Validación del ganglio centinela en cáncer de mama con dos técnicas

Transcripción

1 ARTÍCULO ORIGINAL Validación del ganglio centinela en cáncer de mama con dos técnicas Omar Vergara-Fernández,* Rubén Cortés-González,* Heriberto Medina-Franco* * Dirección de Cirugía. Servicio de Cirugía Oncológica, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Validation of sentinel node in breast cancer ABSTRACT Background. The sentinel lymph node biopsy in breast cancer can be used instead of axillary dissection when the node is negative because the sentinel lymph node (SLN) represents the first node that receive lymphatic drainage and may predict the tumor status of the entire lymph node group, so it may avoid a more morbid procedure. The objective of this study was to determinate the accuracy of this procedure and to evaluate techniques using blue dye, radiocolloid or both. Materials and methods. Sixty-one women underwent sentinel lymphadenectomy followed by axillary lymph node dissection. Thirty-one patients underwent breast conserving surgery and 30 modified radical mastectomy. We studied three groups of patients: the first group was injected with isosulfan blue dye, the second group was injected with technetium-99m-labeled sulfur colloid and the third received both. From the patients marked with isosulfan blue, twenty two patients were injected subareolar (43.2%) and 29% into the breast parenchyma immediately surrounding the primary tumor or biopsy cavity (56.8%). Technetium- 99m-labeled sulfur colloid was injected into the breast parenchyma immediately surrounding the primary tumor. Standard axillary lymphadenectomy including level I and level II was performed in all patients. Statistical analysis was performed with the SPSS 10.0 statistical software. Significance was considered at p < Results. At least one SLN was identified in all patients (100%). The SLN predicted the tumor status of the entire lymph node group in 59 patients (96.7%). There were two false negative sentinel nodes (3.3%), each one using isosulfan blue dye injected subareolar and surrounding a primary tumor. The mean number of SLNs removed were 1.06 in the group 1, 2.2 in the group 2 and 2.37 in the group 3 (p = for group 1 vs. 2 and 3). The sensitivity and negative predictive value were 91 and 95%, respectively. Conclusions. This procedure has enough accuracy to justify avoidamce of standard axillary lymphadenectomy when the sentinel node is negative for me- RESUMEN Antecedentes. La biopsia del ganglio centinela (GC) en el cáncer de mama se puede utilizar en lugar de la disección axilar estándar cuando éste es negativo debido a que representa el primer relevo ganglionar y predice el estado de metástasis axilares, evitando de esta manera un procedimiento quirúrgico más mórbido. Los objetivos del presente estudio son establecer la eficacia del procedimiento, evaluar la utilización de dos formas de inyección del colorante y comparar las diversas técnicas de identificación del GC. Material y métodos. Se estudiaron 61 pacientes sometidas a cirugía por cáncer de mama invasor, a 31 de ellas se les realizó segmentectomía y a 30 mastectomía radical modificada. Se analizaron a tres grupos de pacientes: uno con inyección de azul de isosulfán (grupo 1), otro con técnica de sulfuro coloidal marcado con tecnecio 99 (grupo 2) y el último con una combinación de ambas técnicas (grupo 3). De las pacientes en quienes se utilizó colorante, la inyección en 22 pacientes fue subareolar (43.2%) y en el resto peritumoral o alrededor de la cavidad de la biopsia previa (56.8%). A las pacientes marcadas con radiocoloide se les inyectó sulfuro coloidal marcado con tecnecio 99 alrededor del sitio de la tumoración. Posteriormente se realizó la disección axilar en los niveles I y II. El análisis estadístico se llevó a cabo con ayuda del programa SPSS Se estableció como significativa a una p < Resultados. Se identificó el GC en todas las pacientes (100%). La histología del ganglio predijo el estado de la axilar en 59 pacientes (96.7%). Hubieron dos falsos negativos (3.3%) presentándose cada uno con la inyección subareolar y peritumoral. El número de ganglios en promedio identificados por paciente en el grupo 1 fueron de 1.06, de 2.2 en el grupo 2 y de 2.37 en el grupo 3 (p = para grupo 1 vs. 2 y 3) La sensibilidad y el valor predictivo negativo fueron de 91 y 95%, respectivamente, sin diferencia estadística entre las diversas técnicas de inyección o cirujano. Conclusiones. La exactitud de la técnica justifica el evitar una disección axilar completa cuando el ganglio centinela es negativo. La inyección subareolar y peritumoral del azul de isosulfán se pueden utilizar de forma indistinta. El realizar la técnica Revista Vergara-Fernández Investigación O, et al. Clínica Validación / Vol. del 56, ganglio Núm. centinela 3 / Mayo-Junio, en cáncer 2004 de mama / pp con dos técnicas. Rev Invest Clin 2004; 56 (3): Versión completa de este artículo disponible en internet: 309

2 tastases. Both isosulfan blue dye injected techniques may be used indistinctly. When the radiocolloid technique is used there are an increase in the mean number of SLNs removed per patient. con radiocoloide aumenta el número de ganglios identificados por paciente. Key words. Breast cancer. Axillary lymphadenectomy. Sentinel lymph node. Palabras clave. Cáncer de mama. Disección axilar. Ganglio centinela. La presencia de metástasis axilares es el factor pronóstico más importante de sobrevida en pacientes con cáncer de mama, así como un determinante primario para el uso de terapia adyuvante sistémica, especialmente en tumores pequeños. Cabañas introdujo el concepto que áreas específicas de la piel tienen patrones de drenaje linfático específico en cáncer de pene. 1 Una estrategia alterna en la estadificación linfática fue establecida inicialmente realizando la detección del ganglio centinela (GC) en el manejo de pacientes con melanoma maligno. 2 Morton, et al. introdujeron el uso de azul del isosulfán para buscar el primer GC, realizando estudios preliminares en un modelo felino. Los trabajos de Krag, et al (1993) y Giuliano, et al. (1994) 3,4 utilizando el azul de isosulfán, sugieren que esta técnica puede aplicarse también en el cáncer de mama. La técnica de mapeo linfático y biopsia del GC en el cáncer de mama ha ganado gran popularidad debido a que proporciona un adecuado estadiaje de la enfermedad asociado a una disminución en la morbilidad que se observa en las disecciones axilares completas, como alteraciones en el drenaje, parestesias, lesiones del plexo braquial y vasculares, seromas, así como linfedema agudo y crónico. La incidencia del linfedema se presenta en proporción directa a la cantidad de tejido extraído. La disección del GC se diseñó para la etapificación tumoral sin extraer la mayoría del tejido de la axila. Otro beneficio adicional es que el patólogo tiene menos volumen de tejido para examinar, permitiéndole realizar un análisis histológico más detallado que la disección estándar. Este estudio revisa la experiencia en la técnica del GC en el cáncer de mama invasor en un centro de referencia de la Ciudad de México comparando tres técnicas de localización del GC y dos técnicas de inyección del azul de isosulfán. MATERIAL Y MÉTODOS Fueron incluidas 61 pacientes operadas por dos cirujanos del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ) (RCG, HMF) sometidas a cirugía por cáncer de mama invasor de marzo del 2001 a diciembre del Todas las pacientes se consideraron en el estudio si el tumor primario estaba aún in vivo y fue diagnosticado con biopsia por aspiración con aguja fina o previamente extraído con una biopsia excisional. Fueron excluidas pacientes con ganglios axilares palpables, metástasis a distancia, antecedente personal de alergia al azul de isosulfán y lesiones clínicamente multifocales. Se obtuvo consentimiento informado del procedimiento de todas las pacientes. Las pacientes fueron sometidas a mastectomía radical modificada o cirugía conservadora de mama según las características del tumor y preferencia de la paciente. Se realizó una linfadenectomía selectiva seguida de una disección axilar de los niveles I y II en todos los casos. Después de anestesia general, se inyectaron de 3 a 5 ml de azul de isosulfán al 1% subareolar o peritumoral, según la preferencia de cada cirujano, cinco minutos antes de la identificación y disección del GC. Todos los procedimientos se hicieron de una forma similar: el GC se identificó bajo visión directa como un ganglio teñido de color azul o con una cuenta de diez veces por arriba de la basal en caso de utilizar la técnica del radiocoloide. Para la detección de las cuentas se utilizó la gammasonda Neoprobe (Johnson & Johnson ). En los casos donde se utilizó radiocoloide se inyectó 1 mci de sulfuro coloidal marcado con tecnecio 99 de forma peritumoral o alrededor de la cavidad de la biopsia previa de una a dos horas antes de la disección del GC. Con este método se localizó el área de la piel correspondiente al sitio del GC con una cuenta 10 veces por arriba de la basal, previamente registrada en el área hepática o esplénica. Los grupos estudiados fueron pacientes con la técnica del azul de isosulfán (grupo 1: 43 pacientes), con radiocoloide (grupo 2: 10 pacientes) y con ambas (grupo 3: ocho pacientes). En el caso de la cirugía conservadora de mama se completó la disección axilar de los niveles I y II y por una incisión separada se realizó la mastectomía segmentaria. En las pacientes que fueron sometidas a mastectomía radical modificada después de la identificación del GC se realizó la incisión incluyendo el complejo areola-pezón y el sitio de la biopsia previa; se realizó la disección de los colgajos superior, inferior, medial y lateral separando posteriormente la mama de la pared costal. La disección axilar se hizo 310

3 de la zona superficial a la profunda incluyendo los niveles I y II. Se compararon los hallazgos histopatológicos del GC con el contenido axilar. Todos los ganglios linfáticos fueron teñidos con hematoxilina y eosina. Se revisaron los expedientes de las pacientes y se registraron y evaluaron los datos clínicos, la histología del tumor primario y las características de los ganglios axilares. Con el análisis estadístico se realizó el programa estadístico SPSS La comparación de las medias se hizo con T de Student y χ 2 para variables categóricas. Se consideraron estadísticamente significativos los valores con una p < RESULTADOS La edad promedio de las pacientes fue de 55 años (23-76). Los tipos de cirugías realizadas fueron segmentectomía y disección axilar en 31 casos (50.8%) y mastectomía radical modificada en 30 (49.2%). Todas las pacientes fueron sometidas a disección ganglionar axilar. El tamaño promedio del tumor fue de 2.2 cm ( cm) con T1 en 44.2%, T2 en 52.5% y T3 en 3.3%. La inyección del azul de isosulfán fue peritumoral (56.8%) y subareolar (43.2%). Los tumores se localizaron en la mama derecha en 57.4% de las pacientes. Las características clínicas e histopatológicas de los tumores se muestran en el cuadro 1. Se identificó al menos un GC en todas las pacientes (100%). Todos los GC se encontraron en el nivel I o el II. Se estudiaron un total de 1,042 ganglios axilares: promedio de 17 ganglios por paciente (rango 8-29). Veintiún pacientes (34.4%) tuvieron al menos un ganglio involucrado Cuadro 1. Características clinicopatológicas. Número de pacientes 61 Edad promedio 55 (23-76) Tamaño promedio del tumor (cm) 2.2 ( ) Procedimiento Cirugía conservadora 31 (50.8%) Mastectomía radical modificada 30 (49.2%) Localización Cuadrante superior externo 44 (72.1%) Cuadrante superior interno 5 (8.2%) Cuadrante inferior interno 5 (8.2%) Cuadrante inferior externo 2 (3.3%) Retroareolar 5 (8.2%) Histología Carcinoma ductal infiltrante 44 (72.1%) Carcinoma lobulillar infiltrante 13 (21.3%) Carcinoma mixto 4 (6.6%) por tumor y en diez de ellas (47.6%) el GC fue el único con enfermedad metastásica. No hubo correlación entre el número de ganglios disecados y la presencia o ausencia de metástasis en el GC. En dos casos el GC fue falso negativo en presencia de metástasis axilares en ganglios no centinelas; en una paciente la inyección de azul de isosulfán fue subareolar y se encontraron metástasis macroscópicas en otros ganglios y en la otra fue alrededor del sitio de una biopsia previa. El GC fue falso negativo en los casos números 18 y 21 para los cirujanos participantes, por lo cual no se logró establecer ningún patrón específico en la curva de aprendizaje. El número de ganglios en promedio identificados fueron de 1.06 en el grupo 1, de 2.2 en el grupo 2 y de 2.37 en el grupo 3 (p = , Gpo. 1 vs. Gpo 2; p = , Gpo.1 vs. Gpo. 3; p = 0.7, Gpo. 2 vs. 3). La sensibilidad del procedimiento fue de 90% y el valor predictivo negativo de 92%, independientemente de la técnica utilizada (p = 0.74) o del cirujano (p = 0.65). DISCUSIÓN El éxito del estadiaje depende del número de ganglios extraídos, el reconocimiento de éstos en los especímenes quirúrgicos y la detección microscópica de metástasis por medio de técnicas histopatológicas. Cuando se comparan con una linfadenectomía completa, la sola disección del nivel I tiene una tasa de error en el estadiaje de 10 a 12%, la disección de los niveles I y II del 2 a 3% y las muestras a ciegas de 14 a 45%. La disección axilar linfática es un procedimiento que además de servir para estadiar a las pacientes con cáncer de mama, tiene un papel terapéutico reduciendo el riesgo de recaída en esta región, 5 investigaciones recientes comenzaron a sugerir que la disección axilar completa puede no estar indicada para tumores primarios pequeños o en ciertos pacientes ancianos, 6-9 además de que ésta se asocia a una alta morbilidad; los seromas que requieren aspiración ocurren en 30 a 42 por ciento de los casos. 10,11 Burak, et al. reportaron una menor sensación de adormecimiento del brazo, una menor inflamación objetiva en el bíceps y en la fosa antecubital, una estancia hospitalaria más corta y una incorporación más rápida a sus actividades cotidianas de las pacientes sometidas a este procedimiento en comparación con las que fueron sometidas a disecciones axilares completas. 12 La predicción de metástasis axilares podría evitar la disección axilar en pacientes con cáncer de mama invasor. Sin embargo, los métodos no invasivos no han sido útiles. La ex- 311

4 ploración física y los métodos de imagen como el ultrasonido o la tomografía no son confiables para detectar enfermedad axilar. 13,14 La biopsia de GC parece tener suficiente confiabilidad para realizar una disección axilar estándar sólo en pacientes con ganglios positivos. Las pacientes con ganglios negativos pueden evitarse una disección axilar más extensa. La localización del GC se puede realizar en la gran mayoría de pacientes y la histología del mismo es altamente predictiva del estado del resto de la axila. Esta técnica también disminuye el costo para las pacientes tanto en el tiempo de la cirugía como en la estancia hospitalaria en comparación con la disección axilar estándar. 15 La revisión más amplia de la literatura a la fecha del GC en cáncer de mama incluye a 69 estudios, en los que 7,765 pacientes fueron evaluadas de 1994 al El mapeo linfático se reportó de forma adecuadamente en 90% o más de las pacientes en 28 estudios (44.8%). La tasa de falsos negativos fue de 8.4% (0-29%). Once estudios (15.9%) reportaron una tasa de falsos negativos de 0, mientras que en veintiséis (37.7%) fue mayor a El valor predictivo negativo fue de 95% (90-100%). En nuestra serie el valor predictivo negativo fue de 95% con una tasa de falsos negativos de 3.3%, encontrándonos dentro de los parámetros más aceptados en la literatura mundial. Cabe señalar que algunos estudios han demostrado que en aproximadamente 4% de los casos el GC se localiza en el nivel III y que en más de 11% de los casos se encuentra más abajo del nivel I. 17,18 Otros han demostrado que en 15% de los casos el GC está fuera de la axila, encontrándose que el primer relevo ganglionar se encuentra supraclavicular, infraclavicular, interpectoral y en la mamaria interna. 17,19 En nuestras pacientes con ganglios falsos negativos, una de ellas tenía ganglios axilares macroscópicamente involucrados y la otra tenía el antecedente de una biopsia excisional previa del tumor. La técnica de inyección del azul de isosulfán es esencial para una linfadenectomía selectiva exitosa. En nuestro estudio la inyección del colorante fue realizada subareolar en 43.2% o peritumoral en 56.8% de las pacientes. En las dos con falsos negativos se utilizaron ambas técnicas, de esta manera sugerimos el poder utilizarlas de forma indistinta. Ya se ha demostrado la utilidad de la técnica de detección del GC con radioisótopos en pacientes con carcinoma de mama. 20,21 En algunas series se ha logrado exitosamente la identificación del GC en 92% e incluso sin falsos negativos. Nosotros utilizamos radiocoloide para la identificación del GC en 18 pacientes por adquisición reciente del equipo, en diez de las cuales se utilizó únicamente esta técnica y en las otras ocho las dos. Nosotros observamos que el número de GC en promedio identificados por paciente fueron de 1.06 cuando utilizamos sólo el azul de isosulfán, de 2.2 utilizando únicamente el radiocoloide y de 2.37 con ambas técnicas, con valores estadísticamente significativos entre las técnicas en donde se utiliza sólo el azul de isosulfán comparadas con las que se usa el radiocolide. Consideramos que el realizar la identificación del GC con ambas técnicas aumenta el número de ganglios identificados, como ya ha sido demostrado por otros grupos. 21,22 En cuanto al tiempo de inyección del radiocoloide previo a la cirugía, en la literatura se ha informado entre una y 12 horas, lo cual permite la realización de linfoscintigrafía previo al acto quirúrgico, sin alterar significativamente los resultados. 23 Los resultados son útiles para validar la técnica del GC en cáncer de mama sirviendo como base para eliminar la disección radical de axila cuando éste es negativo, abordaje que es actualmente rutina en nuestra institución y que proponemos cuando otros cirujanos hayan validado individualmente la técnica en sus propias manos e instituciones. REFERENCIAS 1. Cabañas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977; 39: Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm FK et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanomas. Arch Surg 1992; 127: Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994; 220: Giuliano AE, Dale PS, Turner RR, Morton DL, Evans SW, Krasne DL. Improved axillary staging of breast cancer with sentinel lymphadectomy. Ann Surg 1995; 222: Fisher B, Redmound C, Fisher ER, Bauer M, Wolmark N, Wickerham DL et al. Ten-year results of a randomized clinical trail comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl J Med 1985; 312: Silverstein MI, Gierson ED, Waigman JR et al. Axillary lymph node dissection for T1A breast carcinoma: Is it indicated? Cancer 1994; 73: Walls J, Wilson M, Mansel RE, et al. Treatment of the axilla in patients with screen detected breast cancer. Br J Surg 1993; 80: Halverson K. Management of the axilla in patients with breast cancer one centimeter or smaller. Am J Clin Oncol 1994; 17: Kuznetsova M, Griem K. Omission of axillary limph node dissection in early stage breast cancer: Effect on treatment outcome. Radiology 1995; 197: Bryant M, Baum M. Posoperative seroma following mastectomy and axillary dissection. Br J Surg 1987; 74: Jeffrey SS, Goodson WH III, Ikeda DM, Birdwell RL, Bogetz MS. Axillary lymphadenectomy for breast cancer without axillary drainage. Arch Surg 1995; 130:

5 12. Burak W, Hollenbeck S, Zervos E, Hock K, Kemp L, Young D. Am J Surg 2002; 183: Allan SM. The prospects for imaging lymph nodes in breast cancer. Eur J Nucl Med 1992; 19: Fisher B, Wolmark N, Bauer M, Redmond C, Gebhardt M. The accuracy of clinical node staging and limited axillary dissection as a determinant of histological nodal status in carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1981: 152: Flett MM, Going JJ, Stanton PD, Cooke TG. Sentinel node localization in patients with breast cancer. Br J Surg 1998; 85: Kim T, Agboola O, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node sampling in breast cancer: a meta-analysis. Proc Am Soc Clin Onc 2002; 21: 36a. 17. Winchester DJ, Sener SF, Winchester DP, et al. Sentinel lymphadenectomy for breast cancer: Experience with 180 consecutives patients: Efficacy of filtered technetium 99 m sulphur colloid with overnight migration time. J Am Coll Surg 1999; 188(6): Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al. The sentinel node in breast cancer- a multicenter validation study. N Engl J Med 1998; 339(14): Uren RF, Howman-Giles RB, Thompson JF, et al. Mammary lymphoscintigraphy in breast cancer. J Nucl Med 1995; 36: Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993; 2: Albertini JJ, Lyman GH, Reitgen DS, et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 1996; 276: McMasters KM, Wong SL, Martin RCG, et al. Termal injection of radioactive colloid is superior to peritumoral injection for breast cancer sentinel lymph node biopsy: results of a multiinstitutional study. Ann Surg 2001; 233: McMasters KM, Giuliano AE, Ross MI, et al. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer-not yet the Standard of care. N Engl J Med 1998; 339: Reimpresos: Dr. Heriberto Medina Franco Dirección de Cirugía. Servicio de Cirugía Oncológica. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Vasco de Quiroga No. 15, Tlalpan , México, D.F. Tel , Ext Correo electrónico: herimd@hotmail.com Recibido el 28 de febrero de Aceptado el 12 de diciembre de