INMUNOTERAPIA Y ALTERACIÓN DEL COMPORTAMIENTO

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1 INMUNOTERAPIA Y ALTERACIÓN DEL COMPORTAMIENTO AUTOR PRINCIPAL ALEXIA FERNÁNDEZ RUIZ HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. ZARAGOZA COLABORADORES PATRICIA IRANZO GÓMEZ, ELISA QUÍLEZ BIELSA, MARA CRUELLAS LAPEÑA, NATALIA ALONSO MARÍN SUPERVISIÓN MÓNICA CORRAL SUBÍAS CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico Mujer de 69 años, sin alergias medicamentosas conocidas, fumadora activa (IPA 30), con antecedentes personales de enfermedad celiaca, síndrome depresivo, osteoporosis, anexectomía por quiste ovárico y vertebroplastia D12 por fractura. Diagnosticada en marzo de 2012 de carcinoma escamoso de pulmón T4N2M0 (estadio IIIB), tras realizar estudio por clínica de dolor torácico costal izquierdo irradiado a hombro y hemifacies ipsilateral, hemoptisis autolimitada y disnea de medianos esfuerzos. Se objetivó en radiografía de tórax un engrosamiento hiliar izquierdo y posteriormente en tomografía computarizada (TC) masa de 55 mm en hilio pulmonar izquierdo englobando, estenosando e infiltrando arteria pulmonar izquierda y bronquio principal, atelectasia de lóbulo superior izquierdo (LSI), masa de 33 mm a nivel apical izquierdo con probable infiltración de pared torácica anterior y adenopatías mediastínicas en estaciones 5, 6, 10L y 11L. En ese momento, se realizó una fibrobroncoscopia visualizándose una masa que obstruía el 100 % de la luz de entrada bronquial del LSI. Se realizó biopsia, confirmándose anatomopatológicamente (AP) el diagnóstico de carcinoma escamoso de pulmón. Se comentó el caso en el comité de tumores torácicos, y se decidió tratamiento con quimioterapia (QT) de inducción con cisplatino y vinorelbina dentro de ensayo clínico (EC) RENO seguido de QT y radioterapia (RT) concomitante. En TC de reevaluación de agosto de 2012 posterior al tratamiento se objetivó respuesta parcial. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 1

2 En diciembre de 2012, la paciente ingresa en el servicio de Oncología médica por dolor en muslo derecho de semanas de evolución y sensación de masa a ese nivel, que se confirma mediante resonancia nuclear magnética (RNM). Se realizó resección de vasto externo de muslo derecho con resultado AP de metástasis de carcinoma escamoso de origen pulmonar (estadio IV). En ese momento, inició tratamiento QT de segunda línea dentro de EC LUX-LUNG 8 con erlotinib durante 7 meses. En junio de 2013, ante nueva recidiva a ese nivel, se realizó RT sobre la cicatriz del muslo y comenzó tercera línea de tratamiento QT con topotecán hasta junio de 2014, consiguiendo respuesta radiológica completa. La paciente continuó seguimiento hasta noviembre de 2015, objetivándose en TC de control progresión ganglionar a nivel mediastínico, por lo que se inició tratamiento de cuarta línea con nivolumab dentro del ensayo clínico CHECKMATE 171. Anamnesis En julio de 2016, tras administración de 16 ciclos de nivolumab, el último el 28 de junio, la paciente es remitida desde Atención Primaria al Servicio de Urgencias por clínica de inicio brusco de inestabilidad con caídas frecuentes, agitación psicomotriz y síndrome confusional con importante agresividad verbal, conducta desinhibida y acciones incoherentes, llegando a precisar sedación para su control. No tiene fiebre ni otra sintomatología acompañante. Exploración física Paciente consciente, orientada, estable hemodinámicamente, afebril. Saturación de oxigeno basal 94 %. Auscultación cardiopulmonar sin alteraciones de interés. Abdomen anodino. No presenta edemas ni signos de trombosis venosa profunda. No hay focalidad neurológica. Importante agitación psicomotriz. Pruebas complementarias En Urgencias se realizaron las siguientes pruebas complementarias (PC):» Analítica sanguínea: normal.» TC cerebral: sin alteraciones significativas valorables.» Radiografía de tórax: sin alteraciones de evolución aguda. Dada la ausencia de hallazgos en las PC se decide ingreso en planta de Oncología Médica para completar estudio y, ante la sospecha de posible cuadro de encefalitis límbica, se inicia tratamiento corticoide. Se realizan las siguiente PC:» TC toracoabdominopélvica: enfermedad estable.» RNM cerebral: sin alteraciones de interés.» Punción lumbar: sin alteraciones en líquido cefalorraquídeo.» Anticuerpos antineuronales: negativos.» Estudio hormonal: hormonas de función hipofisaria disminuidas (tabla I). Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 2

3 Diagnóstico Panhipopituitarismo posiblemente secundario a hipofisitis por el tratamiento inmunoterápico con nivolumab. Tratamiento Se suspendió tratamiento con nivolumab y se realizó colaboración al servicio de Endocrinología, ajustándose la dosis de tratamiento corticoide iniciado al ingreso a prednisona 1 mg/kg/día. Además, se inició tratamiento hormonal sustitutivo con hidroaltesona 20 mg/día y levotiroxina 25 mcg/día. Evolución Tras iniciar el tratamiento corticoide y hormonal sustitutivo, la paciente presentó una resolución completa de la clínica que motivó su ingreso, siendo dada de alta hospitalaria y continuando control ambulatorio. En las semanas posteriores fue valorada en consultas de Endocrinología, disminuyendo progresivamente la dosis de prednisona y la terapia hormonal sustitutiva hasta su retirada completa. Actualmente, continúa en seguimiento en Oncología Médica con controles periódicos por TC y analíticos, manteniéndose la estabilización de la enfermedad oncológica (supervivencia libre de progresión: 18 meses). Discusión El tratamiento antineoplásico ha sufrido un gran cambio en los últimos años con el desarrollo de nuevas terapias, especialmente de la inmunoterapia, las cuales tienen un gran impacto en la evolución del cáncer. Sin embargo, la toxicidad de estos nuevos fármacos es radicalmente diferente de los efectos tóxicos secundarios a la quimioterapia convencional. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG4 que se une al receptor PD-1(1) y bloquea su interacción con PDL-1 y PDL-2, aprobado para el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, melanoma metastásico o irresecable y carcinoma renal avanzado. Generalmente, nivolumab es un fármaco bien tolerado, cuyos efectos secundarios más frecuentes son astenia, dolor musculoesquelético, anorexia, tos y estreñimiento. Sin embargo, dado su importante efecto en la regulación de la autoinmunidad, también puede asociarse con efectos adversos inmunorrelacionados (irae) hasta en el 10 % de los pacientes. Dentro de los irae lo más frecuentes son las endocrinopatías (7,8 %) y, dentro de éstas, el hipotiroidismo, la insuficiencia suprarrenal y el Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 3

4 hipopituitarismo secundario a hipofisitis autoinmune(2,3). También pueden aparecer hepatitis (6,8 %), dermatitis (6,1 %), colitis (3,2 %), neumonitis (2,3 %) y nefritis (1,9 %). La hipofisitis autoinmune, como en nuestro caso, se caracteriza normalmente por un hipopituitarismo evidenciándose analíticamente un descenso de los niveles en las hormonas hipofisarias. El tiempo medio de aparición de esta toxicidad está entre 7 y 20 semanas tras el inicio del tratamiento y pueden continuar evolucionando a lo largo del tiempo a pesar de la suspensión de este fármaco o incluso aparecer tras finalizarlo; en nuestra paciente apareció tras 28 semanas de tratamiento. La presentación clínica más habitual es con náuseas, cambios en el comportamiento, cefalea, astenia y déficits visuales. Dados los síntomas inespecíficos, el diagnóstico(4) puede ser un reto, ya que pueden simular otras causas como metástasis cerebrales o encefalitis límbica. Entre las pruebas complementarias previas al diagnóstico, debemos realizar una analítica general con perfil hormonal hipofisario, para descartar alteraciones hidroelectrolíticas, una RNM cerebral en la que se puede objetivar un aumento en el tamaño de la glándula hipofisaria y descartar la presencia de enfermedad secundaria. Sin embargo, hay casos con pruebas de imagen normales, por lo que éstas no excluirían el diagnóstico y ante la alteración del estudio bioquímico se debe iniciar el tratamiento de forma precoz, como sucedió en nuestro caso. Por último, si es posible, se recomienda realizar una punción lumbar con el fin de descartar un cuadro de encefalitis límbica(5) caracterizado por un síndrome paraneoplásico que produce graves déficits cognitivos y crisis convulsivas, que aparece frecuentemente en pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón y cuyo diagnóstico se realiza en algunos casos por detección de anticuerpos antineuronales o por exclusión si el resto de determinaciones están dentro de la normalidad. El tratamiento indicado consiste, como el que realizamos con nuestro paciente, en suspender el tratamiento con nivolumab, iniciar tratamiento corticoide a dosis de 1 mg/kg/día y tratamiento hormonal sustitutivo. En muchos casos y a diferencia de lo que ocurre en otras endocrinopatías estas alteraciones suelen ser irreversibles. A pesar de esto, la evolución de nuestro paciente fue favorable, consiguiéndose la resolución completa clínica y analíticamente del cuadro presentado. En conclusión, el beneficio clínico de la inmunoterapia es indiscutible, consiguiendo una variación en el tratamiento actual de nuestros pacientes, logrando un aumento sustancial de largos supervivientes y pacientes politratados. Pero podemos objetivar un importante cambio en el espectro de toxicidades, especialmente con la aparición de irae. Cabe destacar, por último, la importancia del seguimiento, la monitorización con controles analíticos seriados y previos a la administración de cada ciclo, y el tratamiento precoz de estas alteraciones cada vez más frecuentes en la práctica clínica habitual. Bibliografía 1. Khan U, Rizvi H, Sano D, Chiu J, Hadid T.. Nivolumab induced myxedema crisis.. [Internet] J Immunother Cancer.. Pubmed, 2017 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 4

5 2. Torino F, Corsello SM, Salvatori R.. Endocrinological side-effects of immune checkpoint inhibitors.. [Internet] Curr Opin Oncol.. Pubmed, Rossi E, Sgambato A, De Chiara G, Casaluce F, Losanno T, Sacco PC, et al.. Endocrinopathies induced by immune-checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung cancer.. [Internet] Expert Rev Clin Pharmacol.. Pubmed, Kumar V, Chaudhary N, Garg M, Floudas CS, Soni P, Chandra AB.. Current Diagnosis and Management of Immune Related Adverse Events (iraes) Induced by Immune Checkpoint Inhibitor Therapy.. [Internet] Front Pharmacol.. Pubmed, Gagnon M-M, Savard M.. Limbic Encephalitis Associated With GAD65 Antibodies: Brief Review of the Relevant literature.. [Internet] Can J Neurol Sci J Can Sci Neurol.. Pubmed, Figura 1: Tabla I. Perfil hormonal hipofisario. Valores de referencia del laboratorio en nuestro centro. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 5