Corticoides Inhalatorios en Pediatría. Dr. Linus Holmgren Sección Respiratorio Dpto. de Pediatría Pontificia Universidad Católica de Chile

Transcripción

1 Corticoides Inhalatorios en Pediatría Dr. Linus Holmgren Sección Respiratorio Dpto. de Pediatría Pontificia Universidad Católica de Chile

2 GINA

3 Corticoides Inhalatorio(CI) Indicaciones en Pediatría Mecanismo de acción de los glucocorticoides Corticoides inhalatorios Formas de administración Efectos adversos B2 de larga acción Conclusión

4 Indicaciones en Pediatría de los CI Asma Bronquial Bronquiolitis Aguda Sibilancias por virus Prevención DBP Laringitis Moderada Disquinesia ciliar Fibrosis Quística Sí No? / Sí No Sí(nebulizado) No No

5 Efectos de CI en Asma Bronquial Severidad de los síntomas Mejora función pulmonar Hiperreactividad bronquial Previene remodelación? Mortalidad (NEJM 2000;334:332-6)

6 Glucocoticoide ( - ) Receptor corticoide ( + ) RNA polimerasa II ( - ) Hsp-90 Interleuquinas inflamatorias ( + ) ( - ) Proteínas antinflamatorias Proteínas proinflamatorias AP -1 NF-KB

7 (+) (-) (-) transactivación Cis-represión trans-represión Antinflamatorio Anexina 1 SLPI MKP-1 I B- GILZ Efectos adversos POMC CRF-1 Osteocalcina Keratina CBP Inflamación Citoquinas Quemoquinas Moléculas de adhesión Recept Inflamatorios Prot Inflamatorias

8 Acciones no transcripcionales de los corticoides Disminución de la estabilidad del mrna de proteínas proinflamatorias. Acción no genómica a dosis altas determina cambios fisicoquímicos de las propiedades de membrana determinando flujo de Na y Ca a través de la membrana.

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10 Esteroides Inhalatorios 1 a Generación Beclometasona Budesonida 2 a Generación Fluticasona 3 a Generación Ciclesonida Furoato de Mometasona 4 a Generación RU 24858? RU 40066?

11 Características CI Afinidad a receptor Capacidad de blanqueo Actividad local Biodisponibilidad oral % Depósito pulmonar % Absorción pulmonar Lipofilicidad Velocidad de eliminación

12 Biodisponibilidad de CI A B A + B

13 Comparación de las propiedades farmacocinéticas de los CI Variable BDP / BMP BUD FLUTIC MOMET CIC/ DESCIC Biodisp. Oral <1% /26% 11% <1% <1% <1% / <1% Dep. Pulmón 51% 28% 16% 14% 52% Presentación Solución Suspensión Suspensión Polvo Solución Afinidad 53 / /1200 Esterificación No Sí No No Sí Lipofilicidad Mod / Alta Baja Alta Alta+ Unión a Prot. 87% 88% 90% 99% 99% T 1/2 Horas 0,5 / 2,7 1,5-2,8 3-7,8 4,5 0,36 /3,4 CL ( L / Hr) 150 / ,5 152 / 228

14 Fluticasone versus Beclometasone or Budesonide for asthmatics in adults and children( Review) Sin variación en valor predicho de VEF 1 y en cambios de VEF 1 del valor basal. FLUT favoreció aumento en CVF al compararse con BMP y BUD. Sin diferencias en valores de PEF o variabilidad de este, síntomas de asma, calidad de vida, uso B2 o exacerbaciones. Dosis diaria nominal comparación FLUT/BMP-BUD = 1 / 2

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17 Ped Pulmonol 2005; 39: 74-83

18 Lancet 2000;356:

19 MENOS EFECTOS 2 arios ASMA MÁS GRAVE MÁS EFECTOS 2 arios ASMA MÁS LEVE

20 Efectos Adversos Locales de CI Disfonía 33% pacientes tratados Candidiasis orofaríngea > ancianos Tos e irritación orofaríngea 2 ario Ac. Oleico riesgo de ABPA en pacientes con Fibrosis Quística? (Eur J Pediat 2005: ) No produce aumento de infecciones de tracto respiratorio inferior (incluido TB) NEJM 1995; 332(13):

21 Dosis Máximas Recomendadas de IC por los Empresas Farmaceúticas Beclometasona 400 ug/día Budesonida Fluticasona 800 ug/día( < 12 años) 400 ug/ día( 4-16 años) Paediat Respir Rev 2003; 4:

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23 Efectos Adversos Sistémicos Supresión eje Hipotálamo-Pituitaria- Adrenal Riesgo de Insuf. Suprarenal Efectos en el crecimiento Efectos en metabolismo óseo Efectos en tejido conectivo? Cataratas NO (Lancet 1993;342:776-8) Metabólicos NO (JACI 1991; 88:84-9) Sistema nervioso central 8 casos (Am Rev respir Dis 1990;148:1-26) NEJM 1995; 332(13):

24 Corticoides y Crecimiento acción somastostanina GH expresión de receptor de GH a nivel hepático proteína ligante de GH en plasma IGF-1 mrna en hígado y otros tejidos mitosis de condrocitos y síntesis de colageno en placas de crecimiento andrógenos(retraso de adrenarquia) Pediatric Endorinology. A Practical Clinical Guide Guide. 2003

25 Efectos en el crecimiento de CI Beclometasona(400ug/día) disminuye velocidad de crecimiento en 1,5 cm/año Budesonida no produce alteración de velocidad de crecimiento en adolescentes (Pediatrics 1993; 91: ) El uso de Budesonida nebulizada(0,5mg- 1mg/día) en niños de 6 meses a 8 años demostró disminución de velocidad de crecimiento. (JACI 2000; 105: ) La talla final no se altera con CI a dosis terapeúticas. Pediatric Endorinology. A Practical Clinical Guide Guide. 2003

26 Efecto en la Talla del Uso de Corticoides Inhalados en Niños Talla (cm.) Pedersen S. Childhood Asthma and Growth. IN: Inhaled Steroids in Asthma Edad (años)

27 Siverstein, JACI 1997;99:466-79

28 Diferencia respecto a Placebo (cm) Retraso Crecimiento niños 5-11 años BUD (200 µg/día) vs. PLACEBO 0-0,25-0,50-0,75-1,00-0,58 < 0,0001-0,43 < 0,0001-1,01-0,33 = 0,0005 PLACEBO N = 974 BUD (200 µg/día) N = ,25-1,34-1,50-1,75-2, AÑOS

29 CI e Insuficiencia Suprarenal (IS) La presencia de Sd. de Cushing por uso de CI es muy rara. Crecimiento lento no es un factor frecuentemente reportados en casos de IS Estudios pediátricos sugieren que dosis < 400ug/día de fluticasona son seguras Dosis de fluticasona > 750 ug/día aumentan el riesgo de supresión adrenal(67%)

30 N= 50 > 1mg Fluticasona /día N= 36(67%) cortisol basal N= 3(6%) cortisol basal N= 6(12%)cortisol post ACTH

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32 Fluticasone versus Beclometasone or budesonide for asthmatics in adults and children( Review) FLUT > faringitis (OR 2.16, 95% IC ) Sin diferencias en disfonía Sin diferencias en cortisol matinal Dosis diaria nominal comparación FLUT/BMP-BUD = 1 / 2

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34 Agentes adrenérgicos

35 B2 larga acción

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40 Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children Lasserson, Toby J; Cates, Christopher J; Ferrara, Giovanni; Casali, Lucio Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 3, Forest plot of comparison: 1 Combination fluticasone/salmeterol versus budesonide/formoterol, outcome: 1.1 Participants experiencing exacerbations requiring oral steroid treatment.

41 Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children Lasserson, Toby J; Cates, Christopher J; Ferrara, Giovanni; Casali, Lucio Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 3, Forest plot of comparison: 1 Combination fluticasone/salmeterol versus budesonide/formoterol, outcome: 1.2 Participants experiencing exacerbations requiring admission to hospital.

42 Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children Lasserson, Toby J; Cates, Christopher J; Ferrara, Giovanni; Casali, Lucio Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 3, Forest plot of comparison: 1 Combination fluticasone/salmeterol versus budesonide/formoterol, outcome: 1.3 Asthma-related serious adverse event.

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45 Conclusiones CI son eficaces para el control del asma CI son seguros a dosis bajas Aseo bucal posterior a la inhalación con CI disminuye efectos adversos. Usar siempre la dosis mas baja efectiva Bajar dosis de CI al existir mejoría clínica y/o espirométrica

46 Conclusiones Introducir precozmente terapias combinadas al superar dosis recomendadas. En caso de usar dosis altas considerar cambio a CI + B2 larga acción, que ha demostrado eficacia y seguridad. Monitorizar crecimiento cada 3-4 meses y estudiar función adrenal en pacientes con dosis altas y/o retraso de talla.

47 Diagnóstico Diferencial de Asma mal controlado No recibe los medicamentos Técnica inadecuada Ambiente mal controlado Dosis insuficiente de medicamentos Otros diagnósticos(fibrosis Quística, Disquinesia ciliar, etc.)