro de rango (2-3) a pesar de un buen cumplimiento terapéutico. Se considera que el control de INR es inadecuado cuando el porcentaje de tiempo en rango terapéutico (TRT) sea inferior al 65%, calculado por el método Rosendaal. En los casos en los que este método no esté disponible, se considera que el control de INR es inadecuado cuando el porcentaje de valores de INR dentro de rango terapéutico sea inferior al 60%. En cualquiera de los supuestos, el periodo de valoración es de al menos los últimos 6 meses, excluyendo los INR del primer mes (en caso de ajuste inicial de dosis) o periodos de cambio debido a intervenciones INR Rango terapeútico INR (2-3) Mediciones Figura 4. Control de la anticoagulación. Se considera que el control de INR es inadecuado cuando el porcentaje de TRT por el método directo es <60% (o <65% por el método de Rosendaal).

6 quirúrgicas o dentales u otros procedimientos invasivos, etc., que conlleven la modificación de la pauta de AVK (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe de posicionamiento terapéutico UT/V4/ Disponible en: Tiempo en rango terapéutico Existen dos métodos para determinar el TRT: - TRT directo: se toman todos los valores de INR en un periodo de tiempo determinado y se calcula el porcentaje de valores de INR que se encuentran dentro del rango TRT Rosendaal: se calcula el porcentaje de tiempo que el paciente se encuentra dentro del rango 2-3 asumiendo una progresión lineal entre los valores de INR consecutivos y calculando el INR específico para cada día. Por tanto, según el IPT del SNS se considera control inadecuado: - (TRT) <65%, calculado por el método de Rosendaal. - (TRT) <60%, calculado mediante el método directo.

7 Papel DE LA ENFERMERÍA - Es quien hace los controles de INR. - Es quien hace el seguimiento/educación del paciente anticoagulado y quien mayor relación establece con el paciente (AVK y NACO). - Es quien puede alertar al médico de que el paciente está mal controlado con AVK. Aflorar pacientes con mal control > advertir al prescriptor de esta situación CON QUÉ APARATOS SE PUEDE MEDIR EL INR? El INR se puede medir en sangre venosa, pero en la actualidad existe la posibilidad de emplear los coagulómetros para su determinación en sangre capilar (ver figura 5). Históricamente, los coagulómetros automáticos han sido los instrumentos de laboratorio utilizados para el control del tratamiento con AVK, pero desde la década de 1990 se han introducido los coagulómetros portátiles o monitores. Estos instrumentos, de pequeño tamaño, Figura 5. Coagulómetro portátil.

8 detectan la formación del coágulo a partir de una gota de sangre total obtenida por punción digital y realizan la conversión inmediata a INR. Los monitores portátiles dan resultados comparables a los analizadores automatizados, aunque tienden a presentar un coeficiente de variabilidad de más o menos 0,3, y una mayor variación para valores de INR superiores a 4,0, con una divergencia progresiva al aumentar el INR, por lo que a partir de cierto valor estos coagulómetros dan un valor >7, pero sin más información. Asimismo, la discrepancia de los monitores frente al coagulómetro automatizado aumenta con el tiempo, de modo que a los 4 meses se da en el 1,0% de los resultados, y al año alcanza el 11,5%. Por esta razón, se recomienda que los pacientes en programas de autocontrol debieran llevar su monitor para su evaluación a su unidad de referencia periódicamente, lo que se ha recogido como sugerencia en la norma ISO 17593:2007. Cómo se manejan los AVK? Hay que tener en cuenta que el acenocumarol y la warfarina son fármacos que no se comportan igual, ya que presentan algunas diferencias farmacocinéticas, como la vida media plasmática, que es de 8 a 10 horas para el acenocumarol y de 36 a 42 horas para la warfarina. Por ello, su manejo, tanto para el inicio como en la interrupción para terapia puente, es diferente. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis diarias cercanas a la dosis media de mantenimiento de la población (2-3 mg de acenocumarol o 5 mg de warfarina), ya que antes de administrarlos no es posible saber cuál será la dosis requerida. En pacientes de edad avanzada o con insuficiencia hepática o renal, el tratamiento puede iniciarse con la mitad de esta dosis. En caso de que el paciente esté en tratamiento con heparina de bajo peso molecular, esta debe mantenerse hasta que el INR esté en rango terapéutico.

9 El primer control del INR se realiza a los 3 días para el acenocumarol y a los 5 días para la warfarina. Posteriormente, se irán haciendo controles periódicos en función del INR obtenido. Debido a que existen múltiples interacciones farmacológicas con los AVK, es necesario el seguimiento clínico del paciente ante la introducción, la supresión o el cambio de dosis de determinados fármacos. En las tablas 1, 2 y 3, se muestra un ejemplo de inicio de tratamiento consensuado por el grupo de trabajo de antitrombóticos SAP Muntanya - Hospital Universitario Vall d Hebron. Hay que resaltar que no existen terapias puente establecidas por ensayo clínico, sino que en su mayoría se basan en nivel de evidencia C, es decir, opiniones del experto, y que siempre deben ser valoradas en función de la indicación del AVK y del tipo de paciente e intervención. Además, el reinicio siempre dependerá de cómo haya ido el procedimiento invasivo, entre otros. En general, en caso de intervenciones quirúrgicas se debe realizar terapia puente, interrumpiendo el AVK al menos 3 días antes en el caso del acenocumarol y 5 días antes en el caso de la warfarina. Cómo ajustamos la dosis? Existen guías como la CHEST del ACCP (American College of Chest Physicians), que dan alguna indicación de cómo manejar la dosificación de los AVK. El manejo en función del INR puede variar según varios parámetros, como la indicación del tratamiento anticoagulante oral, el riesgo de trombosis o sangrado del paciente y el riesgo de sangrado del paciente o asociado a la intervención quirúrgica. En la tabla 4 se muestran recomendaciones consensuadas por el mismo grupo, que pueden seguir de guía para el manejo de los AVK. Pero la dosificación debe personalizarse siempre en función de parámetros como riesgo de hemorragia o de trombosis, o de dosis habituales, etc.

10 Edad Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Si es <65 años 3/4 3/4 3/4 Pauta según INR Dosis semanal 21 mg/semana Si es >65 años y <75 años 1/2 1/2 1/2 Pauta según INR 14 mg/semana Si es >75 años o insuficiencia hepática 1/4 1/4 1/4 Pauta según INR 7 mg/semana (valorar acenocumarol) CONTROL INR Tabla 1. Ejemplo de inicio de tratamiento con AVK. (Según guías americanas American College of Chest Physicians GUIDELINES 2012, se podría realizar sin heparina de bajo peso molecular, por el bajo nivel de evidencia).

11 Nombre del paciente: Procedimiento o cirugía: Fecha Días respecto a la intervención Pauta de heparina (bemiparina) Pauta de acenocumarol Día -4 4 días antes Suspender Sintrom Día -3 3 días antes 3500 UI/día sc Día -2 2 días antes 3500 UI/día sc Día -1 1 día antes 3500 UI/día sc Día 0 Día de la prueba o intervención 3500 UI/día sc entre 8-12 h después si no hay complicaciones Día +1 1 día después 3500 UI/día sc Día +2 2 días después 3500 UI/día sc Día +3 3 días después 3500 UI/día sc Día +4 Día +5 4 días después 5 días después 3500 UI/día sc Continuar con acenocumarol según pauta hasta el próximo control Tabla 2. Ejemplo de terapia puente en intervenciones de bajo-moderado riesgo en pacientes de bajo-moderado riesgo de trombosis (bemiparina). La hora de administración de la heparina será en función del horario. Si esta es por la tarde, se tendrá que esperar entre 8 y 12 horas para ponérsela.

12 Nombre del paciente: Procedimiento o cirugía: Fecha Días respecto a la intervención Pauta de heparina (enoxaparina) Pauta de acenocumarol Día -4 4 días antes Suspender Sintrom Día -3 3 días antes 40 mg/día sc Día -2 2 días antes 40 mg/día sc Día -1 1 día antes 40 mg/día sc Día 0 Día de la prueba o intervención 40 mg/día sc entre 8-12 h después si no hay complicaciones Día +1 1 día después 40 mg/día sc Día +2 2 días después 40 mg/día sc Día +3 3 días después 40 mg/día sc Día +4 Día +5 4 días después 5 días después 40 mg/día sc Continuar con acenocumarol según pauta hasta el próximo control Tabla 3. Ejemplo de terapia puente en intervenciones de bajo-moderado riesgo en pacientes de bajo-moderado riesgo de trombosis (enoxaparina). La hora de administración de la heparina será en función del horario. Si esta es por la tarde, se tendrá que esperar entre 8 y 12 horas para ponérsela.

13 INR Cambio de dosis Control INR Enoxaparina 40 mg/día o bemiparina 3500 UI/día 3 días INR 1,5 Aumento aprox % dosis semanal Ejemplo: 1 mg (7-14 mg/semana) 2 mg (14-28 mg/semana) 3 mg (>28 mg/semana) Control 7-10 días INR 1,6-1,9 Aumento 10% dosis semanal Ejemplo: 1 mg (7-21 mg/semana) 2 mg (>21 mg/semana) Control días INR 2-3 Mantener la dosis Control días INR 3,1-4,4 Disminuir 10% dosis semanal Ejemplo: 1 mg (7-14 mg/semana) 2 mg (14-28 mg/semana) 3 mg (>28 mg/semana) Control 14 días Suspender la dosis de AVK ese día INR 4,5-6 Disminuir 20% dosis semanal Ejemplo: 1 mg (7-21 mg/semana) 2 mg (>21 mg/semana) Control 7-10 días Suspender la dosis de AVK ese día INR 6-8 INR >8 Fitomenadiona oral 0,3 cc Disminuir 20% dosis semanal Ejemplo: 1 mg (7-21 mg/semana) 2 mg (>21 mg/semana) Suspender la dosis de AVK ese día Fitomenadiona oral 0,5 cc (1/2 ampolla) Disminuir 20% dosis semanal Ejemplo: 1 mg (7-21 mg/semana) 2 mg (>21 mg/semana) Control 1-5 días Control 24 horas Si fin de semana: Viernes: Stop acenocumanol Sábado y domingo: ¼ acenocumanol y control el lunes. Tabla 4. Recomendaciones de manejo de dosis de AVK en función de INR. Hay que individualizar en cada caso, ya que son solo recomendaciones sobre cómo dosificar.

14 TIENEN ANTÍDOTO LOS AVK? El antídoto para los anticoagulantes AVK es la vitamina K (oral o endovenosa) porque permite que el hígado vuelva a producir los factores vitamino-k dependientes. La ventaja de la disponibilidad de un antídoto específico, se ve contrarrestada por el efecto no inmediato de la vitamina K; por tanto, la reversión de la hemorragia es lenta debido a su mecanismo de acción. Tras su administración intravenosa, la normalización del INR comienza a partir de las 6 horas alcanzando su efecto completo a las 24 horas o más, dependiendo de los niveles de partida del INR. Además, en una situación de urgencia, el empleo único de la vitamina K es insuficiente para revertir rápidamente la hemorragia, debiendo administrarse también otros componentes como el plasma fresco congelado o el complejo protrombínico que activan la coagulación de manera rápida, permitiendo así realizar todos los procedimientos invasivos o no para que el paciente deje de sangrar o se opere si hay riesgo vital. Resumen 1. El acenocumarol y la warfarina son fármacos anti-vitamina-k (AVK). Se consideran como uno de los descubrimientos más importantes del siglo XX por el gran número de vidas que pueden salvar. 2. Actúan inhibiendo la enzima epóxido reductasa (VKOR), necesaria para la conversión de la vitamina K desde su forma oxidada hasta la reducida. La vitamina K reducida es el cofactor esencial para la síntesis hepática de las denominadas proteínas dependientes de vitamina K; entre estas se incluyen los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX y X. 3. El control analítico de los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) se realiza mediante el tiempo de protrombina (TP) expresado en forma de razón normalizada internacional (INR, International normalized ratio). El INR no debe emplearse como forma de expresión del TP fuera del tratamiento con AVK.

15 4. El manejo en función del INR puede variar en función de varios parámetros, como la indicación del tratamiento anticoagulante oral, el riesgo de trombosis o sangrado del paciente y el riesgo asociado a la intervención quirúrgica. 5. El rango INR entre 2-3 es el que tiene un mejor balance entre el riesgo de trombosis y el riesgo de hemorragia. Por ello, es muy importante mantener en rango al paciente el mayor tiempo posible, para evitar que en alguna de esas variaciones se produzca una complicación hemorrágica o trombótica. El TRT (tiempo en rango terapéutico) es un concepto que ayuda a mejorar el control de INR. Si un paciente no está más de un 60% del tiempo en rango terapéutico, se deben considerar posibles causas que se puedan subsanar (fármacos que interaccionan) y si tiene indicación de anticoagulantes de nueva generación, valorar el paso a estos fármacos, para evitar dichas complicaciones. 6. Los anticoagulantes AVK son eficaces, pero presentan limitaciones debido a que tienen una respuesta (farmacocinética y farmacodinámica) impredecible y un estrecho rango terapéutico. Las limitaciones de los fármacos AVK más comunes se resumen en la figura 6.

16 INR Dosis variables Monitorización analítica periódica Frecuentes ajustes de dosis Interacciones con medicamentos Variabilidad interindividual Interacciones con alimentos Variablilidad inter-intra individual Estrecha VENTANA/RANGO terapéutico INR <2 INR >3 Paciente desprotegido, con aumento de riesgo de ictus y de sangrado HIC HR evento Ictus INR 2-3 HIC Balance riesgo/beneficio favorable (INR: 2-3) 1 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 INR Figura 6. Limitaciones de los fármacos AVK. (HR: Hazard Ratio).

17 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - Díaz Sánchez S. Anticoagulación en la fibrilación auricular Disponible en: ficheros/sumarios/1/0/1757/44/ _lr.pdf - Katsnelson M, Sacco RL, Moscucci M. Progress for stroke prevention with atrial brillation: emergence of alternative oral anticoagulants. Circulation Mar 27;125(12): doi: /cir.0b013e e8.