TERAPIAS BIOL ÓGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES II: Vasculitis asociadas a ANCA

Transcripción

1 Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes. I Curso de Actualización GEAS-SEMI. Bilbao, 26 de junio de TERAPIAS BIOL ÓGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES II: Vasculitis asociadas a ANCA Dr. Enrique de Ramón Garrido. Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga. Servicio Andaluz de Salud.

2 Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice Indice: - Clasificación. - Tratamiento convencional. - Terapia con biológicos en VAA: Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab. Anti-CD20: Rituximab. Anti-CD52: Alemtuzumab. Anti-CTLA4: Abatacept. ATG. TASPE. IGIV. IF α.

3 Terapias biológicas en EAs II: VAA. Clasificación

5 Terapias biológicas en EAs II: VAA. Pronóstico y tratamiento convencional La GW sin tratamiento tiene una supervivencia media de 5 meses (BMJ 1958;34:265-70). Tratamiento combinado con CyC, 2 mg/kg/día y PD, 1 mg/kg/día, mantenido 12 meses después de la inducción de remisión (N Engl J Med 1979;305:235-8), significó (Ann Intern Med 1992;116;488-98): Beneficios: - 91% mejoran, - 75% con respuesta completa, - 44% remisiones se mantuvieron 5 años. - 80% de supervivencia a los 8 años, Nuevos problemas: - 50% recidivan, - 86% morbilidad grave por la enfermedad, - 42% EA del tratamiento, infección y cea vejiga.

6 Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener. Alternativas de tratamiento en la GW y WAA. de remisión.

7 Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener. Alternativas de tratamiento en la GW y VAA. Mantenimiento de remisión.

8 Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener. Alternativas de tratamiento en la GW y VAA. Enfermedad refractaria.

9

10 Forma clínica Localizada Terapias biológicas en EAs II: VAA. Tratamiento convencional. Resumen de opciones de tratamiento con IS y biológicos en VAA (+GC en todos los casos). Induccción de remisión TMP/SM Mantenimiento de remisión Recidiva (50%) Refractariedad y otros tratamientos Sistémica precoz MTX MTX AZA Generalizada Generalizada grave CyC oral CyC iv MTX Acido Micofenólico Plasmaféresis Refractariedad: 25% Recidiva tras la remisión inicial AZA MTX Acido Micofenólico Leflunomida CyC oral CyC iv Toxicidad (EA): Infecciones, mielosupresión, menopausia, neoplasias Los anteriores 15-Deoxypergualina IGIV AZA pulsos iv Ciclosporina Tacrolimus Clorambucil Acido Micofenólico IFα ATG (inespecífico) TASPE Etanercept/Infliximab Abatacept (CTLA4-Ig) Rituximab (CD-20) Alemtuzumab (CD-52)

11 Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener. Evolución de la paciente. CyC 1gr/iv/mes/6 meses CS, 60 mg/oral/día CyC 150 mg/oral /día Etanercept, 25 mg/sc/2 veces semana Metotrexato, 20 mg/semana CyC 150 mg/oral /día Rituximab, 375 mg/m 2 /sem/4 semanas Rituximab, 375 mg/m 2 /sem/4 semanas c-anca 100 Inicio de la enfermedad: Afectación pulmonar, cutánea, vascular periférica, esplénica y analítica Actividad pulmonar. Suspensión de CyC y Etanercept Brote pulmonar y analítico. Suspensión de Metotrexato Brote cutáneo y analítico. Suspensión de CyC

12 Terapias biológicas en EAs II: VAA. MPA. Estudios de tratamiento con MPA en Vasculitis asociadas a ANCA. Tipo estudio Pacientes Hu2008 Kazderova2008 Arch Med Res Stasssen2007 Ann Rheum Dis Koukoulaki 2006 Nephron Clin Pract Joy 2005 Nephrol Dial Transplant Langford 2004 Arthritis Rheum Nowack 1999 J Am Soc Nephrol ECC Eficacia/Seguridad. Retrospectivo. Eficacia/Seguridad Piloto, sin grupo control. Eficacia/Seguridad. Retrospectivo. Eficacia/Seguridad Piloto, sin grupo control. Eficacia/Seguridad Piloto, sin grupo control. Eficacia/Seguridad Piloto, sin grupo control. Eficacia/Seguridad 35 Vasculitis ANCA+ 34 Vasculitis ANCA+, resistentes a CF algunos 32 Vasculitis ANCA+ no tratables con CyC en 34 episodios. 51 Vasculitis ANCA+. (22) o Mantenimiento (29) de remisión. 12 Vasculitis (7GW, 2 PAM, 2 GNP, 1 ChS) ANCA + Recurrente o CyC-resistente, no riesgo vital 14 GW CyC y GC orales en IR 9 GW y 2 PAM GN necrotizante paucinmune CyC y GC orales en IR Intervención 18MMF/17CyC MMF,1-1/2 gr/12h GC MMF, 1gr/12h 19 meses GC MMF, 1.6 gr/24h 20 meses. MMF 1gr/12h 24 sem. GC MMF 1gr/12h 24 meses GC En MR MMF 1gr/12h 15 meses GC bajas dosis En MR Eficacia y seguridad remisión y mantenimiento de remisión. Recidiva y mantenimiento de remisión y mantenimiento de remisión BVAS ANCA, Cr, EA 52 sem MR (definida clínica y patológica) EA MR (definida clínicamente y por BVAS) EA Resultado RC: 78%vs47%. BVAS: 0.2±0.9 vs 2.6±1.7 EA habituales Mejoría clara, parcial y estabilización en 18%, 26% y 29%. EA 25 RC y 6 RP Libre remisión 63%, 38%, 27%, a 1, 3 y 5 años. EA habituales 19/29 y 9/22 recidivaron BVAS, más en recurrentes EA habituales 45% recurrencia a 10 meses EA habituales (11%) recurrencia BVAS2 y PRU EA habituales

14 Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA +. Anti-TNFα Estudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Anti-TNF α Tipo Pacientes Intervención Resultado estudio WEGT05 ECCA 180 GW Booth 04 SC 32 Etanercept/Plac edo + PD-CyC o MTX Infliximab +PD- CyC o tto. previo Eficacia y seguridad Mantenimiento 27 meses 88 Remisión mantenida: 70%-75% (p=0.39) EA similares. 6 tumores sólidos en grupo Etanercept. Remisión: 88% en ambos grupos. The WGET Groop. N Engl J Med 2005;352: Booth A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15: No es una opción actualmente, ni es de esperar que se realicen ECCA en el futuro, en especial por problemas de seguridad.

15 Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: Vasculitis ANCA +. Anti-TNFα

17 Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Alemtuzumab. ATG. IFα. IGIV. Estudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Alemtuzumab. ATG. IFα. IGIV Tipo estudio Pacientes Intervención Eficacia y seguridad Walsh08 Lokwood96 Schmitt04 SOLUTION trial Kötter05 Daikeler07 EBMT/EULAR Metzler08 Tatsis98 Jayne00 CH prospectiva EC piloto EC piloto ECC 71 VAA+Refractarios o recurrentes 6GW refractarios 15GW refractarios o intolerantes a CyC 1GW, 1SCS refractarios 3GW. 1SCS refractarios 7SCS refractarios 4SCS refractarios 34VAAactivos Alemtuzumab + PD 10 mg Alemtuzumab+anti- CD4 ATG Acondicionamiento con ATG Acondicionamiento con ATG IGIV vs Placebo IFα IFα Mantenimiento Resultado 85% remisión (72% recidivaron). 44% mortalidad 39% infección 6/6 remisión (4/4 recidivaron y respondieron) 13/15 remisión 7 recidivaron y 2 fallecieron 2/2 remisión, con reactivación herpes 3/4 remisión 7/7 remisión, 5 completa 1 LMP en RMI 4/4 remisión 14/17 vs 6/17, solo 3 meses

19 Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Anti-CD20 (Rituximab). Estudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Anti-CD20 Tipo estudio Pacientes Intervención Lovric09 Sánchez- Cano08 Seo08 Roccatello08 Henes07 Stassi06 Smith06 Aries06 Keog06 Eriksson05 Keogh05 Specks01 EC piloto EC piloto EC piloto Caso clínico 15VAA refractarios o en recidiva 4GW granulomat osas refractarias o toxicidad 8GW limitadas granulomatosas, refractarias o toxicidad 7VAA refractarios o toxicidad 6VAA 10VAA refractarios o en recidiva 11LES y 11VAA 8GW resistentes 10VAA resistentes o toxicidad CyC 9VAA resistentes CyC o múltiples recidivas 11VAA resistentes o toxicidad CyC 1GW toxicidad CyC, no respuesta MMF y AZA Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab-induc Leflunomida-mante Rituximab Rituximab 1 dosis CyC Rituximab-inducc 1 dosis/4semanas Rituximab+PD y en 3 PF Rituximab+MMF,AZ A, CyC Rituximab+PF (3) Rituximab Eficacia y seguridad Rescate y mantenimiento y mantenimiento y mantenimiento Recidiva Recidiva con toxicidad CyC Resultado 14/15 respuest a 4/4 respuesta y 2/2 en nueva recidiva 8/8 respuesta y 5/5 en nueva recidiva 7/7 mejoría 5/6 respuesta 10/10 respuest a 3/3 recidiva-respuesta 10/11 respuest a 6/6 recidiva- respuesta 3/8 respuesta Remision 10 y en 5 retratados Remisión 8/9 Remisión en todos Remisión en dos ocasiones

20 Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Anti-CD20 (Rituximab). Las publicaciones incluyen casos refractarios, o que han presentado toxicidad a IS y/o recidivantes. Se trata de casos aislados, series cortas retrospectivas, o EC no controlados. Eficacia muy apreciable en las publicaciones. Rapidez (semanas) en la inducción de remisión; pero pueden necesitarse varios meses. Cierta correlación positiva entre cifras de linfocitos B en SP y los títulos de ANCA. Algunos casos sin correlación. Diferencias en las características genéticas (FcγRIIIa), sociodemográficas y clínicas de los pacientes pueden explicar las variaciones en los resultados obtenidos en los distintos estudios.

21 Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Rituximab. Menor respuesta en VAA más granulomatosas y menos vasculíticas????. Las recidivas pueden retratarse, con tasa similar de respuesta. Debemos tratar un aumento de ANCA sin manifestaciones clínicas????. Dosis de linfoma (cantidad e intervalos). Pueden ser eficaces dosis menores con intervalos más prolongados?. Asociación con otros IS?. Escasa importancia de los HACAs. Atención a los EA: Reacciones infusionales. Síndrome de liberación de linfoquinas??. Infecciones: Portadores HBV, Herpes zóster, LMP?. Neoplasias?.

22 Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. ECCA en desarrollo. Estudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. ECCA en desarrollo. Nombre Lugar Tipo estudio Pacientes Intervención Comparación Objetivo primario ABAVAS UK ACTIVE UK MAINRITSAN France NCT UK RATTRAP France RAVE EEUU ECC Aleatorizado Enmascarado ECC noaleatorizado NoEnmascarado ECC Aleatorizado NoEnmascarado EC ECC Aleatorizado NoEnmascarado ECC Aleatorizado Enmascarado 112VAA activos naive o recidivantes 37VAA activos naive o recidivantes 112VAA en remisión con PD e IS 20 LES o VAA 20VAA recidivantes o resistentes 200VAA actividad Abatacept (CTLA4Ig) vs Placebo MTX y PD Infliximab vs no Infliximab Tto. IS estándar Rituximab vs AZA PD Rituximab Rituximab vs Infliximab Rituximab + Placebo vs CyC + AZA y Mantimiento (Recidiva 24 meses y seguridad) y Mantenimiento (tiempo de remisión clínica) Mantenimiento Remisión Remisión Remisión y Mantenimiento Situación Inicio/finalizació n Reclutamiento Nov2007 Dic2010 Completado Enero2003 Julio2006 Reclutamiento Oct2008 Jun2013 Completado Mar2002 May2005 Completado Mar2006 Nov2007 Desarrollo Ene2005 Mar2010

23 Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Conclusiones Conclusiones: Si nos plasteamos utilizar terapia biológica en pacientes con VAA, deberán cumplir ciertas condiciones? - Formas graves, refractarias, recidivantes, EA inasumibles con el tto. convencinal. - Siguiendo las mismas pautas establecidas para el tto. convencional. - Quedan aspectos operativos del tratamiento por resolver. - Podemos empezar directamente con anti-cd20?