Linfoma cutáneo B centrofolicular.

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1 Linfoma cutáneo B centrofolicular Dra. A. Abeldaño, Dr. C. Sánchez Saizar, Dra. M. Portalupi y col. Act Terap Dermatol 2007; 30: 32 MINICASOS TERAPÉUTICOS Linfoma cutáneo B centrofolicular. Tratamiento con rituximab intralesional con progresión de la enfermedad Dra. Alejandra Abeldaño*, Dr. Christina Sánchez Saizar**, Dra. María Portalupi**, Dra. María del Carmen Ardaiz***, Dra. María C. Kien****, Dra. Graciela Pellerano***** * JEFA DE LA SECCIÓN FOTOMEDICINA. DOCENTE ADSCRIPTA, UBA. ** MÉDICOS ESPECIALISTAS EN DERMATOLOGÍA *** JEFA DE UNIDAD HEMATOLOGÍA. HOSPITAL RAMOS MEJÍA. PROFESORA TITULAR DE HEMATOLOGÍA, UNIVERSIDAD DEL SALVADOR. **** MÉDICA PATÓLOGA. JEFA DERMATOPATOLOGÍA. HOSPITAL ARGERICH ***** JEFA UNIDAD DERMATOLOGÍA. HOSPITAL GRAL DE AGUDOS DR. COSME ARGERICH. BUENOS AIRES. RESUMEN El linfoma cutáneo B primario centrofolicular es el tipo más común de linfomas cutáneos a células B. Clínicamente los pacientes presentan pápulas, placas o tumores solitarios o agrupados localizados en cuero cabelludo, frente o dorso. La evolución se caracteriza por compromiso restringido a la piel, sobreviva larga (estimada en % a 5 años), y una alta incidencia de recurrencia local. La radioterapia, la cirugía escisional y el interferón alfa pueden ser considerados opciones terapéuticas. La inyección intralesional de un anticuerpo monoclonal anti-cd20, rituximab es una nueva modalidad terapéutica que ha sido efectiva y muy bien tolerada en un número pequeño de pacientes. Comunicamos el uso de rituximab intralesional en un paciente de 80 años de edad con lesiones nodulares progresivas en el dorso. El tratamiento tuvo que ser discontinuado por evolución tórpida de la lesión. Se realizó radioterapia con lo que se logró sólo regresión parcial del tumor. Se indicó quimioterapia sistémica pero antes de su inicio la enfermedad se diseminó con evolución fatal. Palabras clave: linfomas cutáneos; linfoma cutáneo B primario centro folicular; terapéutica; rituximab. RESUMO O linfoma cutâneo B primário centrofolicular representa o tipo mais comum de linfomas cutâneos a células B. Clinicamente os pacientes apresentam pápulas, placas ou tumores solitários ou agrupados localizados em couro cabeludo, testa ou dorso. A evolução caracteriza-se por compromisso restringido à pele, sobreviva longa (estimasse em % a 5 anos), e uma alta incidência de recorrência local. A radioterapia, a cirurgia excisional e o interferón alfa podem ser considerados opções terapêuticas. A injeção intralesional de um anticorpo monoclonal anti-cd20, rituximabe é uma nova modalidade terapêutica que foi efetiva e muito bem tolerada num número pequeno de pacientes. Comunicamos o uso de rituximabe intralesional num paciente de 80 anos de idade com lesões nodulares progressivas no dorso. O tratamento teve que ser descontinuado já que conseguiu-se só uma regressão parcial do tumor. Indicou-se quimioterapia sistêmica mas antes de começá-la a doença se disseminou com evolução fatal. Palavras chave: linfomas cutâneos; linfoma cutâneo B primário centro folicular; terapêutica; rituximabe. SUMMARY Primary cutaneous follicle center cell lymphomas represent the most common type of cutaneous B-cell lymphomas. Clinically, patients present with solitary or grouped reddish papules, plaques or tumors localized in the scalp, forehead or back. The outcome is characterized by restriction to the skin, long-term survival (estimated % at 5 years), and a high incidence of local recurrence. Radiotherapy, excisional surgery and interferon alfa can be considered as optional treatments. Intralesional monoclonal antibody anti- CD20, rituximab is a new treatment modality that has been effective and very well tolerated in a small number o patients. We communicate the use of rituximab intralesional, in an eighty-year-old patient, with nodular, progressive lesions on his back. Treatment was stopped due to torpid evolution of the lesion. It was applied radiotherapy, achieving only partial regression of the tumor. Systemic chemotherapy was indicated, but before starting it, disease spread with fatal evolution. Key words: Cutaneous lymphoma; primary cutaneous follicle center cell lymphoma; therapy; rituximab. 32 Act Terap Dermatol

2 INTRODUCCIÓN Los linfomas primarios cutáneos de células B (PCBCL) son definidos como una proliferación neoplásica de células B, originados en la piel, que no presentan diseminación extracutánea al momento del diagnóstico y luego de al menos 6 meses de realizada su estadificación. 1 La EORTC, clasifica a los linfomas primarios cutáneos, y ubica el linfoma cutáneo B centrofolicular (FCCL) dentro del grupo de los linfomas de buen pronóstico. 2 Hoy en día es una de las entidades reconocidas por la nueva clasificación de la WHO/ EORTC como primaria cutánea. El FCCL representa el subtipo más común de los linfomas cutáneos B y es de buen pronóstico, sin embargo tiene un alto índice de recurrencia local. 1-3 El CD20 es una fosfoproteína no glicosilada presente en las células B malignas, células B maduras normales y en células pre-b. En las células B malignas, el antígeno CD20 se expresa en alta densidad. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une selectivamente al antígeno CD20 en los linfocitos B y desencadena reacciones inmunológicas mediadoras de la lisis de células B 3. Rituximab ha sido utilizado en forma intralesional en pacientes que presentaban lesiones circunscriptas y limitadas a un área corporal o por imposibilidad de realizar otras modalidades de tratamiento. 4,5 Comunicamos el caso de un paciente de 80 años con un linfoma B centrofolicular de localización dorsal, que fue tratado con rituximab intralesional, eligiéndose esta vía de administración con el objetivo de reducir la dosis y de esta manera disminuir reacciones adversas sistémicas. El resultado fue desfavorable con progresión de la enfermedad. Caso clínico Paciente de sexo masculino de 80 años que consultó por una lesión tumoral, dolorosa y pruriginosa, de 8 meses de evolución, localizada en dorso. Antecedentes personales: oriundo de Bolivia, tabaquista. Examen físico: lesión tumoral eritematoviolácea, multilobulada, de superficie lisa, no ulcerada, de 8x10 cm. de diámetro, de consistencia duroelástica, fija y adherida a planos profundos, localizada en región infraescapular izquierda. No se palparon adenopatías ni visceromegalias. (Foto 1) Exámenes complementarios: Histopatología: infiltración dérmica moderada y difusa constituida por linfocitos pequeños y otros de tamaño intermedio. Ausencia de epidermotropismo. La imagen histológica es la correspondiente a un linfoma con patrón histológico tipo B. (Fotos 2-3) Inmunohistoquímica: CD45 RB+; CD45 RO (pant)+; CD79alfa (pan B)+ (Foto 4); CD20+; Bcl 2 + ; CD30 - Punción aspiración-biopsia de médula ósea: tejido mieloide normotípico sin evidencia de infiltración linfomatosa. Foto 3: HE: infiltrado compuesto de linfocitos de tamaño pequeño y grande con anisocariosis. Foto 1: Tumor eritematovioláceo, multilobulado de superficie lisa, de 8x10 cm localizado en región infraescapular izquierda. Foto 2: HE: infiltración linfoide dérmica modera y difusa. Ausencia de epidermotropismo. Foto 4: IHQ CD79 alfa intensamente positivo en las células del infiltrado. Dra. A. Abeldaño y col. 33

3 MINICASOS TERAPÉUTICOS TAC de tórax, abdomen y pelvis: sin particularidades. Diagnóstico: linfoma centrofolicular (progenie B) de células pequeñas y grandes hendidas. Tratamiento: luego de estadificarlo y evaluarlo junto al servicio de hematología, se planteó un plan de tratamiento con rituximab intralesional a dosis de 3 ml de una solución de 10 mg/ml, con una frecuencia de 3 veces por semana, durante 2 meses. Evolución: el paciente recibió una dosis total de rituximab de 57 ml o 570 mg durante 8 semanas, con una evolución tórpida con ulceración de la lesión. (Foto 5). Se decidió suspender el tratamiento, y se indicó radioterapia, recibiendo una dosis final de 4000 cgy, resultando en una remisión parcial de la lesión. El curso de la enfermedad fue desfavorable. A 7 meses de la estadificación, Foto 5: Ulceración de la lesión intratratamiento con rituximab intralesional se detectó una masa tumoral en cuadrante superoexterno de mama izquierda y otra en fosa supraclavicular izquierda. (Foto 6). Se realizó ecografía de partes blandas de axila izquierda detectándose una imagen nodular de aspecto sólido y en la ecografía de región escapular izquierda se encontró un engrosamiento de fibras musculares (difuso) y dos imágenes pseudonodulares (focales). Nuevos exámenes complementarios histopatológicos y de inmunohistoquímica fueron compatibles con Linfoma centrofolicular de células B de grado intermedio de malignidad. Se derivó nuevamente a hematología para tratamiento con quimioterapia pero el paciente evolucionó desfavorablemente con caquexia, deshidratación y muerte sin llegar a iniciar el tratamiento. Foto 6: Masa tumoral en fosa supraclavicular izquierda. COMENTARIOS Y CONCLUSIONES Los linfomas primarios cutáneos de células B (PCBCL) se definen como una proliferación neoplásica de células B que se originan en la piel sin evidencia de diseminación extracutánea al momento del diagnóstico. 1-3 El linfoma cutáneo B centrofolicular (FCCL) representa el subtipo más común de los linfomas cutáneos B. Se presenta clínicamente como lesiones nodulares, en placa, o tumorales, con frecuencia rodeadas de eritema, únicas o múltiples. La ulceración es poco frecuente. Las lesiones generalmente tienen una distribución regional, en tronco (51.2%), cabeza y cuello (23.3%) y en menor proporción a nivel costal (14.2%). 2,3 Solamente 11.3% de los pacientes tienen lesiones en sitios anatómicos no contiguos, siendo las lesiones diseminadas extremadamente raras. 6 Reticulohistiocitoma del dorso o linfoma de Crosti son términos que han sido empleados para linfomas centrofoliculares localizados en la espalda. 2 En la histopatología puede observarse un infiltrado nodular o difuso con mayor frecuencia, sin epidermotropismo y patrón de infiltración profunda con estructuras foliculares, compuesto por centroblastos y centrocitos en proporción variable dependiendo del grado de proliferación, tamaño y tiempo de evolución de las lesiones sin que haya correlación significativa con el pronóstico. 2 Cuando se trata de lesiones pequeñas y precoces, predominan las células pequeñas, con patrón perivascular y folículos malformados. El inmunofenotipo de las células B neoplásicas es CD19+, CD20+, CD22 +, Bcl-2 -, CD5- y positividad variable al CD10; muestran restricción de 34 Act Terap Dermatol

4 cadenas ligeras de las Ig. 2,3 Un tercio de los FCCLs pueden presentar sobreexpresión de Bcl-2 en los centros germinativos neoplásicos, CD10 + y presencia de la t (14;18). 6 La presencia de la proteína bcl-2, como lo observado en este paciente, no excluye el diagnóstico de FCCL; ésta se encontró en 12 a 25% de los FCCL y en el 52 al 75% de los linfomas secundarios. 1-3 En un estudio realizado por Bergman R y col 8 la expresión de la proteína bcl-2 fue positiva en células neoplásicas en 4 (21%) de 19 casos de FCCL. Su curso clínico sigue siendo indolente como los casos que presentan negatividad para esta proteína. Las opciones de tratamiento local disponibles son la radioterapia, cirugía escisional y la inyección de interferón-alfa 2a; para el tratamiento sistémico se utilizan glucocorticoides, antibióticos, poliquimioterapia y rituximab. De cualquier forma no existe un esquema de tratamiento estandarizado para el FCCL. La radioterapia es considerada como el tratamiento de elección para los FCCL de bajo grado, cuando hay pocas lesiones y para lesiones cutáneas recidivantes. La cirugía escisional, que constituye un tratamiento menos agresivo, es una posible alternativa en pacientes con enfermedad limitada. De cualquier forma las recurrencias luego de la cirugía son frecuentes. El FCCL puede asociarse con infección por B. burgdorferi, en estos casos el tratamiento con antibióticos puede ser beneficioso. La poliquimioterapia es considerada cuando hay tumores cutáneos múltiples que comprometen 5, 9-13 sitios anatómicos no contiguos. Los anticuerpos monoclonales quiméricos anti-cd20 han sido aprobados para el tratamiento sistémico de pacientes con linfoma no-hodgkin de células B CD20+, en recaída o resistentes a la quimioterapia. 5 El CD20 es una fosfoproteína de transmembrana no glicosilada presente en las células B malignas, células B maduras normales y en células pre-b. Cumple su función en la diferenciación y proliferación celular de células B. 4 En las células B malignas, el antígeno CD20 se expresa en alta densidad. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une selectivamente al antígeno CD20 en los linfocitos B y desencadena reacciones inmunológicas mediadoras de la lisis de células B. Mecanismos posibles de la lisis celular son la citotoxicidad dependiente del complemento y la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. 5 El rituximab es útil en forma de monoterapia así como en combinación con interferón alfa o poliquimioterapia. 4 Administrado por vía IV, 375 mg/m 2 por semana, 8 ciclos, ha demostrado 70% de respuestas completas y 20% de respuestas parciales en 10 pacientes con PCBCLs. 14,15 Por vía sistémica las reacciones adversas son frecuentes. En un estudio realizado con dosis de 375 mg/m² de rituximab, vía endovenosa, cada 7 días durante 4 semanas, las reacciones adversas sistémicas se vieron en el 86,5% de los pacientes, siendo las más frecuentes: fiebre (73.0%), náuseas (18.9%), trombocitopenia (18.9%) e hipotensión (19.2%). 4 Las inyecciones locales permiten utilizar dosis únicas menores al 5% de la dosis única recomendada para el tratamiento sistémico. 5 En 5 pacientes con diagnóstico de PCBCL se utilizó la vía intralesional, 3ml de una solución de 10 mg/ml, 2 a 3 veces por semana, durante 3 a 5 semanas, obteniendo remisión de la enfermedad luego de un año de seguimiento. La tolerancia del tratamiento fue buena y ninguno de los pacientes presentó reacciones adversas. Debido a la extensión limitada de la enfermedad (lesiones circunscriptas), fue elegida la vía de administración intralesional, permitiendo así reducir la dosis y de esta forma reacciones adversas sistémicas. 4,5 En nuestro paciente se usó esta vía de administración con el mismo objetivo. El resultado fue desfavorable ya que se presentó progresión de la enfermedad, a pesar de esto el tratamiento fue bien tolerado y no tuvo efectos adversos sistémicos. No podemos excluir la posibilidad de que administrando dosis menores en la terapia intralesional en comparación con el tratamiento sistémico, existan mayores posibilidades de recaídas. Se ha descripto la transformación de linfomas foliculares a linfoma difuso de células B con células CD20- y por ende con refractariedad al tratamiento con rituximab, así como progresión en un paciente con linfoma no Hodgkin cuya enfermedad entró en una fase de rápida progresión luego de la administración de rituximab. 16,17 Los FCCLs en general, permanecen localizados a nivel cutáneo y excepcionalmente progresan con compromiso sistémico. Si bien las recurrencias son frecuentes, la transformación a linfoma de alta malignidad es rara. La mayoría de los pacientes con esta enfermedad tienen un pronóstico favorable con una sobrevida a 5 años del %, sin embargo algunos casos tienen un comportamiento agresivo. En un estudio, 5 de 21 pacientes con FCCL murieron luego de un período de seguimiento de 36 meses. Como factor de mal pronóstico se menciona la presencia de lesiones múltiples al momento del diagnóstico. 18 Dra. A. Abeldaño y col. 35

5 MINICASOS TERAPÉUTICOS En este paciente se decidió interrumpir el tratamiento debido a una ineficacia del mismo, y aunque la lesión retrogradó con la radioterapia, se produjo una evolución desfavorable con progresión de la enfermedad posterior a la aplicación de rituximab, tal cual lo citado en linfomas nodales con transformación. 16,17 Si bien un Bcl 2+ en este caso podría estar asociado a compromiso sistémico nodal, se ha visto que habitualmente la expresión de esta oncoproteína no modifica el curso clínico de la enfermedad. Concluimos que el rituximab intralesional podría ser un tratamiento alternativo en pacientes seleccionados. Futuras investigaciones, en estudios clínicos controlados podrán determinar o no su utilidad. BIBLIOGRAFÍA 1. Kerl H, Cerroni L.: Controversies in Cutaneous Lymphomas. Semin Cutan Med Surg 2000; 19: Servitje Bedate O. : Linfomas cutáneos primarios de células B. Concepto, características clínico patológicas y clasificación. Monogr Dermatol. 2001; 14: Willemze R, Jaffe E., Buró G. y col. : WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: Heinzerling L, Dummer R, Kempf W, y col.: Intralesional Therapy With Anti-CD20 Monoclonal Antibody Rituximab in Primary Cutaneous B-Cell Lymphoma. Arch Dermatol. 2000; 136: Paul T, Radny P, Krober SM, y col.: Intralesional Rituximab for cutaneous B-cell lymphoma. Br J Dermatol. 2001; 144: Pimpinelli N, Santucci M. : The Skin-Associated Lymphoid Tissue-Related B-Cell Lymphomas. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 2000; 19 (2): Cerroni L, Kerl H.: Cutaneous Follicle Center Cell Lymphoma, Follicular Type. Am J Dermatopathol. 2001; 23(4): Bergman R, Kurtin P, Gibson L.: Clinicopathologic, Immunophenotypic, and Molecular Characterization of Primary Cutaneous Follicular B-Cell Lymphoma. Arch Dermatol. 2001; 137: Zenahlik P, Fink-Puches R, Kapp KS.: Therapy of primary cutaneous B-cell lymphomas. Hautarzt. 2000; 51(1): Piaccino R, Caccialanza M, Berti E.: Dermatologic radiotherapy of primary cutaneous follicle center cell lymphoma. Eur J Dermatol. 2003; 13(1): Eich HT, Eich D, Micke O.: Long-term efficacy, curative potential and prognostic factors of radiotherapy in primary cutaneous B-cell lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 55(4): Goodlad JR, Davidson MM, Hollowood K. : Primary cutaneous B-cell lymphoma and Borrelia burgdorferi infection in patients from the Highlands of Scotland. Am J Surg Pathol. 2000; 24(9): Rijlaarsdam JU, Toonstra J, Meijer OW. : Treatment of primary cutaneous B-cell lymphoma of follicle center cell origin: a clinical follow-up study of 55 patients treated with radiotherapy or polychemotherapy. J Clin Oncol. 1996; 14(2): Gellrich S, Muche JM, Wilks A. y col.: Systemic eight- Cycle anti-cd20 monoclonal antibody (rituximab) therapy in primary cutaneous B-cell lymphoma-an applicational observation. Br J Dermatol 2005; 153: Kink Puches R, Wolf IH, Zalaudek I, Kerl H, Cerroni L. : Treatment of primary cutaneous B-cell lymphoma with rituximab. J Am Acad Dermatol 2005; 52: Alvaro-Naranjo T, Jaen-Martínez, J, y col.: CD20 negative DLBCL transformation after rituximab treatment in follicular lymphoma: a new case report and review of the literature. Ann Hematol 2003; 82: Ozquroglu M, Turna H. : Rituximab-induced tumor progression: does it really happen?. Med Oncol 2004; 21: Gronbaek K, Moller PH, Nedergaard T, y col.: Primary cutaneous B-cell lymphoma: a clinical, histological, phenotypic and genotypic study of 21 cases. Br J Dermatol. 2000; 142: Act Terap Dermatol