PREGUNTA CLÍNICA Nº 8

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1 PREGUNTA CLÍNICA Nº 8 CUÁL ES EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE ELECCIÓN EN CASO DE FRACASO DE LA TERAPIA INICIAL CON METFORMINA Y SULFONILUREAS? Fecha de edición: Septiembre 2013 RESUMEN 1. Intrducción. En la guía sbre DM2 del Ministeri se prpnía añadir insulina en cas de fracas de la terapia ral cn MET+SU. En el algritm de tratamient, prpne añadir insulina si persisten cifras de HbA1c pr encima de 7%. Sin embarg, en el text se especifica que pueden ser aprpiads bjetivs mens estricts en diversas situacines, entre ellas a la hra de intrducir el tratamient cn insulina. Desde que ser publicó la guía de diabetes del Ministeri, se han publicad nuevs estudis y revisines sistemáticas, pr l es necesari evaluar el papel de ls nuevs fármacs cm terapia cmbinada. 2. Resumen respuesta en GPCs base. En la guía del NICE(1) las recmendacines de 2009 establecen el inici de insulina si el paciente está de acuerd, una vez discutids ls beneficis y riesgs, cuand el cntrl de HbA1c está pr encima de 7,5%, estableciend pr tant unas cifras superires para el inici de insulina que para la mnterapia y la biterapia (entre 6,5% y 7,5%). En persnas cn marcada hiperglucemia recmienda iniciar insulina frente a añadir un tercer fármac ral, salv que exista una justificación fuerte (raznes labrales, riesgs imprtantes debids a la hipglucemia, ansiedad pr la inyección, trs). En el algritm diagnóstic de la guía de SIGN(2), cuand el cntrl glucémic es inadecuad cn la biterapia ral (HbA1c pr encima de 7%), recmienda insulina; alternativamente, un agnista de la GLP-1 en cas de IMC >30 kg/m2 si desea perder pes y generalmente si han transcurrid mens de 10 añs desde el diagnósitc), una glitazna (sl en cas de que n haya insuficiencia cardiaca) un inhibidr de la DPP-4 (si desea perder pes). 3. Resumen de la evidencia. Hems encntrad ds RS(3, 4) que analizan las distintas pcines de triple terapia, bien cmbinacines de tres fármacs rales de un ds fármacs rales cn insulina un análg de la GLP-1; sn cincidentes en sus cnclusines. Para el GRADE-PRO hems utilizad la RS del CADTH (3) pr su alta calidad y prque aprta detalles de la calidad de ls estudis incluids. Tras la fecha de cierre de la búsqueda, se ha publicad la actualización a 2013 de la revisión sistemática del CADTH (5) sbre las recmendacines para el us óptim de ls fármacs en biterapia y en triterapia, así cm una revisión sistemática y evaluación ecnómica de ls fármacs en triterapia (6). Hems realizad una búsqueda de ECA psterires cn resultads de mrbi-mrtalidad, así cm RS que cmparen insulinas vs análgs de la GLP-1 cn variables intermedias. Hems incrprad también la evidencia indirecta que prcede de ls estudis en mnterapia y de alguns ECA que evalúan el cntrl intensiv vs habitual estrategias de tratamient escalnad, en la medida en que ns aprtan infrmación relevante para establecer la idneidad de las cmbinacines de fármacs en términs de mrbimrtalidad y de efects adverss relevantes. Para ls efects adverss pc frecuentes, ns remitims a la mnterapia y biterapia. Las RS(3) y su actualización(5, 6) acerca de la terapia añadida a MET+SU cncluye: 1

2 N hay ECA cn pder estadístic suficiente para detectar diferencias entre ls fármacs de tercera línea respect a la incidencia de cmplicacines de la diabetes a larg plaz (cardipatía isquémica, retinpatía, nefrpatía, enfermedad cerebrvascular enfermedad arterial periférica), pr l que la cmparación se establece en términs de variables intermedias (HbA1c y pes) y el perfil de efects adverss, entre ells el riesg de hipglucemia, así cm el cste de las distintas pcines.. A excepción de ls inhibidres de la alfa-glicsidasa y de las metiglinidas, tds ls fármacs (TZD, GLP-1, DPP-4, insulina basal e insulina bifásica) alcanzan reduccines significativas en la HbA1c (entre 0.89% a 1.17%) cm terapia añadida a MET+SU, sin diferencias relevantes entre ells, aunque la insulina muestra una tendencia a un mayr efect que la triple terapia ral. Ls resultads sn similares en las cmparacines directas y en las mixtas. La insulina basal, bifásica, en blus y las TZD se ascian a un aument significativ del pes cm terapia añadida a MET+SU (entre 1,85 kg y 5,00 kg). Ls inhibidres de la DPP-4 tienen efects neutrs sbre el pes, mientras que ls análgs de la GLP-1 se ascian a una pérdida de pes de 1.59 kg (Crl 95%: 3.01a 0.20). Las meglitinidas presentan una tendencia al aument de pes. Ls episdis de hipglucemia severa sn pc frecuentes cn tds ls fármacs, incluyend la insulina. Se bservan más hipglucemias graves cn insulina en blus bifásica que cn insulina basal. Respect a ls episdis de hipglucemias ttales (distints grads de severidad), la insulina y las TZD en asciación cn SU presentan mayr riesg de hipglucemia. Ls análgs de la GLP-1 tienen mayr riesg de hipglucemia que el placeb. Entre las pcines de insulinización (basal, bifásica blus), las cmparacines mixtas muestran un mayr efect en disminuir la HbA1c cn la insulina en blus, seguida de la bifásica y después de la basal. En cntrapartida, el aument de pes y el riesg de hipglucemia es también mayr cn blus, seguid de bifásica y después de la basal. Cuant más intensiv es el tratamient cn insulina, mayr es su eficacia sbre la HbA1c, per también la ganancia de pes y el riesg de hipglucemia. En el análisis ecnómic, la terapia cn insulina NPH añadida a MET+SU es la que prprcina una mejr relación cste-efectividad (cste pr QALY de $60.800). Este análisis tiene imprtantes limitacines respect al mdel adptad (UKPDS) y la transferibilidad de ls cstes a nuestr medi. En base a la evidencia dispnible y al análisis ecnómic, el CADTH (3, 5, 6) recmienda utilizar insulina NPH cm primera pción en pacientes cn DM2 mal cntrlada cn MET+SU. En su actualización de 2013(5, 6), en situacines en las que ls pacientes n puedan utilizar insulina, recmienda añadir un inhibidr de la DPP-4 al tratamient de MET+SU. Ls ECA sbre la terapia intensiva vs habitual (7-9) prprcinan evidencia indirecta acerca de las cmbinacines a utilizar y también sbre cuánd está justificad añadir un tercer fármac iniciar insulina. Este últim aspect se evalúa también en estudis bservacinales bien realizads(10, 11). Ls dats prcedentes del ensay ACCORD (12) desacnsejan el cntrl glucémic muy intensiv (6% vs. 7-7,9%); en dich estudi la bajada de HbA1c se prducía en pc tiemp y a base de muchs pacientes tratads cn insulina y TZD. El estudi bservacinal de Currie realizad en Rein Unid advierte sbre una psible relación en frma de U entre ls niveles de HbA1c y la mrtalidad en la chrte que inicia el tratamient cn insulina, en el que ls resultads más favrables ser prducirían entre HbA1c de 7,5% y 8%. Ests hallazgs n se han cnfirmad en trs estudis bservacinales(11). En cualquier cas (Ver pregunta sbre Cifras Objetiv ), ls dats dispnibles sbre la mrtalidad y sbre ls events cardivasculares sn pc clars y ns bligan a adptar una actitud más cnservadra a la hra iniciar un tratamient cn insulina cn más de ds fármacs rales. Ls dats para ls análgs de la GLP-1 y ls inhibidres de la DPP-4 sn aún insuficientes cm para definir claramente su papel, tant a nivel cardivascular cm a nivel de su seguridad a larg plaz. De hech, tras la fecha de cierre de la búsqueda, se han publicad ls resultads de un ensay clínic (SAVOR-TIMI 53) (13), que cmpara, en pacientes cn DM2 y cn antecedentes de enfermedad cardivascular alt riesg de padecer events cardivasculares, el efect de saxagliptina frente a placeb en términs de mrbi-mrtalidad. Saxagliptina n ha demstrad la superiridad sbre placeb en la reducción de una variable final cmbinada de muerte cardivascular, IAM n mrtal ictus isquémic n fatal cuand se añade al tratamient habitual en ls pacientes cn DM2. Sin embarg, aumentó la hspitalización pr insuficiencia cardiaca. N se bservó mayr incidencia de pancreatitis (14). Respect a la cmparación de análgs de insulina frente a análgs de la GLP-1 hems encntrad una RS(15) que ls cmpara en términs de variables intermedias, en pacientes mal cntrlads cn terapia ral; n aprta dats de mrbi-mrtalidad ni de seguridad a larg plaz. El efect sbre la HbA1c es similar, al aument de pes es cnsiderablemente mayr cn insulina (5,20 kg (IC95%:5,014-5,35), el riesg de hipglucemia es mayr. El riesg de efects adverss gastrintestinales es 15 veces superir cn análgs de GLP-1 que cn insulina. N se analiza la 2

3 calidad de ls estudis ni se aprtan dats sbre la hetergeneidad; pr ell esta revisión n se ha incluid en el perfil de GRADE. Respect a ls efects adverss de mayr gravedad para ls diferentes grups de fármacs, destacar el riesg de insuficiencia cardiaca, fracturas óseas y psible cáncer de vejiga(16-18) asciad al us de piglitazna y el psible riesg de pancreatitis asciad a análgs de GLP-1 y i-dpp-4 (19, 20). 4. De la evidencia a la recmendación. Balance beneficis y riesgs, pinión de ls pacientes, recurss, balance de las cnsecuencias: En ausencia de dats cncluyentes sbre qué cmbinación de fármacs es más adecuada en términs de mrbimrtalidad, la elección se basa en la evaluación de las variables intermedias (Hb1c y pes), ls efects adverss, la dispnibilidad de dats de seguridad a larg plaz y el cste. La insulinización es la pción que cuenta cn más dats sbre eficacia y seguridad a larg plaz, pr l que es la pción preferente en pacientes sin prblemas relevantes para la insulinización. Es la pción más efectiva en pacientes cn hiperglucemias muy elevadas. Ls incnvenientes de la insulina incluyen el aument de pes, el riesg de hipglucemia y la vía de administración. En alguns pacientes las barreras para la insulinizacin sn relevantes, pr l que es necesari tener en cuenta sus valres y preferencias. El cste de ls análgs de insulina es aprximadamente el dble que el de la insulina humana. La triple terapia ral cn metfrmina, sulfnilurea y un i-dpp-4 piglitazna cuenta cn mens dats de seguridad a larg plaz. Piglitazna cmprta un mayr riesg de insuficiencia cardiaca, fracturas y psiblemente de cáncer de vejiga. Su cste es alt. Cn ls i-dpp-4 existe imprtante incertidumbre sbre su seguridad a larg plaz. Se requieren más estudis para clarificar el riesg de efects adverss cm la pancreatitis el mayr riesg de insuficiencia cardiaca bservad en un ECA cn saxagliptina. N aumentan el pes ni el riesg de hipglucemia. Su cste es alt. Cn ls análgs de GLP-1 existe imprtante incertidumbre sbre su seguridad a larg plaz. Se requieren más estudis para clarificar el riesg de efects adverss cm la pancreatitis. Se administran vía subcutánea. Disminuyen el pes y n prducen hipglucemia. Tienen efects adverss gastrintestinales frecuentes. Su cste es alt. Raznamient justificación de la recmendación: En ausencia de dats entre ls fármacs de tercera línea respect a las variables de mrbilidad y mrtalidad, las recmendacines se basan en la cmparación de ls efects sbre variables intermedias (cm el la HbA1c, el pes la hipglucemia). La incertidumbre acerca de la seguridad a larg plaz de ls nuevs fármacs hace acnsejable mantener una actitud de prudencia. Las preferencias de ls pacientes han de ser cnsideradas, especialmente teniend en cuenta el impact que puede tener la insulinización en la vida de ls pacientes. Las cnsideracines acerca del cste sn también relevantes. Recmendación: El tratamient cn un tercer fármac se debe prpner, una vez discutids ls beneficis y riesgs cn el paciente, cuand el cntrl de HbA1c está pr encima de 7,5%-8% de la cifra bjetiv marcada teniend en cuenta las características del paciente. Es imprescindible cmprbar siempre la efectividad del medicament nuev añadid y acrdar el bjetiv de HbA1c para el seguimient, habitualmente mens estrict que en la mn y biterapia. El bjetiv de HbA1c y la terapia a añadir se debe valrar en el cntext de tras intervencines sbre factres de riesg cardivascular (antihipertensivs, estatinas, dieta, ejercici, etc). N hay dats, basads en resultads de mrbi-mrtalidad, para elegir cuál es el fármac más adecuad, pr l que la elección se basa en su efect sbre las variables intermedias, las características de ls pacientes (edad, tiemp de evlución de la enfermedad, autnmía, aspects labrales, cmrbilidad) y el cste de ls tratamients. Las pcines incluyen: 3

4 Anadir insulina. En persnas cn marcada hiperglucemia (HbA1c >9%) se recmienda iniciar insulina frente a añadir un tercer fármac ral un análg GLP-1, salv que exista una justificación fuerte (raznes labrales, riesgs imprtantes debids a la hipglucemia, ansiedad pr la inyección, trs) que desacnseje el us de insulina. Entre las pautas psibles de insulina (basal, bifásica y blus), la pción de inici más recmendable es la insulina basal. Triple terapia ral. En persnas cn prblemas para la insulinización, se sugiere una triple terapia ral cn la cmbinación de un idpp-4 piglitazna, metfrmina y una sulfnilurea. Si se pta pr la triple terapia ral, se recmienda evaluar la efectividad y cntinuar sl si reducción es de al mens 0,5 % en HbA1c en 6 meses. Ls prblemas para la insulinización pueden minimizarse cn una adecuada infrmación. Análgs de GLP-1. Se sugiere cnsiderar un análg de la GLP-1 cm terapia de tercera línea en lugar de insulina en pacientes bess cn IMC 35 kg/m2, cn prblemas imprtantes para la insulización pr falta eficacia intlerancia cn tras pautas anterires. Se recmienda cntinuar cn el tratamient cn GLP-1 sl si hay reducción de al mens 1% en HbA1c y una pérdida de pes de al mens el 3 % del pes inicial en 6 meses. En persnas cn HbA1c entre 8% y 9%, sin prblemas para la insulinización y cn IMC < 35 kg/m2, se sugiere el tratamient cn insulina cm pción preferente. N bstante, la elección entre insulinización y triple terapia ral se debe cnsiderarse individualmente, spesand las ventajas e incnvenientes de las distintas pcines. Las ventajas de la insulinización sn: mayr experiencia de us, menr incertidumbre sbre la eficacia y seguridad a larg plaz y la psibilidad de intensificar el tratamient en función de la evlución de la enfermedad. Entre las desventajas, destacan la interferencia en la vida del paciente, el aument de pes y la hipglucemia. Cnsideracines para la implementación: El bjetiv de HbA1c y la terapia a añadir se debe valrar en el cntext de tras intervencines sbre factres de riesg cardivascular (presión arterial, estatinas, dieta, ejercici, etc). Muchas veces, puede ser más raznable insistir en la presión arterial en las medidas higiénic dietéticas antes que intensificar la terapia hipglucemiante. Es imprescindible cmprbar siempre la efectividad del medicament nuev añadid y acrdar el bjetiv de HbA1c para el seguimient, prbablemente mens estrict que en la mn y biterapia, debid al riesg de efects adverss. Cn la gran incertidumbre acerca de ls efects cardivasculares de tdas las alternativas de triple terapia y de la seguridad a larg plaz de las nuevas terapias, es necesari transmitir cautela a la hra de decidir la intensificación del tratamient en pacientes en biterapia ral. Las recmendacines difieren sustancialmente de las de la versión anterir de la guía. Es imprtante discutir ls beneficis y riesgs ptenciales de cada terapia cn el paciente. Es imprtante cnsiderar las barreras para la insulinización: mied a ls pinchazs, limitación de las actividades diarias, percepción de mayr gravedad pr ls demás, mied a efects secundaris, aument de pes, hipglucemias, u trs aspects mens estudiads cm el estigma scial la percepción de carga de enfermedad. Ls prblemas para la insulinización pueden minimizarse cn una adecuada infrmación. Factibilidad: Es factible en nuestr medi, aunque la presión de la industria farmacéutica puede ser una barrera imprtante para implementar las recmendacines. Evaluación y priridades para la investigación: Se requieren ECA cn resultads de mrbi-mrtalidad para las distintas pcines (insulinización, triple terapia ral tratamients cmbinads cn análgs de la GLP-1). Se requieren dats de seguridad a larg plaz para ls nuevs fármacs. 5. Bibligrafía. 1. Natinal Institute fr Health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes. The management f type 2 diabetes

5 2. Scttish Intercllegiate Guidelines Netwrk (SIGN). Management f diabetes. Guideline Nº Canadian Agency fr Drugs and Technlgies in Health. Clinical Review: Third-Line Therapy fr Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Cntrlled with Metfrmin and a Sulfnylurea Grss JL, Kramer CK, Leita CB, Hawkins N, Viana LV, Schaan BD, et al. Effect f antihyperglycemic agents added t metfrmin and a sulfnylurea n glycemic cntrl and weight gain in type 2 diabetes: a netwrk meta-analysis. Annals f internal medicine. 2011;154(10): Epub 2011/05/ Canadian Agency fr Drugs and Technlgies in Health. Optimal use recmmendatins fr secnd and third-line therapy fr patients with type 2 diabetes. Ottawa: The Agency; (CADTH ptimal use reprt; vl.3, n. 1d). 6. Canadian Agency fr Drugs and Technlgies in Health. Third-line pharmactherapy fr type 2 diabetes Update. Ottawa: The Agency; (CADTH ptimal use reprt; vl.3, n. 1b). 7. Patel A, MacMahn S, Chalmers J, Neal B, Billt L, Wdward M, et al. Intensive bld glucse cntrl and vascular utcmes in patients with type 2 diabetes. The New England jurnal f medicine. 2008;358(24): Epub 2008/06/ Gerstein HC, Miller ME, Byingtn RP, Gff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB, et al. Effects f intensive glucse lwering in type 2 diabetes. The New England jurnal f medicine. 2008;358(24): Epub 2008/06/ Duckwrth W, Abraira C, Mritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucse cntrl and vascular cmplicatins in veterans with type 2 diabetes. The New England jurnal f medicine. 2009;360(2): Epub 2008/12/ Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ, Bracc OL, et al. Survival as a functin f HbA(1c) in peple with type 2 diabetes: a retrspective chrt study. Lancet. 2010;375(9713): Epub 2010/01/ Eeg-Olfssn K, Cederhlm J, Nilssn PM, Zethelius B, Svenssn AM, Gudbjrnsdttir S, et al. New aspects f HbA1c as a risk factr fr cardivascular diseases in type 2 diabetes: an bservatinal study frm the Swedish Natinal Diabetes Register (NDR). Jurnal f internal medicine. 2010;268(5): Epub 2010/09/ Effect f intensive bld-glucse cntrl with metfrmin n cmplicatins in verweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prspective Diabetes Study (UKPDS) Grup. Lancet. 1998;352(9131): Epub 1998/09/ Saxagliptina, n inferir a placeb, n superir a placeb: estudi SAVOR-TIMI /. 14. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidsn J, Hirshberg B, et al. Saxagliptin and Cardivascular Outcmes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. The New England jurnal f medicine Epub 2013/09/ Abdul-Ghani MA, Williams K, Kanat M, Altuntas Y, Defrnz RA. Insulin vs GLP-1 analgues in prly cntrlled Type 2 diabetic subjects n ral therapy: A meta-analysis. Jurnal f endcrinlgical investigatin. 2013;36(3): Epub 2012/04/ Bennett WL, Wilsn LM, Blen S, Maruthur N, Singh S, Chatterjee R, et al. Oral Diabetes Medicatins fr Adults With Type 2 Diabetes: An Update AHRQ Cmparative Effectiveness Reviews Drmandy JA, Charbnnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Mules IK, et al. Secndary preventin f macrvascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective piglitazne Clinical Trial In macrvascular Events): a randmised cntrlled trial. Lancet. 2005;366(9493): Epub 2005/10/ Clmers IN, Bwker SL, Majumdar SR, Jhnsn JA. Use f thiazlidinedines and the risk f bladder cancer amng peple with type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ : Canadian Medical Assciatin jurnal = jurnal de l'assciatin medicale canadienne. 2012;184(12):E Epub 2012/07/ FDA Drug Safety Cmmunicatin. FDA investigating reprts f pssible increased risk f pancreatitis and pre-cancerus findings f the pancreas frm incretin mimetic drugs fr type 2 diabetes Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Glucagnlike Peptide 1-Based Therapies and Risk f Hspitalizatin fr Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Ppulatin-Based Matched Case- Cntrl Study. JAMA internal medicine. 2013:1-6. Epub 2013/02/27. 5