UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BARCELONA

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1 UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BARCELONA TRABAJO FINAL PARA LA OBTENCIÓN DEL MÁSTER EN MEDICINA ESTÉTICA Y DEL ENVEJECIMIENTO FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA EN EL MANEJO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 DIANA ERAZO ALIATIS OCTUBRE 2011

2 ÍNDICE RESUMEN..3 INTRODUCCIÓN...5 OBJETIVOS 8 METODOLOGÍA.9 MARCO TEÓRICO...11 EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES 13 PATOGENIA..19 FISIOPATOLOGÍA 19 MANEJO DE LA DIABETES FÁRMACOS CON ACTIVIDAD INCRETINA 31 RESULTADOS...74 DISCUSIÓN CONCLUSIONES..85 BIBLIOGRAFIA...86 ANEXOS 100 2

3 RESUMEN La diabetes mellitus es una enfermedad crónica con una alta prevalencia y con un gran impacto individual, social y económico. Muchos pacientes con diabetes tipo 2 no logran alcanzar los objetivos glucémicos establecidos con los tratamientos disponibles, incluso cuando se usan en combinación, y desarrollan eventualmente complicaciones micro y macrovasculares. En consecuencia, se necesitan nuevos fármacos que traten con más eficacia la enfermedad, su progresión y sus complicaciones asociadas. Un área de emergente interés está centrada en las acciones de las hormonas con efecto incretina GLP-1 (glucagon-like peptide-1; péptido 1 semejante al glucagón) y GIP (glucosedependent insulinotropic polypeptide; polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Ambas hormonas son responsables del efecto «incretina», término que describe a la amplificación de la respuesta insulínica que ocurre tras la ingestión oral de glucosa frente a la administración de una cantidad equivalente de glucosa por vía intravenosa al mismo tiempo que ejercen efectos inhibitorios sobre la secreción de glucagón. Además, GLP-1 tiene también efectos tróficos sobre la célula beta del páncreas, incrementan la saciedad y disminuyen el apetito. Sobre la base de las acciones favorables de las incretinas, recientemente se han aprobado dos nuevas clases de fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2: los análogos del GLP-1, estables y de larga duración (incretinmiméticos), y los inhibidores de la DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4), la enzima responsable de la degradación rápida de las incretinas (potenciadores del efecto incretina). Estos fármacos pueden conseguir una reducción importante de la hemoglobina glucosilada, disminuyendo tanto la glucemia en ayunas como la glucemia posprandial, y mejorando varios índices de la secreción de insulina. Los análogos de GLP-1 inducen pérdida de peso, pero tienen efectos adversos gastrointestinales relevantes. Los inhibidores de la DPP-4 son fármacos orales bien tolerados, sin efectos adversos asociados importantes, y neutros respecto al peso. 3

4 En el presente trabajo se abordan ambas clases de fármacos pero también se profundiza en la epidemiología de la diabetes debido a que creemos que es muy importante tener clara su magnitud y pronóstico. Además se trata de forma detallada la fisiopatología de la enfermedad en un intento de hacer fácilmente entendibles los mecanismos a través de los cuales actúan los fármacos basados en el efecto incretina. 4

5 INTRODUCCIÓN La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha convertido en uno de los más graves problemas sanitarios de nuestro tiempo y sus proporciones son ya epidémicas en la mayor parte del mundo 1. Existe por tanto un interés creciente en identificar individuos con alto riesgo de diabetes para planificar estrategias de prevención ya que varios estudios han demostrado que con cambios en el estilo de vida y/o control farmacológico es posible prevenir o al menos retrasar la aparición de la enfermedad y/o sus complicaciones 2-4. La prevalencia de la DM2 ha aumentado progresivamente en las últimas décadas de forma considerable y es una de las principales causas de morbimortalidad prematura en países desarrollados. Pero la importancia de la diabetes a escala mundial no sólo se debe a su alta prevalencia, sino también a las devastadoras complicaciones crónicas que ocasiona. La asociación entre la hiperglucemia y el desarrollo de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y macrovasculares (cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular e isquemia arterial periférica) ha sido objeto de intenso estudio en las últimas décadas. Estas complicaciones afectan notablemente la calidad de vida de estos pacientes y suponen un enorme coste para el sistema sanitario. El área de investigación en la diabetes muestra una rápida evolución, y se están siguiendo caminos inexplorados, con base en los nuevos conocimientos sobre la regulación de la glucosa. En años recientes, la atención de los científicos se ha dirigido a las incretinas y a su papel en el control de la glucemia. El concepto de incretinas surgió como hipótesis a partir de estudios que informaron una mayor respuesta insulínica a la glucosa oral en comparación con la concentración equivalente de glucosa intravenosa. Las hormonas incretinas son péptidos liberados en el tracto gastrointestinal en respuesta a la ingesta de nutrientes, que potencian la liberación de insulina y ayudan en el mantenimiento homeostático de la glucemia. El efecto incretina se 5

6 estima que es responsable de hasta el 70% de la secreción de insulina en respuesta a la glucosa oral y es causado principalmente por 2 hormonas intestinales: Péptido similar al glucagón (Glucagon-Like Peptide; GLP-1) y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide; GIP). Dada la importancia de los efectos fisiológicos de estas hormonas, existe un gran interés en el potencial efecto terapéutico de las incretinas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sin embargo, tanto GLP-1 como GIP tienen una vida media corta, debido a su inactivación por parte de las enzimas proteolíticas dipeptidil peptidasas (DPP-4). Esta circunstancia limitó inicialmente el entusiasmo por la posible utilidad de estas incretinas para el tratamiento de la DM2 5. Sin embargo la búsqueda de inhibidores selectivos de la DPP-4 como mecanismo para contrarrestar la rápida degradación de las incretinas, ha estimulado y abierto varias líneas de investigación sobre el papel del sistema de las incretinas y sobre su posible utilización en terapéutica enfocada en mejorar la estimulación y la acción del receptor de GLP-1. El aprovechamiento de los potenciales efectos beneficiosos derivados del uso del efecto incretina en el tratamiento de los pacientes con DM2 se ha enfocado en el ámbito clínico desde una doble vertiente. Por un lado, se puede utilizar la administración parenteral de agentes que mimeticen el efecto incretina (incretín-miméticos) como agonistas del receptor de GLP-1 y por el otro, podemos utilizar fármacos de administración oral que potencien el efecto de las incretinas al frenar su degradación mediante la inhibición de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4). Dos inhibidores de la DPP-4, sitagliptina vildagliptina y saxagliptina han sido ya aprobadas para su utilización en pacientes con diabetes tipo 2 por las autoridades sanitarias europeas. Por otro lado, exenatida, un agonista del recetor del GLP-1, fue también aprobado. Y el nuevo análogo del GLP-1 de larga duración, liraglutida, ha sido aprobado recientemente en Europa. La resistencia insulínica y un déficit relativo en la secreción de insulina son los elementos claves de la patogénesis de DM2. Además, la deficiencia del GLP-1 es otro componente muy importante en su fisiopatología ya que contribuye 6

7 tanto a un déficit en la secreción de insulina como a un exceso en los niveles de glucagón y a la hiperglucemia posprandial 5. El fallo progresivo de la secreción de insulina pancreática aconseja adoptar una actitud precoz y activa, con un incremento progresivo de la dosis y el número de fármacos para mantener los objetivos de control. En términos comparativos con el control de la presión arterial y los lípidos, los fármacos antidiabéticos con los que contamos son de eficacia discutible, sobre todo si hablamos de control a largo plazo. Este punto pone de manifiesto el gran reto que supone para los nuevos fámacos imitar de manera duradera el complejo e intrincado mecanismo que en situaciones normales se encarga de controlar la cifra de glucemia 6. Algunas sociedades científicas han elaborado consensos con recomendaciones sobre objetivos de control, escalonamiento de los distintos fármacos y adaptación de ambos a las características del paciente

8 OBJETIVO PRINCIPAL Conocer el manejo y control de la diabetes mellitus tipo 2 enfocado en el papel que tienen actualmente y que podrían tener en un futuro próximo los fármacos con actividad incretina. OBJETIVOS SECUNDARIOS - Identificar la necesidad de desarrollar nuevos medicamentos para el control a largo plazo de la glucemia en la diabetes mellitus. - Establecer las opciones terapéuticas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. - Identificar los efectos de los fármacos con efecto incretina en el manejo de la diabetes mellitus. - Conocer las ventajas y desventajas de los fármacos basados en incretinas en relación a las terapias anteriores. 8

9 METODOLOGÍA Se empezó la búsqueda de información en el mes de febrero de 2011 y se autoimpuso un tiempo límite de seis meses para la recolección, el procesamiento y la presentación del trabajo. La principal fuente de información se obtuvo a través de sitos web dedicados a la publicación de material médico-científico como PUBMED CENTRAL, BIBLIOTECA COCHRANE, INTRAMED, MEDSCAPE, FISTERRAe, entre otros. Se incluyeron trabajos científicos presentados como ensayos clínicos bien elaborados con alto nivel de evidencia, revisiones, consensos de expertos y también editoriales científicos. Se excluyeron las publicaciones que tenían más de 10 años desde su presentación y las que eran presentadas en idiomas difenrentes del español o el inglés. Las palabras clave para la búsqueda fueron: Incretinas; agonistas GLP-1; inhibidores DPP-4; manejo de la diabetes; epidemiología de la diabetes. Otra fuente importante de información se obtuvo gracias a los laboratorios que comercializan los agonistas de la GLP-1 exenatida y liraglutida (Lilly y Novo nordisk respectivamente) mediante una solicitud que se hizo a los departamentos correspondientes de ambas casas farmacéuticas. También se adquirieron algunos artículos científicos a través de la editorial Elsevier que se consideraron importantes para el desarrollo del trabajo por su rigor científico. Se indagó en las publicaciones de la Sociedad Española de Diabetes y por último se consultó en los archivos de revistas de endocrinología y en libros de la biblioteca de medicina de la Universidad Autónoma de Barcelona en Bellaterra. Una vez obtenida una gran cantidad de documentos se hizo un escogitamiento de la información bruta sobre todo a partir de los contenidos de los abstracs o resúmenes. Una vez seleccionados los artículos de acuerdo a su concordancia con el objetivo de esta revisión se los revisó en su versión completa de forma detallada para extraer la información y desarrollar el trabajo de manera 9

10 secuencial de tal modo que se pueda presentar de una forma ordenada y coherente. 10

11 MARCO TEÓRICO La definición actual de diabetes mellitus engloba un grupo heterogéneo de trastornos metabólicos frecuentes con diversas etiopatogenias que comparten la característica común de hiperglucemia crónica. Existen varios tipos diferentes de DM debidos a una compleja interacción entre genética y factores ambientales. Dependiendo de la causa de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser la deficiencia de la secreción de insulina y/o su acción ineficaz, decremento del consumo de glucosa o aumento de la producción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos. El mal control metabólico de la diabetes se relaciona con complicaciones como nefropatía en etapa terminal (end-stage renal disease, ESRD), amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y ceguera en adultos. También predispone a enfermedades cardiovasculares. Dado que está aumentando su incidencia en todo el mundo, seguirá siendo una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en el futuro próximo 10. La clasificación actual de la DM se basa en el proceso patógeno que finalmente lleva a la hiperglucemia, y no en criterios previos como edad de inicio o tipo de tratamiento. Se reconocen 2 amplias categorías en la clasificación de la diabetes, tipo 1 y tipo 2. En la diabetes tipo 1 existe una deficiencia completa o casi total de insulina, y en la diabetes tipo 2 coexisten una serie de trastornos que se caracterizan por grados variables de resistencia a la insulina, menor secreción de la misma y un aumento en la producción de glucosa. Actualmente existen muchas posibilidades terapéuticas basadas en agentes farmacológicos capaces de corregir o modificar perturbaciones metabólicas específicas que generan hiperglucemia en la diabetes tipo 2. La DM de tipo 2 es precedida por un periodo de homeostasia anormal de la glucosa clasificado como alteración de la glucosa en ayunas o trastorno de la tolerancia a la glucosa10. El trastorno de la intolerancia a la glucosa se considera si los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas son menores de 7.0 mmol/l (<126 mg/dl) y luego de dos 11

12 horas post ingesta de 75 g de glucosa los niveles de glicemia son >7,8 a <11,0 mmol/l (>140 mg - < 200 mg/dl). Ambos corresponden a los criterios de la Asociación Americana de Diabetes y de la Organización Mundial de la Salud. La glicemia alterada en ayunas se define por niveles plasmáticos de glucosa en ayunas entre 5,6 6,9 mmol/l ( mg/dl) según la Asociación Americana de Diabetes y valores de 6,1 6,9 mmol/l ( mg/dl) según la Organización Mundial de la Salud 11. Actulamente se han dejado de emplear los términos diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes mellitus no insulinodependie ya que hay muchos individuos con DM de tipo 2 que acaban requiriendo tratamiento con insulina para el control de la glucemia. La edad de inicio de la enfermedad también ha dejado de emplearse como criterio en el nuevo sistema de clasificación. La DM de tipo 1 es más característica en pacientes menores de 30 años pero puede producirse un proceso de destrucción autoinmunitaria de las células beta a cualquier edad. Entre 5 y 10% de las personas que padecen DM después de los 30 años tiene DM de tipo 1. De igual forma, aunque la DM de tipo 2 es más común en individuos mayores, también se puede presentar en niños, en especial en adolescentes obesos 10. La diabetes mellitus gestacional es otro tipo de diabetes que como su nombre lo indica se define como cualquier grado de intolerancia a la glucosa presente durante el embarazo. Aunque la mayoría de los casos de diabetes gestacional se resuelve después del parto, la definición se aplica si la condición persiste o no después del embarazo y no excluye la posibilidad de que la intolerancia a la glucosa se haya presentado antes del embarazo y que no se haya reconocido o que haya empezado con el embarazo. Otros tipos específicos de diabetes debidos a diferentes causas incluyen defectos genéticos en la función de las células beta (MODY 1, 2, 3, 4, 5, 6 y otros), defectos genéticos en la acción de la insulina (Resistencia a la insulina tipo A, sindrome de Rabson-Mendenhall, diabetes lipoatrófica y otros), 12

13 enfermedades del páncreas exócrino (pancreatitis, traumas, neoplasias, fibrosis quística, hemocromatosis y otras), endocrinopatías (acromegalia, sindrome de cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma y otros), diabetes inducida por drogas (pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas beta adrenérgicos, tiazidas, alfa interferón, entre otros), infecciones (rubéola congénita, citomegalovirus y otros) y otros síndromes genéticos asociados alguna vez con diabetes (Sindrome de Down, klinefelter, Turner, Prader-Willi, porfiria, corea de Huntington y otros). EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS Y LA PREDIABETES Antes de interpretar los resultados de los estudios epidemiológicos, conviene hacer unas consideraciones sobre los criterios diagnósticos. Los criterios de definición y diagnóstico de la DM han variado en la última década; La ITG (intolerancia a la glucosa), considerada un factor pronóstico «clásico» de DM2, fue introducida por el National Diabetes Data Group en 1979 con el objetivo de definir un estado de riesgo aumentado de progresión a diabetes en el que, sin embargo, era también posible la reversión a la normalidad. El término hace referencia a concentraciones de glucemia de entre 140 y 200 mg/dl 2 horas después de una sobrecarga oral de glucosa (SOG). En 1985, la OMS estableció unos criterios basados en la glucemia en ayunas y la glucosa a las 2 horas del test de tolerancia oral a la glucosa. Así se consideró que un paciente tenía diabetes si la glucemia en ayunas era igual o superior a 140 mg/dl en 2 ocasiones consecutivas o si la glucemia a las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa era igual o superior a 200 mg /dl. En 1997, La Asociación Americana de Diabetes (ADA) estableció unos nuevos criterios basados exclusivamente en la glucemia en ayunas, en que se consideraba que ésta estaba alterada cuando se situaba entre 110 y 125 mg/dl (GBA) y que existía DM cuando sus valores eran iguales o mayores a 126 mg/dl en dos ocasiones. En 1999, la OMS revisó sus criterios de 1985, y aceptó los criterios de la ADA sobre la glucemia en ayunas, pero mantuvo la vigencia del test de tolerancia oral a la glucosa

14 En 2003, la ADA decidió reducir el límite inferior para definir la GBA a 100 mg/dl, optimizando de este modo su sensibilidad y especificidad para predecir la diabetes13. Esta decisión ha sido controvertida, ya que supone un incremento de entre 2 y 4 veces en la prevalencia de GBA, lo que podría conducir a una «pandemia de prediabetes»13. El European Diabetes Epidemiology Group (EDEG) subgrupo de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y un grupo consultor de la International Diabetes Federation (IDF)/OMS han publicado recientemente informes recomendando no cambiar la definición de la GBA y mantener la original (entre 110 y 126 mg/dl) por lo que en estos momentos existen dos definiciones distintas para la GBA 14,15. De esta forma, los resultados de los estudios de prevalencia de la enfermedad pueden variar dependiendo de los criterios utilizados para el diagnóstico de la DM. En los estudios donde sólo se valora la GA, se infraestima la prevalencia real de la enfermedad. Otros factores que se deben tener en cuenta son el método utilizado para la determinación de la glucemia, el tipo de muestra (sangre capilar, plasma) y el procedimiento de conservación de la muestra hasta su procesamiento. Por tanto, hay que tener en cuenta que pueden existir diferentes metodologías que dificulten la comparación de los resultados entre los distintos estudios. La diabetes tiene una elevada prevalencia que crece exponencialmente y, según los datos existentes, la tendencia es que ese aumento será especialmente considerable en los países en vías de desarrollo. La Organización Mundial de la Salud estima que la prevalencia de diabetes mellitus habrá aumentado en un 42% (de 51 a 72 millones) en los países desarrollados, y en un 170% en los países en vías de desarrollo (de 84 a 228 millones) 12. Es decir, que la población mundial diagnosticada de DM2 se doblará en el año 2030 debido fundamentalmente al crecimiento demográfico, al envejecimiento de la población, la alimentación poco saludable, la obesidad y el estilo de vida sedentario. 14

15 La diabetes mellitus (DM) afecta a más de 150 millones de personas en todo el mundo 16, 17. El 90-95% de los casos diagnosticados de diabetes son DM tipo 2, como resultado de un defecto insulin-secretor progresivo añadido a un estado de insulino-resistencia de base 18. Según el centro de control y prevención de enfermedades de Estados Unidos más de 23 millones de estadounidenses tenían diabetes en El sobrepeso y la obesidad son condiciones que tienen una relación bien definida con la diabetes tipo 2. El estudio para la evaluación de la nutrición y la salud (NHANES) muestra que entre el 2003 y 2004 alrededor del 66% de los estadounidenses tenían sobrepeso o eran obesos 20. Éstas condiciones actúan como factores de riesgo cardiovascular independientes en pacientes con DM2 como lo demuestran los datos del estudio nacional sueco de diabetes 21. Actulamente se admite que en un individuo genéticamente predispuesto pueden transcurrir varios años o décadas desde la expresión clínica de algún trastorno relacionado con la resistencia a la insulina hasta la aparición de la glucemia basal alterada o intolerancia oral a la glucosa y, finalmente, la propia diabetes. Se estima una prevalencia de intolerancia a la glucosa de entre el 10 y el 17% y de glucemia basal alterada de entre el 6 y el 12% en la población española, comparables a las referidas en otras poblaciones europeas o en Estados Unidos. A diferencia de la prevalencia de DM2, que parece haberse incrementado en España en la última década la prevalencia de prediabetes aparentemente se ha mantenido estable. Esta misma tendencia se ha observado en la población estadounidense. En lo relacionado con el coste sanitario en Estados Unidos se estimó que el gasto atribuible a la diabetes en 1997 fue de 7 billones de dólares. En España, el gasto ocasionado por la atención sanitaria en el tratamiento de los pacientes con DM tipo 2 ascendió en 1998 a ,28 euros, para una población de 1,5 millones de diabéticos, lo que representa un coste por paciente y año de 1.305,15 euros. Conviene hacer hincapié en el hecho de que sólo el 29% del 15

16 gasto de la diabetes estuvo relacionado con el control de la enfermedad, y que la mayor parte se relaciona con el tratamiento de las complicaciones 23. Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 1. La DM tipo 1 (DM1) es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en la infancia. La incidencia varía según los países, la etnia, la edad y el sexo. La variación de la incidencia de la DM1 en el mundo está ampliamente documentada. Existe una clara diferencia entre el hemisferio Norte (de mayor incidencia) y el Sur. Un niño finlandés tiene 400 veces más probabilidades de tener DM1 que un niño chino. Además, hay importantes diferencias en una misma etnia, a pesar de la proximidad geográfica; así, por ejemplo, la incidencia en los países nórdicos (Finlandia, Suecia y Noruega) es de 2 a 4 veces más alta que en Estonia y de 2 a 3 veces más elevada que en Islandia. La raza también tiene influencia en la incidencia de DM1; así, en Estados Unidos la DM1 es 1,5 veces más frecuente en blancos no hispanos que en afroamericanos o que en hispanos. Esta variabilidad en la prevalencia de la enfermedad en función del área geográfica y la raza demuestra la importancia del factor genético en la patogenia de la enfermedad; si bien se sabe que el desarrollo de la enfermedad es multifactorial y también interviene el ambiente. En España, la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 oscila entre 11 y 15 casos por habitantes/año, para la población menor de 15 años. Los resultados de los estudios han mostrado que la incidencia de DM1 observada en España es superior a la estimada en otros países del sur de Europa. Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 2. La mayoría de los últimos estudios de carácter local o regional muestran una prevalencia de diabetes tipo 2 que se sitúa entre 9,9 y el 15% para la población mayor de 30 años. La diabetes es la tercera causa de mortalidad en mujeres y la séptima en varones en España y el sur, el sudeste y las provincias insulares son las zonas donde la mortalidad es mayor

17 La prevalencia de la DM2 varía ampliamente en el mundo. El grupo con mayor prevalencia es el de la etnia Pima (Arizona, Estados Unidos) y la población de Nauru, en Oceanía, donde la enfermedad afecta a más del 20% de la población. En la mayoría de los estudios realizados en Europa, la prevalencia es menor del 10% en los sujetos menores de 60 años, y de entre el 10 y el 20% en las personas de 60 a 79 años. En comparación con el resto del mundo, la prevalencia de DM2 en Europa es moderadamente baja 25. En Estados Unidos, la prevalencia de DM2 varía considerablemente entre los diferentes grupos étnicos. La prevalencia en hispanos y afroamericanos es 1,9 y 1,6 veces más elevada que en blancos de la misma edad 20. El pueblo Pima tiene la prevalencia más elevada de DM2 del mundo (del 50% en el grupo de edad de 30 a 64 años). También en otras poblaciones indígenas americanas, la prevalencia de DM2 es más elevada que en la población caucásica. Existen pocos estudios de prevalencia tanto en Centroamérica como en Sudamérica. Estudios en Brasil y Colombia estiman una prevalencia del 7 y el 9% en varones y mujeres, respectivamente 20. En Australia, la prevalencia es del 2,7% en los varones y del 2,2% en las mujeres de 35 a 44 años, y del 23,5 y del 22,7%, respectivamente, en personas mayores de 75 años. En Asia, la prevalencia varía en las distintas poblaciones. En China y Japón, la prevalencia es menor del 10% en la población de 30 a 49 años y menor del 30% en edades superiores, mientras que en Singapur es mayor del 10% en población de 40 a 49 años y supera el 30% en población de 50 a 69 años. En comparación con la población europea, la prevalencia de DM2 en la población urbana china y japonesa de 30 a 69 años es significativamente más alta, pero más baja que en India. Sin embargo, en la población más anciana, la prevalencia de DM2 es más elevada en algunas regiones europeas, como Malta, Finlandia y Canarias, que en India. La prevalencia de DM2 en los países árabes es relativamente baja en los menores de 30 años; sin embargo, en la población anciana puede llegar a superar el 30%. 17

18 En África, la prevalencia de DM2 es baja, y se observa un aumento en los últimos 15 años en determinadas poblaciones, que presentan un aumento de la prevalencia de obesidad tras modificación del estilo de vida. En la última década, se habían realizado numerosos estudios de carácter local o autonómico sobre la prevalencia de la DM2 en España pero gracias al estudio Di@bet.es, realizado por el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), en colaboración con la Sociedad Española de Diabetes (SED) y la Federación Española de Diabetes (FED), hoy sabemos que la prevalencia global de la diabetes tipo 2 es del 12% en la población española. Mortalidad por diabetes mellitus. En Estados Unidos, se estima que los fallecimientos de personas con DM2 suponen entre el 15 y el 20% de todas las muertes en la población mayor de 25 años. La tasa de mortalidad atribuible a la diabetes a escala mundial se estima en 1,9 millones de muertes/año. En la mayoría de los países desarrollados, la diabetes ocupa del cuarto al octavo lugar entre las causas de defunción. En los países europeos, la tasa de mortalidad oscila entre el 8 y el 33 por habitantes/año, y en España, actualmente es de alrededor de 23 por habitantes/ año. En la mayor parte de los estudios, las tasas de mortalidad son superiores en las mujeres que en los varones (en España, 29 frente a 16 por habitantes/año). En el estudio DECODE, se evidenció que el riesgo relativo de muerte es bastante similar entre los individuos con diabetes diagnosticada y no diagnosticada 26, 27. También tienen un incremento de la mortalidad los individuos con intolerancia a la glucosa, con independencia de si progresan a diabetes. La hiperglucemia, en rango no diabético ni de intolerancia a la glucosa, también puede ser un predictor independiente de mortalidad, junto con la hiperglucemia, la edad, la hipertensión y la presencia de proteinuria, que también son predictores independientes del incremento de mortalidad por cualquier causa en la DM2 18

19 PATOGENIA La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por una insuficiencia, absoluta o relativa, de la secreción de insulina por las células beta del páncreas, más un defecto en la supresión de la secreción de glucagón por la célula alfa y diversos grados de resistencia a la acción de la insulina. Aunque persisten las controversias en cuanto al defecto primario, en su mayor parte los estudios se inclinan a favor de que la resistencia a la insulina precede a los defectos de su secreción, y que la diabetes se desarrolla sólo si la secreción de insulina se torna inadecuada. La DM de tipo 2 posee un fuerte componente genético. La concordancia de la DM de tipo 2 en gemelos idénticos se sitúa entre 70 y 90%. Los individuos con un progenitor con DM de tipo 2 tienen más riesgo de diabetes; si ambos progenitores tienen DM de tipo 2, el riesgo en la descendencia puede alcanzar 40%. En muchos familiares en primer grado no diabéticos de sujetos con DM de tipo 2 existe resistencia a la insulina, demostrada por una menor utilización de glucosa por el músculo esquelético. La enfermedad es poligénica y multifactorial, porque además de la susceptibilidad genética, factores ambientales (como obesidad, nutrición y actividad física) modulan el fenotipo. No se han identificado los mecanismos por los cuales ciertas alteraciones genéticas conocidas incrementan la susceptibilidad a presentar la diabetes de tipo 2, pero es posible saber anticipadamente cuáles modificarán la secreción de insulina. Está en marcha la investigación por empleo del rastreo o análisis del genoma en busca de polimorfismos vinculados con la diabetes de tipo 2. FISIOPATOLOGÍA. La asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos describe la DM2 como un progresivo y complejo desorden metabólico caracterizado por la coexistencia de defectos en múltiples lugares, incluyendo la resistencia a la insulina en el músculo y el tejido adiposo, un progresivo decline en la secreción pancreática de insulina, la producción incontrolada de glucosa hepática y otras deficiencias hormonales 28. Otros defectos incluyen un vaciamiento gástrico acelerado en pacientes con 19

20 DM2, especialmente en los que son obesos o en quienes tienen la enfermedad por larga duración 29. Las deficiencias hormonales en la DM2 están relacionadas a anomalías en la secreción de la hormona insulina por la célula beta, el glucagón por la célula alfa y las hormonas incretinas GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) 30. Además del triunvirato de los defectos básicos asociados con DM2 (la participación de las células beta del páncreas, los músculos y el hígado), otros mecanismos de aparición de la enfermedad se han presentado, incluyendo la lipólisis acelerada, hiperglucagonemia y deficiencia/resistencia a incretina. Además, la tasa de producción hepática basal de glucosa es marcadamente mayor en los pacientes con DM2 y está relacionada estrechamente con la elevación de la concentración plasmática de glucagón en el ayuno. Al comienzo de la enfermedad, la tolerancia a la glucosa sigue siendo casi normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células beta del páncreas logran la compensación al incrementar la producción de la hormona. Debido a una situación de resistencia a la insulina permanente se va constituyendo una hiperinsulinemia compensatoria y con el tiempo los islotes pancreáticos en algunas personas no pueden ya conservar el estado hiperinsulinémico y en ese momento surge IGT, que se caracteriza por un aumento en el nivel de glucemia posprandial. De este modo empieza a decrecer la secreción de insulina y se produce un incremento de la producción de glucosa por el hígado que culminan en la diabetes establecida con hiperglucemia en el ayuno. Finalmente surge insuficiencia de las células beta 10. Metabolismo anormal de músculo y grasa. La resistencia a la acción de la insulina es la menor capacidad de la hormona para actuar eficazmente en los tejidos destinatarios (en particular músculo, hígado y grasa con una disminución global del empleo de glucosa [30 a 60% inferior al de los sujetos normales] ); es una de las características de la diabetes mellitus tipo 2 y es consecuencia de una combinación de susceptibilidad genética y obesidad. La resistencia es relativa, porque los niveles supranormales de insulina circulante normalizarán la glucemia 20

21 plasmática.). La resistencia a la acción de la insulina altera la utilización de glucosa por los tejidos sensibles a insulina y aumenta la producción hepática de glucosa contribuyendo ambos efectos a la hiperglucemia. El aumento de la producción hepática de glucosa es causa predominantemente de los elevados niveles plasmáticos de glucosa en ayunas, mientras que el decremento de la utilización periférica de glucosa produce hiperglucemia posprandial. Todavía no se ha desentrañado el mecanismo molecular preciso de la resistencia a la insulina en la diabetes de tipo 2. Los niveles de receptor de insulina y de actividad de cinasa de tirosina están disminuidos, pero lo más probable es que estas alteraciones sean secundarias a la hiperinsulinemia y no un defecto primario. Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina el factor predominante lo constituyen los defectos posteriores al receptor. Otras anormalidades comprenden la acumulación de líquido dentro de miocitos de fibra estriada que puede disminuir la fosforilación oxidativa mitocondrial y aminorar la producción de ATP mitocondrial estimulada por insulina. La menor oxidación de ácidos grasos y la acumulación de lípidos dentro de los miocitos de fibra estriada pueden generar especies de oxígeno reactivas como los peróxidos de lípido. La obesidad que acompaña a la DM de tipo 2, particularmente la obesidad central o visceral, según se piensa, es una parte del proceso patógeno. La mayor masa de adipocitos hace que aumenten los niveles de ácidos grasos libres circulantes, y de otros productos de los adipocitos. Estas células secretan diversos productos biológicos (ácidos grasos libres no esterificados, proteína 4 que se liga a retinol; leptina, TNF-alfa, resistina, y adiponectina). Las adipocinas, además de regular el peso corporal, el apetito, y el gasto de energía, también modulan la sensibilidad a la insulina. La mayor producción de ácidos grasos libres y de algunas adipocinas puede causar resistencia a la insulina en músculos de fibra estriada y en el hígado. Por ejemplo, los ácidos grasos mencionados disminuyen la utilización de glucosa por parte de los músculos de fibra estriada, estimulan la producción de glucosa por el hígado y aminoran la función de las células beta. A diferencia de ello, en la obesidad disminuye la producción de adiponectina por parte de los adipocitos, que es un 21

22 péptido insulinosensibilizante, y ello podría contribuir a la resistencia a la insulina, por parte del hígado. Los productos de los adipocitos y las adipocinas también generan un estado inflamatorio y ello podría explicar por qué aumentan los niveles de marcadores de inflamación como IL-6 y la proteína C reactiva en la DM de tipo 2. Trastorno de la secreción de insulina. Inicialmente en la DM de tipo 2 la secreción de insulina aumenta en respuesta a la insulinorresistencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa. Al principio el defecto de la secreción de insulina es leve y afecta de manera selectiva la secreción de insulina estimulada por glucosa. La respuesta a otros secretagogos diferentes de la glucosa, como la arginina, está intacta. Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza a un estado de secreción de insulina visiblemente inadecuado. La razón de la disminución de la capacidad secretora de insulina en la DM de tipo 2 no están claras, a pesar de que se supone que un segundo defecto genético (superpuesto a la resistencia a insulina) lleva al fracaso de las células beta. El polipéptido amiloide de los islotes, o amilina, es cosecretado por la célula beta y probablemente forma el depósito de fibrillas amiloides que se encuentra en los islotes de diabéticos de tipo 2 de larga evolución. Se ignora si estos depósitos insulares de amiloide son un fenómeno primario o secundario. También el ambiente metabólico puede ejercer un efecto negativo sobre la función de los islotes. Por ejemplo, la hiperglucemia crónica altera de manera paradójica la función de los islotes ("toxicosis por glucosa") y lleva a un empeoramiento de la hiperglucemia. La mejora del control de la glucemia se acompaña con frecuencia de un mejor funcionamiento insular. Además, la elevación de los valores de ácidos grasos libres ("lipotoxicosis") también empeora el funcionamiento de los islotes. La masa de células beta disminuye en personas con diabetes de tipo 2 de larga evolución. La evidencia acumulada por un número considerable de artículos experimentales y clínicos indica que 22

23 un descenso relativo o absoluto de la masa de células beta pancreáticas es un común denominador de la diabetes tipo 1 y tipo 2. Disminución de la masa de células beta pancreáticas. La reserva funcional del páncreas endocrino es considerable, por lo que los síntomas clínicos de comienzo de la enfermedad en el caso de la diabetes tipo 1 o de empeoramiento del cuadro metabólico en el caso de la diabetes tipo 2 aparecen cuando la masa de células beta pancreáticas es inferior al 10-20%. Una evidencia clara del papel de la muerte celular en estadíos tardíos de diabetes tipo 2 proviene de estudios realizados en modelos animales de diabetes tipo 2 como el roedor Psammomys obesus, que desarrolla la enfermedad durante el cautiverio y cuando es alimentado con una dieta rica en energía. Entonces, la enfermedad se inicia con hiperinsulinemia/normoglucemia y resistencia a la insulina y evoluciona a hiperglucemia y muerte de la célula beta. Una situación parecida podría tener lugar en personas en las que la evolución de su diabetes conduce a un estado en el que se necesita la administración de insulina para controlar la glucemia. La evidencia experimental sugiere que la hiperglucemia y otros factores como una concentración elevada de ácidos grasos libres están implicados en el proceso de muerte celular apoptótica de la célula beta pancreàtica en estos casos de Diabetes tipo 2. Se sabe que citoquinas solubles del tipo interleuquina 1beta, interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa tienen una acción apoptótica marcada sobre células beta y podrían por tanto estar implicados en el proceso destructivo en la diabetes. Buena parte de las acciones deletéreas de la interleuquina 1beta dependen de la producción de óxido nítrico en el interior de la célula. Esta molécula tiene diversas acciones dependiendo de su concentración en el interior de la célula y de su combinación con otras moléculas generadas en situaciones de estrés oxidativo. El estrés oxidativo inducido por el óxido nítrico conduce a una peroxidación lipídica con generación de productos derivados de la peroxidación 23

24 avanzada que inducen una alteración oxidativa importante de proteínas mitocondriales implicadas en la apoptosis. Una estrategia terapéutica eficiente debería combinar el control de los factores causales de la enfermedad junto con la protección de la masa de células beta residual y la atenuación de los factores agravantes (control glucémico, control del sobrepeso, etc). Los aspectos relacionados con la proliferación, supervivencia y destrucción de la célula beta pancreática ha sido objeto de estudio a lo largo de los últimos años. Algunas de estas investigaciones están generando un modelo patogénico en el que la muerte celular por apoptosis de la célula beta junto con una capacidad limitada de regeneración de la célula beta a partir de sus células progenitoras conducen a una insuficiencia del páncreas endocrino para controlar el metabolismo energético del organismo Los efectos colaterales de esta pérdida de control conducen a complicaciones importantes que están asociadas con una glucemia elevada. La muerte de la célula beta es el factor clave en la diabetes tipo 1, ya que cuando la masa celular disminuye por debajo de unos niveles críticos, aparecen los síntomas clínicos que a su vez son reflejo de la hiperglucemia grave y de las complicaciones metabólicas resultantes. En cambio, este proceso destructivo tiene un papel más insidioso en la diabetes tipo 2, ya que los estudios sobre la masa de células beta en la diabetes tipo 2 muestran resultados contradictorios. Ello sea debido probablemente a que la masa de células beta varía a lo largo de la historia natural de la enfermedad. La apoptosis es un proceso de muerte celular regulada que participa en el modelamiento del organismo durante el desarrollo embrionario y en el control de las poblaciones celulares en la vida adulta. Tanto el exceso de muerte apoptótica como su defecto están actualmente implicados en el desarrollo de numerosas enfermedades. Esta vía de muerte programada está regulada de una manera compleja y básicamente consiste en su control por señales extracelulares de muerte que ponen en marcha un proceso autodestructivo en el que la mitocondria actuaría como arsenal que libera factores apoptogénicos 24

25 que inician un proceso de destrucción de proteínas claves para la supervivencia celular y del ADN. Estas señales extracelulares de muerte pueden ser proteínas producidas por otras células que este caso actuarían como inductoras de muerte, pero también pueden ser moléculas pequeñas que pueden llegar a ser tóxicas para células con defensas disminuidas ó incluso factores ambientales como radiaciones, o sustancias presentes en los alimentos. Es importante resaltar que la muerte celular por apoptosis es consecuencia de una acción predominante de factores denominados pro-apoptóticos y que las células tienen mecanismos de defensa que contrarrestan buena parte de las señales exógenas de muerte que está recibiendo. Por ello, el destino final de la célula resulta de la capacidad que tienen sus sistemas de defensa para contrarrestar el ataque. Los procesos de apoptosis/supervivencia celular implican, además de la activación de vías de señalización intracelulares, la modificación de la transcripción de un cierto número de genes. En este contexto, parece razonable plantear la hipótesis de que la expresión de un conjunto de genes antiapoptóticos estaría incrementada en respuesta a señales de supervivencia celular; la expresión de genes proapotóticos estaría, por el contrario, disminuida. La regulación epigenética de la expresión de genes involucrados en la supervivencia y muerte de la célula beta está siendo objeto de una creciente atención por varios grupos de investigación. Ya que el óxido nítrico juega un papel relevante en la regulación de la supervivencia y muerte de la célula beta pancreática, entendemos que puede formar parte de la señalización protectora desencadenada por factores del tipo de la insulina, el IGF-1, el GLP-1, y de su agonista la exendina, etc. Esta hipótesis se apoya además en la acción estimuladora de la insulina sobre la producción de óxido nítrico en células endoteliales. El islote de Langerhans es una estructura muy vascularizada y el flujo sanguíneo está controlado por nutrientes como la glucosa y por factores tróficos. Es posible que el óxido nítrico generado localmente por las células 25

26 endoteliales ejerza efectos tróficos sobre las células endocrinas del islote. Alternativamente, la especificidad de las acciones tróficas del óxido nítrico sobre la célula beta pancreática dependería de la síntesis de este mediador gaseoso en la propia célula en un proceso desencadenado por la interacción de factores tróficos con sus receptores específicos. Dado que la célula beta del páncreas tiene receptores para la insulina y responde al IGF-1, así como a incretinas como GLP-1 y al propio glucagón, es factible que alguno de estos factores participe en la regulación de la producción endógena de óxido nítrico 31. Aumento de la producción hepática de glucosa. En la DM de tipo 2, la resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la hiperinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce hiperglucemia en ayunas y disminución del almacenamiento de glucosa en el hígado en el periodo posprandial. El aumento de la producción hepática de glucosa ocurre en una fase temprana de la evolución de la diabetes, aunque probablemente es posterior al inicio de las alteraciones de la secreción insulínica y a la resistencia a la insulina en el músculo esquelético. Como resultado de la resistencia a la insulina en tejido adiposo y la obesidad, el flujo de ácidos grasos libres desde los adipocitos aumenta y ello hace que se incremente la síntesis de lípidos [lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de triglicéridos] en los hepatocitos. Este almacenamiento de lípidos o esteatosis del hígado puede ocasionar hepatopatía grasa no alcohólica y anormalidades en las pruebas de función hepática. La situación anterior también ocasiona la dislipidemia que aparece en la diabetes de tipo 2 [incremento del nivel de triglicéridos, disminución de la lipoproteína de alta densidad (HDL) e incremento del número de partículas densas pequeñas de lipoproteína de baja densidad (LDL)]. MANEJO DE LA DIABETES Aunque en la diabetes tipo 2 el principal objetivo del tratamiento es el control glucémico, tiene además especial importancia el control de los trastornos 26

27 asociados a la enfermedad como la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia. La reducción del riesgo cardiovascular tiene capital interés, porque esta es la primera causa de muerte en estos pacientes como ya se ha mencionado. Junto con las intervenciones hipoglucemiantes se debe intentar alcanzar concomitantemente cifras de referencia de la tensión arterial y del nivel de lípidos a traves de cambios en el estilo de vida, dieta, ejercicio y medicación si es necesario. Así una vez instaurados los cambios en el estilo de vida, el objetivo del tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 será conseguir un control metabólico optimizado con la máxima seguridad posible, debiéndose plantear como objetivo una HbA1c <6,5% en las primeras fases de la enfermedad y <7,5% en fases más avanzadas o con riesgo de hipoglucemias 32. La determinación de la glucohemoglobina es el método habitual de evaluación del control glucémico. La consecución de un buen control metabólico puede evitar o retrasar la aparición de las complicaciones micro y macrovasculares, tal como han demostrado diversos estudios con seguimiento a largo plazo, tanto en pacientes con diabetes tipo 1 (DCCT/EDIC)33 como con diabetes tipo 2 (UKPDS)34. No obstante, si el control estricto de la glucemia se realiza en pacientes con una diabetes muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con patologías asociadas graves, no sólo no se consigue una mayor prevención cardiovascular, sino que la mortalidad puede aumentar. Por ello, se recomienda conseguir un control muy estricto en las primeras fases del tratamiento de la diabetes (hemoglobina glucosilada [HbA1c] <6,5%), siempre y cuando el paciente no sea mayor de 70 años, presente complicaciones avanzadas micro o macrovasculares en el momento del diagnóstico o padezca alguna patología asociada que haga aconsejable evitar las hipoglucemias. En este caso, se recomendaría un objetivo de control de HbA1c <7,5%, o el mejor posible primando la seguridad del tratamiento, adaptado a la situación del paciente y a la compatibilidad con los fármacos asociados. En general se admite que, después de unos 10 años de evolución, el tratamiento en 27

28 monoterapia suele ser insuficiente y la mayoría de los pacientes requerirá tratamiento combinado, en muchos casos con insulina. Actualmente se dispone de una serie de fármacos para el tratamiento de la diabetes, como metformina, sulfonilureas, glinidas, tiazolidindionas, inhibidores de las disacaridasas, inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) y agonistas del receptor del péptido 1 semejante al glucagón (glucagon-like peptide-1 [GLP-1]), que junto con la insulina pueden utilizarse en monoterapia o en asociación. La elección del tratamiento va a depender de la potencia para reducir la HbA1c, del riesgo de inducir hipoglucemias y del grado de control previo, de la influencia en el peso corporal y de la dislipemia, del impacto preferente sobre la glucemia basal o prandial, de las complicaciones o patologías asociadas que presente el paciente, del riesgo de efectos adversos relacionados con el fármaco, de la tolerancia y del coste. El tratamiento farmacológico inicial variará en función del grado de control previo, la edad, la existencia de patologías asociadas y el uso concomitante de otros fármacos. El tratamiento se divide en tres escalones terapéuticos. En el primero, y si la hiperglucemia no es excesiva (HbA : 6,5-1c 8,5%), la metformina es el fármaco de elección. Sólo en casos de intolerancia o contraindicación se usarán otros fármacos alternativos. Si la hiperglucemia es elevada (HbA1c >8,5%), el tratamiento inicial debe realizarse de entrada con varios fármacos orales en combinación o bien iniciar la insulinización. El segundo escalón consiste en la adición de un segundo fármaco de acción sinérgica. Para ello se dispone de diversas opciones, que deben individualizarse en función de las características de cada paciente. Finalmente, el tercer escalón implica la introducción de insulina basal como opción preferente frente a la triple terapia oral, que se reservará sólo para los casos de resistencia a la insulinización. El grupo de fármacos basados en incretinas se utilizan ya en el segundo escalón terapéutico, es decir, en aquellos pacientes en los que no se han conseguido los objetivos de control o que, tras un periodo de buen control, 28

29 presentan un deterioro por la evolución de su diabetes (sin que se haya asociado otra patología o fármaco que incremente la glucemia). Actulamente la asociación metformina-sulfonilureas es la combinación más estudiada y ha demostrado su eficacia y seguridad por lo se promueve su uso como primera opción en este escalón. Los inhibidores de la DPP-4 podrían ser la opción preferente en aquellos pacientes en los que la hipoglucemia sea inasumible ya que se desconoce su seguridad a largo plazo y su influencia en la evolución de la diabetes y sus complicaciones pero presentan bajo riesgo de hipoglucemias y su potencia no parece ser inferior a la de las sulfonilureas en cuanto a la reducción de la HbA1c 35. Los agonistas del receptor de GLP-1 consiguen un efecto sobre los receptores de GLP-1 más intenso y prolongado que el logrado por los inhibidores de la DPP-4. Pueden ser un grupo de fármacos muy útiles en pacientes en los que la obesidad suponga un problema esencial, pero queda por definir su papel frente a otros fármacos o frente a otras aproximaciones del tratamiento, como la cirugía. En estudios publicados, a corto plazo, se ha demostrado que mejoran el control glucémico, sobre todo la glucemia posprandial, y en parte también la glucemia basal. Enlentecen el vaciamiento gástrico, creando sensación de saciedad, con lo que se consigue una reducción de peso sostenida en un apreciable porcentaje de pacientes. Además, consiguen mejorar algunos de los factores de riesgo vascular. En España se ha comercializado exenatida para administración parenteral 2 veces/día (antes de las principales comidas, con un intervalo de tiempo entre ambas de, al menos, 6 horas), asociada a metformina y/o sulfonilureas y a metformina con glitazonas, en pacientes con un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2. En el momento de la redacción del documento de consenso de la asociación española de diabetes estaba pendiente de comercialización la liraglutida, por lo que recomiendan estudiar su ficha técnica para valorar sus indicaciones y limitaciones de uso. En pacientes tratados con dos fármacos, con mal control metabólico, el siguiente paso terapéutico es la insulinización que corresponde al tercer escalón. Exceptuando los casos de resistencia a la insulinización, no existen 29