NUEVAS EVIDENCIAS EN EL CONTROL DE LA GLUCEMIA POSTPRANDIAL EN EL PACIENTE DM TIPO II

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1 NUEVAS EVIDENCIAS EN EL CONTROL DE LA GLUCEMIA POSTPRANDIAL EN EL PACIENTE DM TIPO II Dr. Ángel Nieto Sánchez Medicina Interna III Hospital Clínico San Carlos Madrid 6 de noviembre de 2014 I

2 OUTLINE Estado de la cuestión. Guías de práctica clínica. Qué aporta la actuación sobre el sistema incretínico al control de la glucemia postprandial? Intensificación de tratamiento. Casos clínicos.

3 Int J Gen Med. 2013; 6:

4 Diabetes ; 1-7

5 OXIDATIVE STRESS J Diabetes Res doi: /2014/137919

6 BMC Cardiovasc Disord 2013; 13: 11

7 Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico EASD- ADA DM 2 (2006) HbA 1c <7% CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA Se pasará al nuevo escalón terapeútico si HbA> 1c 7% durante 6 meses. + OK SULFONILUREA HbA 1C >7% + + HbA 1c 7% + INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL HbA 1C >7% HbA 1c 7% GLITAZONA + GLITAZONA INSULINA BASAL Y PRANDIAL + METFORMINA + GLITAZONA (mantener o retirar??) SULFONILUREA

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10 T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

11 T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

12 T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

13 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

14 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Age Weight Sex / racial / ethnic / genetic differences Comorbidities - Coronary artery disease - Heart Failure - Chronic kidney disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

15 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Age: Older adults - Reduced life expectancy - Higher CVD burden - Reduced GFR - At risk for adverse events from polypharmacy - More likely to be compromised from hypoglycemia Less ambitious targets HbA1c < % if tighter targets not easily achieved Focus on drug safety Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

16 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Weight - Majority of T2DM patients overweight / obese - Intensive lifestyle program - Metformin - GLP-1 receptor agonists -? Bariatric surgery - Consider LADA in lean patients Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

17 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Metformin: CVD benefit (UKPDS) Avoid hypoglycemia? SUs & ischemic preconditioning? Pioglitazone & CVD events? Effects of incretin-based therapies Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

18 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Metformin: May use unless condition is unstable or severe Avoid TZDs? Effects of incretin-based therapies Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

19 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Increased risk of hypoglycemia Metformin & lactic acidosis US: 1.5 (1.4 women) UK: <45 & <30 Caution with SUs (esp. glyburide) DPP-4-i s dose adjust for most Avoid exenatide if GFR <30 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

20 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Most drugs not tested in advanced liver disease Pioglitazone may help steatosis Insulin best option if disease severe Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

21 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Emerging concerns regarding association with increased mortality Proper drug selection in the hypoglycemia prone Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

22 T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

23 Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

24 Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

25 Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

26 Insulina IR (mu/l) Insulina IR (mu/l) Glucemia venosa (mmol/l) Glucemia venosa (mmol/l) Estudio de Administración Intravenosa u Oral de Glucosa El efecto incretina tras la glucosa oral está reducido en la diabetes tipo 2 20 Controles sanos (n=8) Glucosa oral (50 g/400 ml) 20 Diabetes tipo 2 (n=14) Glucosa intravenosa isoglucémica Efecto incretina normal Efecto incretina reducido * * * * * * * * * * Tiempo (minutos) *p 0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral IR=inmunorreactiva Nauck M et al Diabetologia 1986;29: Tiempo (minutos)

27 El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas principales GLP-1 Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon) Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa Suprime la producción hepática de glucosa al inhibir la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados GIP Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno) Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes GLP-1=péptido parecido al glucagón 1; GIP=polipéptido insulinotropo dependiente de glucosa Drucker DJ Diabetes Care 2003;26: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: ; Farilla L et al Endocrinology 2003;144: ; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15: ; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:

28 GLP-1 (pmol/l) Estudio en test de administración de alimento Niveles de GLP-1 reducidos en la diabetes tipo * * * * * * * TNG (n=33) Diabetes tipo 2 (n=54) *p<0,05, diabetes de tipo 2 frente a TNG Inicio de comida en tiempo 0 y final de comida a los minutos. Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86: TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa Tiempo (minutos)

29 Estudio con Clamp Hiperglucémico La acción del GLP-1 permaneció intacta en los pacientes con diabetes tipo 2 Infusión de GLP-1 (tasa baja)* Infusión de GLP-1 (tasa alta)** ,4 P=NS*** 38, ,4 P=NS*** 7,5 0 TNG (n=9) Diabetes tipo 2 (n=9) *Tasa baja=0,4 pmol kg 1 min 1 **Tasa alta=1,2 pmol kg 1 min 1 ***frente al grupo con TNG correspondiente (Tolerancia Normal a la Glucosa) El estudio incluyó cuatro exámenes por paciente: 1) un estímulo de glucosa oral, y experimentos de pinza hiperglucémica con administración de 2) glucagón; 3) GIP, y 4) GLP-1. Sólo se muestran los resultados del GLP-1. Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:

30 GLP-1 Efectos biológicos Tras la comida Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa Suprime el glucagon Retrasa el vaciamiento gástrico GLP-1 se secreta de las L-cells del yeyuno e ileo Reduce el apetito Mejora la sensibilidad a insulina Aumenta las células B Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7: Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:

31 El GLP-1 preserva la morfología de las células de los islotes humanos in vitro Control Células tratadas con GLP-1 Día 1 Día 3 Día 5 Farilla L et al Endocrinology 2003;144:

32 Análogos de GLP-1 Efectos Modelos preclínicos 1 Estudios clínicos Estimula la secreción de insulina * 2 Suprime la secreción de glucagón * 3 Aumenta la biosíntesis de insulina Estimula la proliferación de células β Evita el agotamiento lipotóxico de la insulina de los islotes Mantiene la producción y el almacenamiento de insulina y la función de las células β Retrasa el vaciado gástrico 4 * De manera dependiente de la glucosa 1. Werner U, et al. Regul Pept. 2010;164(2-3): Becker RHA et al. Poster 850. EASD 46th Annual Meeting; Sept 20-24, 2010; Estocolmo, Suecia. 3. Ratner R et al. Diabet Med 2010;27: M. Lorenz et al. / Regulatory Peptides,2013; 185 :1 8

33 Afinidad por el receptor y vida media Aunque el t1/2 sea corto la actividad depende del pico plasmático y la unión al receptor Comparación de la afinidad de los GLP-1RA con el GLP-1 nativo t 1/2 Afinidad por el receptor GLP-1 Frecuencia de administración GLP-1 nativo ** 1-2 min. --- Exenatida 2,4 h. 1x 2 veces al día Liraglutida 13 h. 1x 1 vez al día Exenatida LAR 2 sem. 1x 1 vez a la semana Lixisenatida 2,6 h. (1,5-4,5) 4x 1 vez al día 1. Quianzon C. European Endocrinology, 2012;8(1):12 7

34 European Journal of Internal Medicine 2014; 25:

35 Dos tipos distintos de análogos de GLP-1 Diferencias estructurales y farmacocinéticas Análogos de GLP-1 con más efecto prandial (Acción Corta) Análogos de GLP-1 con más efecto basal (Acción larga) Meier JJ Nature Reviews Endocrinology; 8:

36 GLP-1 de acción larga (no prandial): Efectos biológicos Apetito Nausea GLP-1 acción larga, no prandial Glucagon Insulina Glucosa ayunas Meier JJ Nature Reviews Endocrinology; 8:

37 GLP-1 de acción corta (prandial): Efectos biológicos Apetito Nausea Flujo Transpilorico Motilidad gástrica GLP-1 prandial Glucagon Absorción Intestinal de glucosa Insulina Glucose Posprandial Meier JJ Nature Reviews Endocrinology; 8:

38 Efecto sobre la glucemia basal o postprandial

39 Factores críticos que regulan la glucosa plasmática postprandial Después de una comida, los niveles de glucosa postprandial se regulan principalmente mediante 3 mecanismos: Comida Insulina ❶ Insulina Glucagón ❷ ❸ Aumentar los niveles de glucosa plasmática estimula la secreción de insulina en las células β pancreáticas 1 Glucagón La glucosa plasmática inhibe la secreción de glucagón por parte de las células α pancreáticas 1 Vaciado gástrico Producción hepática de glucosa + Vaciado gástrico GPP Captación de glucosa El retraso (ralentización) del vaciado gástrico es un determinante importante de la excursión glucémica postprandial 2 1. DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4): Horowitz M, et al. Diabet Med. 2002;19(3):

40 Impacto de lixisenatida en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa IV en pacientes de DMT2 ❶ ❷ ❸ Insulina Glucagón Vaciado gástrico Lixisenatida potenció la secreción de insulina de primera fase (2,8 veces) Lixisenatida potenció la secreción de insulina de segunda fase (1,6 veces) ecker RHA et al. Poster ADA 72th Annual Meeting; June 8-12, 2012; Philadelphia, USA.

41 Reducción en la secreción postprandial de glucagón ❶ ❷ ❸ Insulina Glucagón Vaciado gástrico Clifford et al. P1004. Congreso EASD 2013

42 Horowitz et al. Diabetologia 1993; 36: Relación entre el vaciado gástrico y la reducción de glucosa postprandial El estudio demuestra que la tasa inicial de vaciado gástrico de la glucosa es el mayor determinante de la medida de glucosa en plasma Existe una correlación entre la velocidad de vaciado gástrico y pico de glucosa postprandial: a mayor enlentecimiento del vaciado gástrico menor pico post-prandial

43 Dos tipos distintos de análogos de GLP-1 Influyen sobre la GA y la GPP en diferentes grados Análogos de GLP-1 con más EFECTO PRANDIAL Lixisenatida y Exenatida Análogos de GLP-1 con más EFECTO BASAL Liraglutida, Exenatida-LAR y Albiglutida Efecto sobre la GA Efecto sobre la GPP Efecto sobre la GA Efecto sobre la GPP J. Vidal European Endocrinology, 2013;9(2):76 81 GPA = glucosa plasmática en ayunas; GPP = glucosa plasmática postprandial

44 Análogos de GLP-1 en combinación con insulina Cohen ND, et al. The rationale for combining GLP-1 receptor agonists with basal insulin. Med J Aust Aug 19;199(4): Ficha Técnica Byetta. Ficha Técnica Bydureon. Ficha Técnica Victoza. Ficha Técnica Lyxumia

45 Complementariedad de los mecanismos de acción de la insulina basal y los análogos de GLP-1 Nauck, M. A. & Meier, J. J. Nat. Rev. Endocrinol. 7, (2011);

46 Las acciones complementarias sobre la GA y la GPP permitirían controlar mejor la HbA1c Insulina basal* + Análogo de GLP-1 con más efecto prandial ** GA GPP GA GPP Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154(2): * Insulina glargina ** Exenatida 10 ug dos veces al día

47 GETGOAL: programa internacional de ensayo clínico con lixisenatida en >5.000 sujetos 50 países 900 centros >3.000 pacientes tratados con lixisenatida Norteamérica Canadá Puerto Rico EE. UU. Latinoamérica Argentina Brasil Chile Colombia Guatemala México Perú Venezuela Europa Austria Francia Rumania Bélgica Alemania Rusia Bulgaria Grecia Eslovaquia Croacia Hungría España R. Checa Italia Suecia Dinamarca Holanda Lituania Estonia Noruega Reino Unido Finlandia Polonia Ucrania Asia China India Japón Malasia Filipinas Corea del Sur Taiwán Tailandia África Sudáfrica Medio Oriente Egipto Túnez Marruecos Israel Turquía Australia

48 2 ADO Insulina basal ± ADO ± GetGoal-L 1 ADO GetGoal-S Combinado con insulina basal ± MET Dieta y ejercicio GetGoal-Mono Monoterapia GetGoal-Mono Japón Monoterapia GetGoal-M Combinado con MET GetGoal-F1 Combinado con MET GetGoal-X Combinado con MET Combinado con SU ± MET GetGoal-P Combinado con Pioglitazona ± MET GetGoal-M-Asia Combinado con MET± SU GetGoal-L-Asia Combinado con insulina basal ± SU GetGoal-Duo1 Combinado con insulina basal ± MET

49 Riddle M. Diabetes Care, April 29,, Diseño del estudio GETGOAL-L Objetivo: evaluar la eficacia y seguridad de lixisenatida frente a placebo combinada con insulina basal ± metformina La población aleatorizada (n = 495) tenía una duración media de la diabetes de 12,5 años, un IMC de 32,1 kg/m2 y recibía una dosis diaria media de insulina basal de 55 unidades.

50 Get Goal L: cambios en HbA1c, GPP y peso HbA1c GPP Peso Xavier D, Louise B. and Evans M. Lixisenatide as add-on therapy to basal insulin. Drug Des Devel Ther. 2014; 8:

51 Get Goal L: cambios en las excursiones glucémicas Los valores promedio de siete puntos de la automonitorización de la glucemia se redujeron significativamente durante el tratamiento con lixisenatida respecto a placebo ( p = 0,0071). El efecto del tratamiento con lixisenatida fue más evidente después del desayuno. Basal insulin + Lixisenatide: Basal insulin + placebo: Riddle, MC et al. Diabetes Care September :

52 Metaánalisis estudios con lixisenatida en combinación con insulina basal (GetGoal-L, GetGoal-Duo-1 y GetGoal-L-Asia) Lixisenatida en combinación con insulina basal proporciona mayores reducciones de HbA1c y GPP en comparación con pacientes tratados sólo con insulina basal. Lixisenatida presenta 2,5 veces mayor probabilidad de alcanzar HbA1c < 7% sin hipoglucemias documentadas ni aumento de peso Puig-Domingo M, Fonseca V, Wang E, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of lixisenatide as add-on to basal insulin and/or oral antidiabetic drugs in patients with Type 2 diabetes mellitus. P 908. Presentado en 49th Annual Meeting Septiembre, Barcelona (España).

53 Acontecimientos adversos digestivos de lixisenatida en todo el programa GetGoal Los eventos adversos más frecuentes (incidencia 10%) fueron: náuseas (26,1 Lixi vs.6,2% Pbo) vómitos (10,5 Lixi vs.1,8% Pbo), La mayoría de estos eventos fueron de intensidad leve y transitorios La mayoría de ellos ocurrieron en las primeras 3 semanas del inicio del tratamiento. Leslie J Scott. Biodrugs (2013) 27; Raccah D. Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2), (2013)

54 Diabetes Care 2009; 32:

55 Diabetes Care 2009; 32:

56 Diamant M et al. Duration 3. Lancet 2010; 375: Vora et al. Poster 997. ADA 2014

57 INTENSIFICACION DEL TRATAMIENTO: BOLO-BASAL O INSULINA + ANALOGO DE GLP-1 Garber AJ et al. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2):1-48

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59 Basal+RAI Basal+LIXI Métodos: Estudios incluidos en el meta-análisis Study Design Treatment Enrolled population Outcomes Study duration GetGoal-Duo 1 (Riddle 24-week, randomized, DB, Glargine (titrated) QD + MET ± TZD + Patients insufficiently Efficacy, safety October 2009 August et al., 2013) PBO-controlled lixisenatide QD vs glargine QD + MET controlled with MET ± SU 2011 N=446 ± TZD + PBO ± TZD GetGoal-L (Riddle et al., 24-week, randomized, DB, Basal insulin QD ± MET + lixisenatide Patients insufficiently Efficacy, safety July 2008 February 2013) PBO-controlled QD vs basal insulin ± MET + PBO* controlled with basal 2011 N=496 insulin ± MET OPAL (Lankisch et al., 24-week, randomized, Glargine + OAD + glulisine at breakfast Patients insufficiently Efficacy, safety June ) open-label vs glargine + OAD + glulisine at main controlled with >3 months September 2006 N=393 meal of glargine + OAD ELEONOR (Del Prato et 24-week, randomized, Glargine (titrated) + glulisine QD + Patients with >3 months of Efficacy, October 2005 May al., 2012) open-label MET with a SMBG programme vs OADs at maximal dose safety, QoL 2008 N=290 glargine + glulisine QD + MET with a Telecare programme (Davidson et al., 24-week, randomized, OADs + glargine (titrated) + glulisine Patients on 2 or 3 OADs at Efficacy, August ) open-label QD vs OADs + glargine + glulisine BID stable dose safety, QoL November 2007 N=343 vs OADs + glargine + glulisine TID *For subjects with HbA 1c 7.5% at screening, basal insulin was reduced by 20% at randomization. Glulisine administered at breakfast or with mail meal. Mean daily dose at the end of Treatment was 11.6U; Glulisine administered with main meal with greatest glycaemic impact (GI). Mean daily dose at the end of treatment was 9.5U; Glulisine administered QD before main meal with the greatest GI, BID before the two meals with the greatest GI, or TID before each meal of the day, with a mean daily dose at the end of treatment of 28U, 51U, 70U for glulisine QD, BID, and TID, respectively.n numbers are the intent-to-treat population.lixi=lixisenatide; DB=double-blind; PBO=placebo; QD=once daily; MET=metformin; TZD=thiazolidinedione; SU=sulphonylurea; RAI=rapid-acting insulin; OAD=oral antidiabetic drug; SMBG=self-monitored blood glucose; QoL=quality of life; BID=twice daily; TID=three-times daily. LIXI=lixisenatide; SD=standard deviation; BMI=body mass index; HbA 1c, glycated hemoglobin; FPG=fasting plasma glucose; MET=metformin

60 Resultados: Análisis del objetivo compuesto Compared with the Basal+RAI group, the Basal+LIXI group was twice as likely to reach HbA 1c <7%, HbA 1c <7% with no symptomatic hypoglycaemia, and HbA 1c <7% with no severe hypoglycaemia Compared with the Basal+RAI group, the Basal+LIXI group was more than twice as likely to reach HbA 1c <7% with no weight gain and HbA 1c <7% with no weight gain and no symptomatic hypoglycaemia Basal+LIXI vs Basal+RAI* OR 95% CI p value HbA 1c <7% sin hipoglucemia sintomática , HbA 1c <7% sin hipoglucemia severa , HbA 1c <7% sin ganancia de peso , HbA 1c <7%, sin ganancia de peso y sin hipoglucemia sintomática , *Reference; Blood glucose <60 mg/dl (3.3 mmol/l); An event requiring the assistance of another person, with blood glucose <36 mg/dl (2.0 mmol/l) or prompt recovery after treatment if no glucose value was available. LIXI=lixisenatide; RAI=rapid-acting insulin; HbA 1c =glycated haemoglobin; OR=odds ratio; CI=confidence interval. LIXI=lixisenatide; SD=standard deviation; BMI=body mass index; HbA 1c, glycated hemoglobin; FPG=fasting plasma glucose; MET=metformin

61 Featured Article: Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist or Bolus Insulin With Optimized Basal Insulin in Type 2 Diabetes Michaela Diamant, Michael A. Nauck, Rimma Shaginian, James K. Malone, Simon Cleall, Matthew Reaney, Danielle de Vries, Byron J. Hoogwerf, Leigh MacConell, and Bruce H.R. Wolffenbuttel, for the 4B Study Group Diabetes Care Volume 37: October, 2014

62 STUDY OBJECTIVE To compare the efficacy and safety of exenatide twice daily or mealtime insulin lispro in patients inadequately controlled by insulin glargine and metformin despite up-titration Diamant M. et al. Diabetes Care 2014;37:

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64 RESULTS Randomization HbA1c and fasting glucose (FG) were 8.3% and 7.1 mmol/l for exenatide and 8.2% and 7.1 mmol/l for lispro, respectively At 30 weeks postrandomization, mean HbA1c changes were noninferior for exenatide compared with lispro Treatment differences were 0.04 in per-protocol and 0.03 in intent-to-treat populations FG was lower with exenatide than lispro Diamant M. et al. Diabetes Care 2014;37:

65 RESULTS Weight decreased with exenatide and increased with lispro More patients reported treatment satisfaction and better quality of life with exenatide than lispro A larger proportion of patients with exenatide experienced treatment-emergent adverse events Exenatide resulted in fewer nonnocturnal hypoglycemic episodes but more gastrointestinal adverse events than lispro Diamant M. et al. Diabetes Care 2014;37:

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67 Conclusiones Cuando el tratamiento oral para la diabetes tipo 2 no es eficaz, la adición de insulina basal mejora el control glucémico. Sin embargo, cuando la hemoglobina glicosilada (HbA1c) sigue estando elevada por la hiperglucemia postprandial, el siguiente paso terapéutico es controvertido. Los agonistas del receptor del GLP-1 representan una opción terapéutica importante para tratar la diabetes mellitus de tipo 2, ya que deparan mejorías significativas del control de la glucemia con un riesgo bajo de aumento de peso e hipoglucemia. Lixisenatida y exenatide son análogos de GLP-1 con más efecto prandial que han demostrado reducir significativamente la GPP. 4 Los resultados favorables sugieren que la adición de lixisenatida, exenatide diario, y en menor medida análogos GLP1 más basales (liraglutida y exenatide LAR) al tratamiento previo con insulina basal es una alternativa a la insulina de acción rápida o a otros fármacos para mejorar el control glucémico.

68 Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55: Individualización del tratamiento del paciente DMT2 Inhibidores de SLTG2 Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55:

69 Caso nº 1 Paciente mujer de 58 años, con antecedentes de DM tipo 2 de 6 años de evolución, sin complicaciones microvasculares de la diabetes Antecedentes Personales: - Obesidad grado III - HTA - Dislipemia Antecedentes Familiares: - Padre muerto de IAM a los 60 años (DM tipo 2) En los últimos meses astenia, poliuria y mal control de la glucemias fundamentalmente postprandiales

70 Tratamiento - Inicialmente metformina - Hace 2 años metformina más sulfonilureas - Desde hace un año metformina (1-1-1) más insulina glargina 36 UI a las 23 horas - Lisinopril 10 mg/dia, Atorvastatina 20 mg/día

71 Primera visita Peso: 96 kg IMC: 37 Perímetro abdominal: 128 Presión arterial (HTA): 140/95 mmhg Pulsos periféricos presentes Analítica: GA: 125 mg/dl GPP: 285 mg/dl HbA 1c: 8.5% CT: 209, LDL-C: 79 mg/dl, TG: 208 mg/dl Microalbuminuria negativa Retinografía: micoraneurismas aislados Índice tobillo-brazo: 0,8 D y 0.9 I Pruebas adicionales: CLU normal, TSH normal

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74 Se inicia Exenatida 5 mcg/día los primeros 14 días y posteriormente 10 mcg/día + insulina glargina 36 UI a las 23 horas A los 3 meses: - Glucemias basales media 112 mg/dia - Glucemias posprandiales entre 120 y 190 mg/dl. Mejoría post-comida y postcena - HbA1c: 7.2 % (-1.5 %) - Efectos adversos: náuseas los primeros 15 días - Peso: 92 kg (-4 kg)

75 Caso nº 2 Varón de 72 años que ingresa en Medicina Interna por infección respiratoria Antecedentes Personales: - DM tipo 2 de 10 años de evolución: Inicialmente metformina. Mala tolerancia: dolor abdominal y diarrea Sulfonilureas: Glicazida 5 mg: Mal control metabólico durante años (HbA1c: 8-8.5%) Se propone insulina basal que rechaza Se añade al tratamiento sitagliptina 100 mg/día - HTA en tratamiento con irbersartan 300 mg/hidroclortiazida: 25 mg al día - Dislipemia en tratamiento con atorvastatina 40 mg/día - Cardiopatía isquémica. IAM hace 5 años. En tratamiento con Nitroderm TTS y Adiro

76 Exploración física - Peso: 98 kg. Talla: 168 cm. IMC: 35 - TA: 150/80 mmhg. Tº: 38º. FC: 80. ACP: crepitantes en base izquierda. Abdomen normal. Pulsos periféricos presentes - Analítica: Hemograma Leu, pcr: 2.3, glucemia: 285 mg/día, HbA1c: 9%, CT: 186 mg/dl. TG: 189 mg/dl, p02: 68% - RX de tórax: neumonía basal izquierda

77 Tratamiento con levofloxacino 500 mg/24 horas Insulina Lantus : 0.3 UI/kg de peso: 24 UI a las 23 horas Ajustes según glucemia capilar Se añaden de insulina glulisina

78 Educación Diabetológica de supervivencia PLAN? - Insulina basal más sulfonilureas y metformina - Insulina basal más repaglinide y meftormina - Insulina basal mas meftorfina y pioglitazona - 2 Mezclas de insulina - Insulina basal más análogo de GLP-1 - Pauta bolo-basal similar a la del ingreso

79 Educación Diabetológica de supervivencia PLAN - Insulina basal más sulfonilureas y metformina - Insulina basal más repaglinide y meftormina - Insulina basal mas meftorfina y pioglitazona - 2 Mezclas de insulina - Insulina basal más análogo de GLP-1 - Pauta bolo-basal similar a la del ingreso

80 Lisixenatida 10 mcg/día y posteriormente 20 mcg/día en desayuno Insulina basal (0,2 UI/kg): 20 UI a las 23 horas Revisiones con Educadora de diabetes: - Mejor control de glucemia postprandial - Se ajusta basal a 26 UI/día - Buena tolerancia al lisixenatida Consulta3 meses: - Peso: 95 (-3 kg) - HbA1c: 7.8 % (-1.25)

81 If you are looking for different results, do not do the same

82 MUCHAS GRACIAS