ROSIGLITAZONA. AVANDIA (Glaxo Wellcome)

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1 ROSIGLITAZONA AVANDIA (Glaxo Wellcome) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO. - Grupo específico: A10BG. ANTIDIABÉTICOS ORALES. Tiazolidindionas. INDICACIÓN AUTORIZADA En combinación para el tratamiento oral de la diabetes mellitus de tipo 2 en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina o sulfonilurea: - En combinación con metformina sólo en pacientes obesos. - En combinación con sulfonilurea sólo en pacientes con intolerancia a metformina o en los que metformina está contraindicada. ACCIÓN Y MECANISMO La diabetes mellitus es un conjunto de enfermedades metabólicas de etiología y clínica heterogénea, caracterizadas por hiperglucemia como resultado de defectos en la secreción de insulina, la acción de la misma o ambas. La hiperglucemia crónica en la diabetes se asocia con lesiones a largo plazo, fundamentalmente en los ojos, riñón, sistema nervioso y corazón. Pueden considerarse los siguientes tipos: - DIABETES TIPO 1: Incapacidad para producir insulina, por afectación de las células beta pancreáticas, de etiología autoinmune o idiopática. - DIABETES TIPO 2: Producción pancreática insuficiente o resistencia hepática y muscular a la insulina. - OTROS TIPOS ESPECÍFICOS: - Defectos genéticos que afectan a la función de las células beta o la acción de la insulina - Asociada a alteraciones del páncreas exocrino. - Asociada a endocrinopatías. - Inducida por fármacos. - Asociada a infecciones. - Asociada a síndromes genéticos. - DIABETES GESTACIONAL Hasta ahora, el arsenal farmacológico disponible frente a la diabetes mellitus consistía en: a) Aporte exógeno de insulina (humana o animal). b) Aumento de la sensibilidad a la insulina endógena: Biguanidas. c) Aumento de la secreción/liberación de insulina endógena: i) Sulfonilureas ii) Carbamoilmetilbenzoatos d) Reducción de la absorción digestiva de glucosa: i) Inhibidores de las a-glucosidasas. ii) Fibra vegetal y derivados. Está perfectamente demostrado que la hiperglucemia es la principal responsable de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, en especial la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía. En consecuencia un control estricto de la glucemia debe prevenirlas. Un control estricto a base de un mínimo de cuatro medidas de la glucemia y tres inyecciones de insulina al día se traduce en una disminución del 76% en el riesgo de aparición de retinopatía, en una disminución del 54% en la progresión de retinopatía declarada, un 39% de disminución de la ocurrencia de microalbuminuria y de un 60% de la aparición de neuropatía clínica, comparado con el tratamiento convencional de la diabetes insulinodependiente. Sin embargo, aparte de las molestias derivadas de una posología tan compleja, el principal inconveniente del tratamiento intensivo es que aumentan de 2 a 3 veces los episodios

2 de hipoglucemia severa. Estas conclusiones se refieren exclusivamente a la diabetes de tipo 1. El tratamiento intensivo de los diabéticos que no son insulina-dependientes es todavía objeto de debate. Parece haber acuerdo en que las complicaciones específicas de la diabetes son de la misma naturaleza y por lo tanto las conclusiones de los ensayos en diabetes insulina-dependientes son aplicables también. Sin embargo la cuestión no está tan clara en las complicaciones macrocirculatorias no específicas (arterioesclerosis, enfermedad coronaria). Muchos autores temen que puedan ser agravadas por la administración de la insulina. El control de peso puede ser también más difícil. La situación actual es una tendencia a intensificar el tratamiento convencional (dieta, control de peso, antidiabéticos orales si es necesario) para conseguir un control más estricto de la glucemia. No hay criterios uniformes de actuación en los pacientes donde el tratamiento convencional es insuficiente y requieren insulina. Los antidiabéticos orales sólo se usan en diabetes de tipo 2 (no dependiente de insulina o "de madurez") estable, no complicada con cetosis. Sulfonilureas y biguanidas tienen potencia hipoglucémica muy parecida y es difícil llegar a la normalización de la glucemia con cualquiera de ellas si se parte de cifras en ayunas superiores a los 2 g/l. El uso de las biguanidas ha estado mucho tiempo restringido por la aparición de casos de acidosis láctica, un efecto secundario con índice de mortalidad superior al 25%. Sin embargo, este grupo de antidiabéticos está en recuperación, por la sustitución de la fenformina (que ha desaparecido del mercado) por la metformina, que tiene una incidencia de acidosis láctica entre 10 y 20 veces menor. Entre las propiedades beneficiosas de las biguanidas pueden citarse las de no aumentar la insulinemia, inducir pérdida de peso y no producir apenas cuadros de hipoglucemia. Se considera que si se respetan estrictamente los criterios de selección de los tratamientos, el riesgo de un accidente grave por acidosis láctica con metformina es del mismo orden que el de un cuadro hipoglucémico con sulfonilureas. La diabetes de tipo 2 constituye una patología muy prevalente entre las personas maduras. Se estima que el 20% de los mayores de 75 años la padecen en mayor o menor medida. Además, cada día es mayor la evidencia acumulada de que la resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia resultante está estrechamente relacionada no sólo con la diabetes de tipo 2, sino con el denominado síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina, que inclyen hipertensión, dislipemia e hipercoagulación. La mayoría de los autores aconsejan intentar corregir la hiperglucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2 a base de dieta, ejercicio y pérdida de peso, y recurrir a los antidiabéticos únicamente en los casos donde no sean suficientes las medidas anteriores. Es frecuente comenzar con sulfonilureas es una práctica usual, aunque debe considerarse la metformina en pacientes obesos. En caso de fracaso de la sulfonilurea, la asociación con metformina o con acarbosa puede tener efectos aditivos y es posible así prolongar el control. En último caso se recurre a la insulina. Está siendo muy ensayado el régimen llamado BIDS (insulina al acostarse y sulfonilurea durante el día). La administración nocturna de una dosis de insulina de acción intermedia (incrementada gradualmente hasta obtener una glucemia en ayunas de 1,5 g/l o menos) y de un régimen diurno de sulfonilurea es más cómodo que los regímenes intensivos de insulina que se usan hoy en diabetes de tipo I, pero en última instancia hay que transferir el paciente a uno de ellos. La comercialización de antidiabéticos orales del grupo de los carbamoilmetilbenzoatos, como la repaglinida, no modifica sustancialmente el panorama del tratamiento de la diabetes de tipo 2, aunque puede mejorar levemente el control de la hiperglucemia posprandial, unos de los problemas típicos de estos pacientes, al estimular más rápidamente la secreción de insulina que las sulfonilureas. No obstante, existen otras líneas farmacológicas en desarrollo, entre las que cabe incluir: - Análogos de la amilina. - Péptido análogo al glucagón. - Tiazolidindionas. Los análogos de la amilina, como la pramlintida, actúan reduciendo la velocidad de vaciamiento gástrico y retrasando la absorción de glucosa; mientras que el péptido aná-

3 logo al glucagón se trata del estimulante endógeno más potente de la secreción de insulina inducida por glucosa. Por lo que respecta a las tiazolidindionas, éstas forman un grupo homogéneo de sustancias que actúan uniéndose selectivamente al receptor hormonal nuclear PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), lo que implica una regulación genética a nivel de transcripción. La activación de los receptoras PPARγ regula la transcripción de los genes responsables de las acciones celulares de la insulina, especialmente aquellos implicados en el control de la producción, el transporte y la utilización de glucosa. El receptor PPARγ está expresado predominantemente en las células del tejido adiposo, uno de los principales objetivos fisiológicos de la insulina. Sin embargo, también puede ser encontrado en macrófagos, células musculares lisas vasculares, células endoteliales y algunas líneas celulares cancerosas. La activación del receptor PPARγ por las tiazolidindionas incrementa la sensibilidad de las células a la insulina, pero también modula la producción de citocinas proinflamatorias por los macrófagos, así como la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares, y el crecimiento o diferenciación de las células neoplásicas. Las tiazolidindionas son capaces de reducir la glucemia tanto en monoterapia como en asociación con sulfonilureas, biguanidas o insulina. Aunque presentan un buen perfil de seguridad, el primer fármaco de la serie, la troglitazona, ha sido asociado con graves lesiones hepatocelulares de origen idiosincrásico. En este sentido, se han descrito más de 150 casos de eventos hepáticos graves, incluyendo al menos 25 casos mortales o que precisaron trasplante hepático. Por este motivo, la troglitazona no ha llegado a comercializarse en la mayor parte de los países. Por el contrario, la rosiglitazona, más potente que la troglitazona y ahora comercializada en Europa, no ha sido asociada a manifestaciones hepatotóxicas ni parece producir interacciones clínicamente relevantes con fármacos metabolizados a través del citocromo P 450. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO La rosiglitazona es un derivado de tipo tiazolidindiona, no relacionado química o farmacológicamente con otros antidiabéticos. La molécula tiene un único centro quiral, lo que conduce a la existencia de dos enantiómeros, ambos presentes (ya que el fármaco es utilizado como un racemato, debido a la rápida interconversión que les hace funcionalmente indistinguibles entre sí). ASPECTOS INNOVADORES La eficacia antidiabética de la rosiglitazona en asociación a metformina o sulfonilureas ha sido confirmada en diversos ensayos clínicos controlados realizados sobre pacientes diabéticos de tipo 2 que no respondían previamente a la metformina o a la sulfonilurea. En este sentido, merece la pena destacar que en pacientes inadecuadamente controlados con dosis de 2,5 g/día de metformina, la adición de rosiglitazona (4-8 mg/día) al tratamiento de estos pacientes produjo una reducción media de la glucemia en ayunas de 40 mg/dl (dosis de 4 mg) y 53 mg/dl (8 mg), en relación a la conseguida con metformina. Esto supone que tras 26 semanas de tratamiento, un 45% de los pacientes tratados con 4 mg/día de rosiglitazona obtuvieron una reducción de al menos 30 mg/dl en la glucemia, frente a un 61% con la dosis de 8 mg y a un 20% en los tratados con metformina sola. Asimismo, en lo que se refiere a los niveles de hemoglobina glucosilada, los mismos pacientes tratados con la asociación de metformina y rosiglitazona experimentaron reducciones medias de 1 punto porcentual (4 mg) y 1,2 puntos (8 mg), frente a aquellos sólo tratados con metformina. Esto supuso que un 45% de los tratados con 4 mg de rosiglita-

4 zona y el 52% con 8 mg obtuvieran una reducción de al menos 0,7 puntos en el porcentaje de hemoglobina glucosilada, objetivo alcanzado sólo por el 11% de los tratados exclusivamente con metformina. Según indica la Agencia Europea del Medicamento, como terapia de combinación con metformina o sulfonilurea, la rosiglitazona no ha sido comparada al tratamiento de sulfonilurea más metformina, comparación que es necesaria para poder evaluar adecuadamente la combinación de rosiglitazona más metformina o sulfonilurea frente al tratamiento de combinación estándar en estos pacientes. Pese a los antecedentes (reacciones hepatotóxicas con troglitazona), no se han observado efectos adversos graves hasta el momento, siendo los más importantes observados durante el tratamiento, anemia (7,1% en asociación con metformina, frente a 1,9% en monoterapia), incremento de los niveles (12-18%) de LDL y HDL-colesterol (aunque sin cambios sustanciales en la proporción LDL/HDL), aumento de peso y edema leve a moderado. En definitiva, la rosiglitazona constituye el primer fármaco de la serie de las tiazolidindionas, una nueva vía farmacológica frente a la diabetes. Desde el punto de vista mecanístico, sin duda se trata de una innovación de interés, dado que parece afectar a uno de los elementos clave en el proceso de resistencia a la insulina. Desgraciadamente, la experiencia clínica y los ensayos comparativos de rosiglitazona son escasos y, por ello, la autorización de su registro ha sido precautoria. A esta suspicacia oficial han contribuido sin duda los antecedentes de reacciones hepáticas mortales asociadas a la troglitazona. Sea como fuere, y aunque el tratamiento de la diabetes de tipo 2 no parece que vaya a sufrir modificaciones sensibles a corto plazo como consecuencia de la entrada en clínica de las tiazolidindionas, es una buena noticia que permite abrir un poco más el abanico de las opciones terapéuticas en una patología tan importante como la diabetes de tipo 2. COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: En combinación para el tratamiento oral de la diabetes mellitus de tipo 2 en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina o sulfonilurea. Dosis diarias y coste 1 Rosiglitazona/ Metformina Glibenclamida/ Metformina Dosis diaria adultos habitual 4 mg / 1,7 g 5 mg / 1,7 g Coste diario adultos 270 pts 24 pts Coste anual adultos pts 8700 pts. VALORACIÓN ROSIGLITAZONA AVANDIA (Glaxo Wellcome) Grupo Terapéutico (ATC): A10BG. ANTIDIABÉTICOS ORALES. Tiazolidindionas INDICACIÓN AUTORIZADA: En combinación para el tratamiento oral de la diabetes mellitus de tipo 2 en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina o sulfonilurea: En combinación con metformina sólo en pacientes obesos o en combinación con sulfonilurea sólo en pacientes con intolerancia a metformina o en los que metformina está contraindicada. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. Cabeza de serie de una nueva línea molecular. BIBLIOGRAFÍA - Brown MN. The thiazolidinediones or "glitazones" a treatment option for type 2 diabetes mellitus. Med Health R I 2000; 83(4): No se dispone de estudios clínicos comparativos de rosiglitazona/metformina frente a metformina (glibenclamida (u otra sulfonilurea).

5 - Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Avandia. CPMP/1043/00. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. - Daniel K. The glitazones: proceed with caution. West J Med 2000; 173(1): Evans AJ, Krentz AJ. Recent developments and emerging therapies for type 2 diabetes mellitus. Drugs R D 1999; 2(2): Fuchtenbusch M, Standl E, Schatz H. Clinical efficacy of new thiazolidinediones and glinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108(3): Fujiwara T, Horikoshi H. Troglitazone and related compounds: therapeutic potential beyond diabetes. Life Sci 2000; 67(20): Reasner CA 2nd. Promising new approaches. Diabetes Obes Metab 1999; 1 Suppl 1: S Meneilly GS, Tessier D. Diabetes in elderly adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56(1): M5-13.