Servicio de Anatomía Patológica

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Lorenzo Olivares Chávez
hace 5 años
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1 HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO SANTA LUCÍA DE CARTAGENA Servicio de Anatomía Patológica J. García-Solano, D. Torres, A.Tuomisto, M.C. Marín, I. López, M.E. Pallarés, M.E. García-Solano, C. López, M. Pérez-Guillermo, P. Conesa

2 ADENOCARCINOMA COLORRECTAL SERRADO (CS) El CS presenta mayor expresión de marcadores de hipoxia y angiogénesisque el CCR CONVENCIONAL (CC)

3 CARCINOMA COLORRECTAL SERRADO 2010

4 CARCINOMA SERRADO Patrón de crecimiento serrado, mucinoso, trabecular CITOLOGÍA: citoplasma amplio eosinófilo, núcleo grande vesicular, polaridad conservada Tuppurainen et al. J Pathol 2005;207:285-94

5 EXPRESSION MICROARRAY ANALYSIS Sobre 8 CS/45: De todos los genes diferencialmente expresados CS/CC: EPHB2 (Receptor B2 de ephrin) PTCH (patched) MTA1 (metastasis-associated 1) MBD4 (methyl-cpg-binding domain protein 4) HIF1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha)

6 El GEN HIF 1αestásobreexpresado en los CS/CC La expresión IHQde HIF 1α: CS: 71,1%/16,5% CC (Laiho P. et al. Oncogene 2007)

7 GEN HIF1α Está implicado en aspectos importantes de la biología del CCR: -ANGIOGÉNESIS -SUPERVIVENCIA CELULAR (mantenimiento de stem cell) -TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA -INVASIÓN, METÁSTASIS -RESISTENCIA A RT Y QMT (Semenza GL 2013) VEGF es el gen diana de HIF-1 en respuesta a la hipoxia. (Pages and Pouyssegur 2005)

8 Conesa-Zamora P, García-Solano J et al. Int J Cancer (aceptado)

9 EXPRESIÓN IHQ DE HIF1αy VEGF (García Solano J y col.) CCR (n=155): 81 CS 74 CC PÓLIPOS (n=240): P. Ruta Serrada: 134 (PH:28, ASS:30, AST:42, P. MIXTOS:34) P. Ruta Convencional: 106 (AT:56, ATV:21, AV:29)

10 EXPRESIÓN DE HIF1αYVEGF EN LOS CCRs Y PÓLIPOS CRC HIF1α HIF1αse expresasignifiactivamentemásen loscs queen loscc CRC VEGF HIF1a Serrated conventional p-value 63 (77.8%) 15 (20.3%) 3.837E-13 negativeweak 18 (22.2) 59 (79.7%) VEGF Serrated conventional p-value 26 (32.1%) 11 (14.9%) negativeweak 55 (67.9%) 63 (85.1%) VEGF se expresa también significativamente más en los CS que en los CC pero en menor medida que HIF1α Polyps HIF1a Serrated conventional p-value /focal posit 117 (87%) 97 (93%) negative-weak 17 7 Polyps VEGF HIF1α HIF1α se expresa de manera semejante en los pólipos serrados que convencionales. Se expresa en la mayorpartede loscasosen losdostiposde pólipos. VEGF Serrated conventional p-value /focal posit 104 (77.6%) 86 (82.7%) negative-weak VEGF su expresión es similar en los dos tipos de pólipos.

11 TABLA CRUZADA HIF1αy VEGFen CRCs VEGF expression weak/negative HIF1a 25 (30.9%) 38 (46.9%) HIF1a weak/negative CCRs Serrados 1 (1.2%) 17 (21%) VEGF expression weak/negative HIF1a 5 (6.8%) 10 (13.5%) HIF1a weak/negative CCRs no serrados 6 (8.1%) 53 (71.6%) 30.9 % de CS son HIF1αy VEGF +. Sin embargo el 46,9% son HIF1α+ y VEGF -. Solo un 21% son HIF1αy VEGF % de CC son HIF1αy VEGF -

12 La expresión de HIF1αno se relaciona con el tamaño del pólipo Non-serrated polyps Serrated polyps HIF1α > p-value /focal 22 (88%) 23 (92%) 1.00 posit negative-weak 3 2 HIF1α > p-value /focal 23 (85%) 22 (92%) (F) posit negative-weak 4 2 La expresión de HIF1αes alta tanto en los pólipos pequeños como grandes, no observándose diferencias de expresión entre los dos tipos. No se observan diferencias de expresión entre los pólipos serrados pequeños y grandes.

13 TIPOS DE PÓLIPOS: Hay algunas diferencias de expresión entre los tipos de pólipos serrados. hif1a P=0.020 Pólipos serrados TSA HP SSA mixed p Total hif1a or focal negative or weak Total P=0.013 hif1a Pólipos convencionales TA VA TVA Total hif1a or focal negative or weak Total P=0.385

14 La expresiónde HIF-1α no se correlaciona conel estadíotumoral Todos los casos: CCRs serrados + no serrados Count hif1_p_wneg weak or negative Total Dukes_A_B_C A 7 (44%) 9 16 B 31 (54%) C1 and C2 40 (49%) Total CCRs no serrados hif1_p_wneg weak or negative Total Dukes_A_B_C A 1 (12.5%) 7 8 B 9 (32%) C1 and C2 5 (13%) Total P=0.142 P=0.709 CCRs serrados hif1_p_wneg weak or negative Total Dukes_A_B_C A 6 (75%) 2 8 B 22 (75.9%) 7 29 C1 and C2 35 (79.5%) 9 44 Total P=0.928

15 Serrados vs no-serrados: Estadío Dukes, HIF1α Polyps: Dukes A cases Dukes B cases Dukes C cases HIF1a Serrated convention al p-value /focal posit 117 (87%) 97 (93%) negative-weak 17 7 hif1a weak or negative Total serrated 22 (75.8%) 7 29 nonserrated 9 (32%) Total hif1a weak or negative Total serrated 6 (75%) 2 (25%) 8 nonserrated 1 (12.5%) 7 (87.5%) 8 Total hif1a weak or negative Total serrated 35 (79.5%) 9 44 nonserrated 5 (13.2%) Total No hay diferencias de expresión de HIF1αen los dos tipos de pólipos. En los dos grupos hay una alta expresión. En los CCRs en estadío Dukes A, HIF1αse expresa más frecuente en los CS(75%) que en los CC (12.5%). P=0.041 En los CCRs en estadío Dukes B, HIF1αse expresa más en los CS (75.8%) que en los CC (32%). P=0.001 P=9.381E-10

16 Serrados vs no-serrados: Estadío Dukes,VEGF Polipos: Dukes A Dukes B Dukes C VEGF Serrated conventional p-value /focal posit 104 (77.6%) 86 (82.7%) negative-weak VEGF weak or negative Total serrated 3 (37.5%) 5 (62.5%) 8 nonserrated 4 (50%) 4 (50%) 8 Total VEGF weak or negative Total serrated 9 (31%) nonserrated 2 (7.1%) Total VEGF weak or negative Total serrated 14 (31.8%) nonserrated 5 (13%) Total En pólipos y CCRs con Dukes A, no se observan diferencias de expresión de VEGF entre los CS y CC P=1.000 P=0.041 En los CCRs estadío Dukes B, la expresión de VEGF es mayor en CS que en CC. P=0.066 En los CCRs con estadío de Dukes, la expresión de VEGF es mayor en CS que en CC pero las diferencias no son significativas estadísticamente.

17 Localización pólipos-expresión de HIF1a: Polipos no serrados: or focal cecum right-sided transverse left-sided sigma rectum Total negative or weak Total P=0.368 (F) Polipos serrados: Total 3 cecum right-sided transverse left-sided sigma rectum Total or focal negative or weak P=0.039 (F)

18 Localización pólipos-expresión de Polipos no serrados: VEGF: cecum right-sided transverse left-sided sigma rectum Total or local negative or weak Total P=0.582 (F) Polipos serrados: cecum right-sided transverse left-sided sigma rectum Total or local negative or weak Total P=0.634 (F)

19 CONCLUSIONES HIF1αes una posible diana terapéutica, existiendo compuestos químicos que inhiben la acción de HIF1α a varios niveles (Semenza GL 2013) 80% de CSspodría beneficiarse de estas terapias a diferencia de un escaso número de CC (20%) El CS expresa más VEGFque el CC y podría beneficiarse más del tratamiento con Mabs anti- VEGF (bevazizumab)

20 Estos resultados IHQ son parte de un estudio conjunto con la Universidad de Oulu (Dra. A. Tuomisto, Dr. M.J. Mäkinen) para estudiar la ruta de la hipoxia (mutaciones en VHL, estudio de la microvasculatura) en los CS/CC

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