MD. MARÍA ELISA PUERTAS B. DR. WAGNER ANDRÉS NARANJO UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

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1 i DETERMINACIÓN DE CONCORDANCIA DE EXPRESIVIDAD DE HER - 2 ENTRE INMUNOHISTOQUÍMICA E HIBRIDACIÓN IN SITU FLUORESCENTE (FISH) Y SU RELACIÓN CON EXPRESIÓN DE TOPOISOMERASA A2 EN CARCINOMA INVASOR DE MAMA EN EL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN MD. MARÍA ELISA PUERTAS B. DR. WAGNER ANDRÉS NARANJO UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS PROGRAMA DE POSGRADO EN ANATOMÍA PATOLÓGICA Quito, Septiembre, 2014

2 ii DETERMINACIÓN DE CONCORDANCIA DE EXPRESIVIDAD DE HER - 2 ENTRE INMUNOHISTOQUIMICA E HIBRIDIZACION IN SITU FLUORESCENTE (FISH) Y SU RELACIÓN CON EXPRESIÓN DE TOPOISOMERASA A2 EN CARCINOMA INVASOR DE MAMA EN EL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN MD. MARÍA ELISA PUERTAS B DR. WAGNER ANDRÉS NARANJO Trabajo de Tesis presentado como requisito parcial para optar el Título de Especialistas en Anatomía Patológica Tutor: Dra. Sonia Tello UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS PROGRAMA DE POSGRADO EN ANATOMÍA PATOLÓGICA Quito, Septiembre, 2014

3 iii FORMULARIO DE AUTORIZACIÓN DE PUBLICACIÓN EN EL REPOSITORIO INSTITUCIONAL 1.- Identificación del Documento y Autor Nombre del autor(es): MD. María Elisa Puertas Bravo. Dr. Wagner AndrésNaranjo Salas. Correo electrónico personal: Título de la obra: Determinación de concordancia de expresividad de Her-2 entre Inmunohistoquímica e Hibridizacion In Situ Fluorescente (FISH) y su relación con expresión de Topoisomerasa A2 en carcinoma invasor de mama en el Hospital Carlos Andrade Marin Tema del trabajo de investigación: Cáncer de mama, Her2 neu, Inmunohistoquímica, FISH, Topoisomerasa 2A, Concordancia. 2.- Autorización AUTORIZACIÓN DE LA AUTORÍA INTELECTUAL Nosotros MD. María Elisa Puertas Bravo. Dr. Wagner Andrés Naranjo Salas. En calidad de autor del trabajo de investigación o tesis realizada sobre: : Determinación de concordancia de expresividad de Her-2 entre Inmunohistoquímica e Hibridizacion In Situ Fluorescente (FISH) y su relación con expresión de Topoisomerasa A2 en carcinoma invasor de mama en el Hospital Carlos Andrade Marin por la presente autorizo a la UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR, hacer uso de todos los contenidos que me pertenecen o parte de lo que contiene esta obra, con fines estrictamente académicos o de investigación. Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización, seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5,6,8,19 y demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su reglamento. 3.- Formato digital (CD): Con la portada correspondiente, El trabajo de tesis deberá ser grabado en un solo archivo en formato de texto.doc (Microsoft Word).

4 iv APROBACIÓN DEL TUTOR En mi carácter de Tutor del Trabajo de Grado, presentado por los Doctores MD. María Elisa Puertas Bravo. Dr. Wagner Andrés Naranjo Salas, para optar el Título de Especialistas en Anatomía Patológica cuyo título es DETERMINACIÓN DE CONCORDANCIA DE EXPRESIVIDAD DE HER - 2 ENTRE INMUNOHISTOQUIMICA E HIBRIDACIÓN IN SITU FLUORESCENTE (FISH) Y SU RELACIÓN CON EXPRESIÓN DE TOPOISOMERASA A2 EN CARCINOMA INVASOR DE MAMA EN EL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN Considero que dicho Trabajo reúne los requisitos y méritos suficientes para ser sometido a la presentación pública y evaluación por parte del jurado examinador que se designe. En la ciudad de Quito a los veinticinco días del mes de junio del 2014.

5 v DEDICATORIAS A Dios por su fortaleza. A mi esposo José, compañero de vida. A mi increíble Isabela. Mis padres queridos y a todos los demás miembros de mi familia a quienes adoro. Siempre mi corazón y agradecimiento. Maria Elisa A mis Padres: quienes me dieron la vida y me enseñaron como vivirla dignamente. A mi Esposa: el apoyo e impulso que alumbró las sendas más oscuras A los que atacaron con ansias de lastimar, fortalecieron mi voluntad de avanzar. Wagner

6 vi RECONOCIMIENTOS A la Universidad Central del Ecuador, que por medio del Instituto Superior de Posgrado de la Facultad de Ciencias Médicas, así como la coordinación del Postgrado de Anatomía Patológica, que nos ha brindado la oportunidad de ampliar y fortalecer nuestra formación académica y de los médicos del país. Al Hospital Carlos Andrade Marín, en especial al Servicio de Anatomía Patológica, por brindarnos la apertura y aporte técnico, sin el cual el presente trabajo no se hubiera realizado. Al Dr. Nicolás Vivar, por su desinteresado apoyo y colaboración científica generosa en todo momento. A las tecnólogas médicas del Hospital Carlos Andrade Marín, Jenny Rodríguez y Cecilia Cruz que con su entusiasmada participación hicieron posible este estudio. Al Dr. Klever Sáenz y Dra. Sonia Tello, Asesor metodológico y Directora de tesis, catedráticos y amigos; por su apoyo y conocimientos científicos desde la planificación hasta la culminación exitosa de este trabajo. Los Autores

7 vii CONTENIDO Pág. APROBACIÓN DEL TUTOR... iv DEDICATORIAS... v RECONOCIMIENTOS... vi CONTENIDO... vii CONTENIDO DE GRÁFICOS... x CONTENIDO DE TABLAS... xi CONTENIDO DE ANEXOS... xiii RESUMEN... xiv ABSTRACT... xv INTRODUCCIÓN... 1 JUSTIFICACIÓN... 3 CAPITULO I DEFINICIÓN DEL PROBLEMA Planteamiento del problema Hipótesis Objetivos Objetivo general Objetivos específicos... 9 CAPITULO II MARCO TEÓRICO MARCO REFERENCIAL, TEÓRICO Y CONCEPTUAL Cáncer de Mama Epidemiología del Cáncer Mamario Clasificación: Tipo Histológico y Grado Tumoral Her-2 y Cáncer de Mama Significado biológico de la activación de HER

8 viii 2.6 Métodos de estudio de la activación de HER-2 y su Interpretación Relación de la amplificación de Her2 mediante FISH y el Herceptest Sobreexpresión de la Topoisomerasa 2A en cáncer de mama Co-expresión de c-erbb2 y Topoisomerasa 2A en cáncer de mama HER-2 positivo en cáncer de mama y su relación con grado histológico tumoral, tamaño tumoral, TNM, estado de receptores de estrógenos y progesterona Clasificación Molecular del Cáncer de Mama, usando Inmunohistoquimica como marcador indirecto CAPITULO III MARCO METODOLÓGICO Diseño de la Investigación Universo, Población, Muestra Plan de Análisis Definición de variables Operacionalización y Definición de Variables que participan en el estudio Metodología Consideraciones Éticas CAPITULO IV MARCO ADMINISTRATIVO RECURSOS Talentos Humanos Investigadores Tutor Asesor Metodológico Asesor Científico Cronograma de Actividades Recursos Técnicos... 38

9 ix 4.4 Recursos Financieros CAPITULO V ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS RESULTADOS CAPITULO VI DISCUSIÓN, CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES Discusión Conclusiones Recomendaciones BIBLIOGRAFÍA ANEXOS CURRICULUM VITAE INVESTIGADOR CURRICULUM VITAE INVESTIGADOR

10 x CONTENIDO DE GRÁFICOS Pág. Gráfico 1. Distribución de Edad, Muestra General Gráfico 2 Expresividad (%) de Marcadores Moleculares Usados. Muestra General Gráfico 3. Estadiaje Tumoral. Muestra general Gráfico 4. Subtipo Molecular por Inmunohistoquimica. Muestra General... 46

11 xi CONTENIDO DE TABLAS Pág. Tabla 1. Agrupamiento según estadio Tabla 2. Subtipos de Cáncer de Mama determinados por perfiles de expresión génica Tabla 3. Operacionalización y Definición de Variables Tabla 4. Expresividad de HER2Neu (FISH) y Topoisomerasa 2A (FISH) por grupo de edad Tabla 5. Grado histológico por tipo de tumor. Muestra general Tabla 6. Expresión de Estrógenos (Test de Allred) por Grado Histológico Tabla 7. Expresividad de HER2Neu (FISH) por grado histológico y Estadiaje Tumoral Tabla 8. Expresividad de HER2NEU (IHQ) por grado histológico y Estadiaje Tumoral Tabla 9. Expresividad de Topoisomerasa 2a (Fish) por Grado Histológico y Estadiaje Tumoral Tabla 10. Expresividad de HER2NEU (FISH), HER2 NEU (IHQ) Topoisomerasa 2A (FISH) por expresividad de Test de Allred (Estrógenos) Tabla 11. Concordancia de expresividad entre HER2Neu (IHQ) frente a HER2Neu (FISH) y Topoisomerasa 2A (FISH) Tabla 12. Concordancia de expresividad entre HER2Neu (FISH) y Topoisomerasa 2A (FISH) Tabla 13. Guía para lectura del FISH (Tomado del IncertoTOP2A FISH pharmdx Nº de catálogo K5333 1era edición) Tabla 14. Guía para recuento de señales de HER 2 FISH (Tomado del IncertoHER2 FISH pharmdx, Kit, Nº de catálogo K53334ta edición)... 76

12 xii Tabla 15. Guía para interpretación de HER por Inmunohistoquimica (Tomado del Incerto HERCEP TEST, Nº de catálogo K520415va. Edición)... 80

13 xiii CONTENIDO DE ANEXOS Anexo A Anexo B Anexo C Anexo D Anexo E Anexo F Anexo G Anexo H Anexo I... 83

14 xiv UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS PROGRAMA DE POSGRADO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA Determinación de concordancia de expresividad de Her - 2 entre Inmunohistoquimica e Hibridizacion In Situ Fluorescente (FISH) y su relación con expresión de Topoisomerasa A2 en Carcinoma Invasor de Mama en el Hospital Carlos Andrade Marín Autores: María Elisa Puertas, Wagner Andrés Naranjo Tutor: Sonia Tello Junio 2014 RESUMEN Antecedentes: El beneficio clínico de la determinación de amplificación del HER-2neu en cáncer de mama es bien aceptado; este protooncogen esta amplificado en 20-30%, y su determinación es importante para evaluar pacientes susceptibles a terapias individualizadas. Aunque la Inmunohistoquímica (IHC) es el método frecuentemente utilizado para evaluar la sobre-expresión, la Fluorescencia de Hibridación In Situ (FISH) es el "estándar de oro" y recientemente la Topoisomerasa2A ha sido implicada en la predicción de evolución clínica y respuesta a quimioterapia (antraciclinas). Objetivo: Establecer el grado de concordancia en la expresividad de Her2 entre Inmunohistoquímica e Hibridación In Situ Fluorescente y su relación con la Topoisomerasa2A. Diseño: Ensayo clínico no controlado de evaluación de prueba diagnóstica. Métodos: Servicio de Patología, Hospital Carlos Andrade Marín, Quito Se elaboraron 2 bloques de microarreglos tisulares con 60 muestras de pacientes con cáncer invasor de mama. De cada bloque se generaron 3láminas histológicas para H-E, FISH Her2neu y TOP2A.Las concordancias se evaluaron por repetitividad compleja e índice Kappa de Cohen; el desempeño diagnóstico de la Inmunohistoquímica para Her2 frente a la prueba de FISH se estableció mediante cálculo de sensibilidad, especificidad, valores predictivos y razones de verosimilud. Resultados: La concordancia de Her2neu por IHQ frente a FISH fue buena (KappaCohen=0.57), con alto porcentaje de falsos negativos 25,8%; bajo porcentaje de falsos positivos 7,1%. La Concordancia entre Topoisomerasa2A y el Her2neu FISH no fue relevante (Kappa Cohen=0.013). Conclusiones: Existe variabilidad entre la IHQ y FISH, con importante porcentaje de falsos negativos, a pesar de la buena concordancia de estas técnicas, necesitando la confirmación con FISH y un control estandarizado de la técnica de IHQ. Descriptores: Cáncer de mama, Her2neu, Inmunohistoquímica, FISH, Topoisomerasa2A

15 xv ABSTRACT Background: The clinical benefit of the determination of Her 2/neu amplification, in breast cancer patients, its well accepted; this protooncogen is amplificated in 20-30% of the breast tumors and this determination is important to asses those patients who are sensitive of an individualized therapy. Although the Inmunohistochemestry (IHC) is frequently used to evaluate the overexpression, the Fluorescence In situ Hybridization (FISH), is the gold standard and newly the expression of Topoisomerasa 2A has been involved in the prediction of the clinical evolution and the success of chemotherapy specific antraciclinas in the breast cancer patients. Objetive: Evaluate the correspondence of Her2neu in FISH and in inmunohistochemical (IHC) and compare with the presence of Topoisomerase 2A. Design: Clinical non-controlled to assess diagnostic test. Methods: Pathology Service, Hospital Carlos Andrade Marín, Quito blocks of tissue micro arrangements were prepared with 60 breast tumors. From each block, 3 histological plates were prepared, stained with Hematoxylin- Eosin, Her2 neu FISH and TOP 2A FISH. The correspondence between these different methodologies were evaluated by complex repeatability and Cohen s Kappa index, the diagnosis of inmunohistochemical study to Her2 compared with the results of FISH were established by sensibility, specificity, predictive values and authenticity reasons. Results: The concordance between Her2neu IHC and FISH was good (Kappa Cohen=0.57), with high false negative 25,8%, and low false positive 7,1%. The TOP2A correlates with Her2neu in a no relevant maner. Conclusion: It is a variability between IHC and FISH, with and an important false negative percent, despite the good concordance between the two technicals. Further quality control an standardization of IHC technique. KEY WORDS: Breast cancer, Inmunohistochismestry Her 2neu, FISH, Topoisomerasa2A.

16 INTRODUCCIÓN El cáncer de mama ha tenido un notable aumento de incidencia en los últimos años, ocupando el primer lugar de incidencia de cáncer en la mujer ecuatoriana, que claramente orienta a destinar mayores recursos para su diagnóstico precoz y más aún para mejorar e individualizar el tratamiento, consiguiendo terapias personalizadas, que permitan alcanzar una mayor efectividad en el tratamiento e indirectamente mejorar la expectativa de vida. (Dowsett M, y cools; 2003) (RegistroNacional de Tumores, Globocan) De esto parte el uso de terapias personalizadas enfocadas a su acción molecular, como es la temática del presente proyecto de estudio en cuanto a evaluar la amplificación y sobreexpresión de genes y proteínas como el HER-2 neu y Topoisomerasa 2A ya que la administración del ciertos medicamentos específicos, se ha convertido en opción terapéutica importante, en neoadyuvancia de estos tumores. (LebeauA,DeimlingD, Kaltz C; 2001) La sobreexpresión del gen o su proteína se puede determinar por medio de pruebas de Inmunohistoquímica o Hibridación In situ Fluorescente (FISH) que representa la prueba de oro. (Tanner, M; Isola, J; 2006) Con el fin de establecer la mejor estrategia para evaluar la amplificación del protooncogen HER2 neu de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama en el presente estudiose valora el grado de concordancia en la expresividad de Her2 neu entre Inmunohistoquimica e Hibridación In Situ Fluorescente (FISH) y su relación con la expresión de Topoisomerasa 2A y se compara con factores clínicos asociados; como el grado histológico, el estadio patológico tumoral y la relación con la expresividad de receptores de estrógenos y progesterona. 1

17 Con esto se pudo valorar la concordancia de estas dos pruebas en la determinación de la expresividad del Her2neu y su relación con la expresión de Topoisomerasa 2A aportando para evaluar a las pacientes en cuanto a una terapia personalizada, mejor sobrevida y neoadyuvancia. El presente estudio está estructurado por capítulos en los que constan la justificación del tema así como el planteamiento del problema sus objetivos e hipótesis, elementos del marco teórico que aclaran la temática de estudio, sus variables, metodología, método de análisis, resultados, conclusiones y finalmente recomendaciones. Además de la parte administrativa con los recursos a utilizar y el cronograma a seguir. Finalmente la Bibliografía y Anexos que detallan técnicas y pruebas de laboratorio empleadas. Si bien es cierto son pruebas de alto nivel, hoy en día se han convertido en punto clave del manejo de muchas neoplasias y que se están cada vez más implementando en los laboratorios de patología, que al tener la infraestructura y personal capacitado tienen alta sensibilidad y especificidad. 2

18 JUSTIFICACIÓN La importancia de la determinación de la amplificación de Her2, radica en que aquellas pacientes con cáncer de mama en estadios avanzados de la enfermedad y que además presentan amplificación de Her2 tienen una mayor resistencia a los tratamientos convencionales de quimioterapia y tratamiento hormonal, además de una menor tasa de supervivencia. Sin embargo, responden mejor al tratamiento combinado de quimioterapia con fármacos inhibidores del Her2 (trastozumab), aumentando la tasa de supervivencia. (Salido, M; Sole, F; y cols; 2002) La amplificación y sobreexpresión del HER-2neu en el carcinoma de mama están asociadas a un curso clínico adverso, a un menor tiempo de sobrevida libre de enfermedad y de sobrevida total, incluso un aumento del riesgo de recurrencia y reducción de las expectativas de vida. (Salido, M; Sole, F; y cols; 2002) Existe sobreexpresión de HER2/neu esperada en el 20 a 30% de los carcinomas de mama. En más del 90% de los casos, la sobreexpresión de la proteína se debe a la amplificación del gen, y puede determinarse por la evaluación de la proteína mediante Inmunohistoquímica (IHQ) o determinando el número de copias del gen por Hibridación In Situ con Fluorescencia (FISH) que es la prueba de oro.(petit, T; Wilt, M; y cols; 2004) Dado que la efectividad del tratamiento con el agente especifico contra el HER-2neu, viene dada por la amplificación del gen más que por la sobreexpresión Inmunohistoquímica es importante asegurar esta expresión. En nuestro medio teniendo en cuenta que solo se envía a FISH (prueba de oro) los resultados por Inmunohistoquimica que son, 2+(equívocos), se han reportado casos de Her2 por Inmunohistoquimica 0 y 1+ (Negativos), que resultan ser finalmente FISH positivos, así como 3

19 Herceptest 3+(positivos) con FISH negativos.(durbecq, V; Desmed, C; y cols; 2204) Existen estudios que demuestran que puede ocurrir una discordancia entre la expresión por IHQ y amplificación por FISH en 3 a 15%. La Hibridización In Situ detectada por fluorescencia es la prueba estándar de referencia para determinar la amplificación del gen HER-2; con una sensibilidad de 96,5% y una especificidad de 100%. (Salido, M; Sole, F; y cols; 2002) Es importante anotar que existen en el mercado muchos anticuerpos para determinar la sobreexpresión del HER-2 por IHQ que difieren en su sensibilidad y están sujetos a variación por el procesamiento y se pueden tener falsos positivos o negativos, su precisión está sujeta a la sensibilidad de la prueba y el método de evaluación utilizado para interpretar los resultados.(durbecq, V; Desmed, C; y cols; 2204) Recientemente la expresión de la Topoisomerasa2A (TOP2A) ha sido implicada en la predicción de la evolución clínica y la respuesta a la quimioterapia en cáncer de mama. (Thomson, TA; Hayes, MM; y cols, 2001).Se indica como método auxiliar para predecir una supervivencia sin recidivas en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo que reciben quimioterapia complementaria con antraciclinas.(petit, T; Wilt, M; y cols; 2004) Esta detección de la amplificación de la TOP2A, sirve como indicador de pronóstico poco favorable en pacientes con alto riesgo. Los datos de estudios demuestran las implicaciones pronosticas de la amplificaciones y delecciones de la TOP2A; las pacientes con amplificaciones tienen significativamente pobres resultados en comparación con las pacientes sin esta amplificación. ( Knoop, A; Knudsen, H; y cols; 2006). Los factores pronósticos están en relación a la sobrevida y al tratamiento con quimioterapia ya que la TOP2A es objetivo de diversos agentes quimioterápicos, como antraciclinas tipo doxorubicina y epirubicina, estos 4

20 constituyen básicamente inhibidores de la Topoisomerasa. (Järvinen, TA; Tanner, M; y cols; 2000) Un papel importante, de los resultados de los pacientes con cáncer de mama tanto para Her2 y Topoisomerasa 2A es que curiosamente un alto porcentaje de tumores primarios de mama con amplificación de Her2también muestran alteración de otros genes como la Topoisomerasa 2A. Estos datos sugieren que la expresión de la Topoisomerasa 2A y de la proteína HER2 independientemente podría predecir el resultado clínico en cáncer de mama. (Durbecq, V; Desmed, C; y cols; 2004) Aunque los genes HER2 y TOP2A se localizan en el mismo amplicón y si bien algunos estudios se han centrado en la multiplicación simultánea de los genes (Tanner, M; Isola, J; y cols; 2006), otros estudios han demostrado que los genes se deberían analizar en forma independiente y someter a prueba por separado; como lo hemos hecho en este estudio. (Järvinen, TA; Tanner, M; y cols; 2000) 5

21 CAPITULO I DEFINICIÓN DEL PROBLEMA 1.1 Planteamiento del problema El cáncer de mama ocupa el primer lugar de incidencia en mujeres, según el Globocan 2008, manteniéndose igualmente en el 2012 en primer lugar con una incidencia de 32.3 y mortalidad de 9.8 por habitantes. Según los últimos datos del Registro Nacional de Tumores Solca Quito, el Cáncer de mama en Quito ( ) ocupa el primer lugar en incidencia en la mujer con un 33.3, seguido de Cuenca, Guayaquil y Loja. A nivel Nacional en el 2013 se diagnosticaron 1890 casos con una tasa de 23,8, ocupando igualmente el primer lugar en mujeres (Tasa cruda x ). (Registro Nacional de Tumores) La incidencia de cáncer de mama se ha duplicado en veinte años. El INEC en el 2012 obtuvo 513 defunciones de mujeres por cáncer de mama, ubicándose en tercer lugar de defunciones por cáncer en general de un total de defunciones. Este aumento de la incidencia claramente orienta a destinar mayores recursos para el diagnóstico precoz de cáncer de seno y más aún para mejorar e individualizar el tratamiento, consiguiendo terapias personalizadas que permiten alcanzar una mayor efectividad en el tratamiento e indirectamente mejorar la expectativa de vida en la población afectada. (Dowsett M, y cools; 2003) (Registro Nacional de Tumores 2005) La administración del ciertos medicamentos específicos e individualizados se ha convertido en opción terapéutica importante en neo adyuvancia de tumores HER2+, puesto que se ha demostrado que puede lograr la reducción del tumor hasta en un 40%, respecto a aquellas pacientes a las 6

22 que no se les suministra estos fármacos; (Buzdar, AU; y cools; 2005) y al utilizarlo junto con quimioterapia se pueden obtener mejorías en un 12%, en términos de supervivencia libre de enfermedad y hasta un 52% menos de recaídas y una disminución del 33% en la mortalidad (Romond, EH; y cools; 2207) Con el fin de establecer la mejor estrategia para evaluar el HER-2 / neu numerosos estudios han comparado los resultados de los dos métodos de ensayo aprobados por la FDA (Inmunohistoquimica y FISH). (Dowsett M, y cools; 2003). La discordancia entre la exactitud de la proteína HER-2 determinada por IHQ y la amplificación de genes determinados por FISH; ha suscitado un amplio debate en los últimos años. Múltiples estudios han determinado una muy buena correlación (88 al 100%) entre la HER-2/neu evaluados por FISH e IHQ cuando el score es: 0, 1 + y 3 + pero es menos predictivo para el escore 2+, en que por FISH detecta únicamente un 10 a 30%. (Salido, M; Sole, F; y cols; 2002). Siendo la mayoría de resultados por IHQ, 2+falsos positivos en términos de pronóstico y relevancia terapéutica. (Barrett C; Magee H; y cools; 2007) Además la cuantificación de la expresión de la Topoisomerasa 2A en las pacientes con cáncer de mama tiene también un papel en la terapéutica personalizada; ya que su grado de expresión determina la resistencia o sensibilidad al tratamiento quimioterapéutico con ciertos fármacos específicos (antraciclinas). (Salido, M; Sole, F; y cols; 2002). La Top2A es diana de antraciclinas como doxorubicina y epirubicina, que se usan en la quimioterapia, y se denominan inhibidores de la Topoisomerasa. Las Antraciclinas es uno de agentes citotóxicosmas utilizados para el tratamiento de cáncer de mama.(järvinen, TA; Tanner, M; y cols; 2000) Con este antecedente el presente estudio valora la concordancia de Inmunohistoquimica y FISH en la determinación de la amplificación del protooncogen HER2 neu de pacientes con cáncer de mama y la compara con factores clínicos asociados; como el grado histológico, el estadio 7

23 patológico tumoral, y su relación con la Topoisomerasa2A recientemente usada también como factor pronóstico en estas pacientes Por lo que nos hacemos la siguiente interrogante específica: Existe Concordancia entre la expresión de Her 2 por Inmunohistoquímica e Hibridización in situ Fluorescente (FISH), y su relación con la expresión de la Topoisomerasa A2, en pacientes con diagnóstico de carcinoma invasor de mama en el Hospital Carlos Andrade Marín? 1.2 Hipótesis La concordancia para determinar la expresividad de Her2 en biopsias de pacientes con diagnóstico de carcinoma invasor de mama entre Inmunohistoquimica e Hibridación In Situ Fluorescente es alta y se relaciona con la expresión de Topoisomerasa 2A. 8

24 1.3 Objetivos Objetivo general Establecer el grado de concordancia mediante la valoración de la expresividad de Her2neu por Inmunohistoquimica frente a hibridación in situ fluorescente y su relación con la expresión de Topoisomerasa2A en pacientes con carcinoma invasor de mama Objetivos específicos Determinar el grado de expresión del gen Her2neu y Topoisomerasa2A en relación con la edad de los pacientes. Determinar el grado de expresión del gen Her2neu y su relación con el grado histológico tumoral. Determinar el grado de expresión del gen Her2neu y su relación con el estadiaje histopatológico. Determinar el grado de expresión de Topoisomerasa2A y su relación con el grado histológico tumoral. Determinar el grado de expresión de Topoisomerasa2A y su relación con el estadiaje histopatológico. Determinar el grado de expresión del gen Her2neu y Topoisomerasa2A en relación con la expresividad de receptores de estrógenos. Determinar el grado de expresión del gen Her2neu y Topoisomerasa2A en relación con la expresividad de receptores de progesterona. Determinar el Subtipo Molecular por Inmunohistoquimica usado como marcador indirecto, en los tumores estudiados y su relación con la amplificación de la TOPO2A. 9

25 CAPITULO II MARCO TEÓRICO 2. MARCO REFERENCIAL, TEÓRICO Y CONCEPTUAL 2.1 Cáncer de Mama El cáncer de mama es el crecimiento desenfrenado de células malignas en el tejido mamario. (Rosen, PP; 2001). Los principales factores de riesgo incluyen edad avanzada, menarquía temprana, menopausia tardía, ser nulípara o edad avanzada en el momento del primer parto, antecedentes familiares de cáncer de mama, consumo de hormonas como estrógenos y progesterona, ser de raza blanca. Entre 5 a 10 % de los casos, el cáncer de mama es causado por mutaciones genéticas heredadas del BRCA1 y BRCA2, existen también el carcinoma mamario esporádico, es decir sin antecedentes familiares entre el 70 y el 80% de los casos, y el familiar, con antecedentes familiares, pero no atribuibles a genética %. (Robins; 2010) Los síntomas del cáncer de mama pueden incluir la presencia de masa en la mama, cambio de tamaño o forma de la mama, secreciones por el pezón. El autoexamen y la mamografía pueden ayudar a diagnosticar el cáncer de mama precozmente. (Robins; 2010) Para detectar el cáncer de mama, se utilizan diferentes pruebas como mamografía, ultrasonido mamario (ecografía), o imágenes por resonancia magnética. (Robins; 2010) El diagnóstico de cáncer de mama sólo puede adoptar el carácter definitivo por medio de una biopsia mamaria guiada por eco. Si no es posible, se pueden hacer biopsias incisionales o excisionales. (Robins; 2010) 10

26 2.2 Epidemiología del Cáncer Mamario La prevalencia del cáncer de mama en Ecuador entre 1998 y el 2002 ocupó el segundo lugar con un 27% del total respecto a otros tipos de cáncer. En el 2002 la incidencia de cáncer de mama ocupó el tercer lugar después del cáncer cervico-uterino y de estómago. Actualmente el cáncer de mama ocupa el primer lugar de incidencia en mujeres, según el Globocan 2008, manteniéndose igualmente en el 2012 en primer lugar con una incidencia de 32.3 y mortalidad de 9.8 por habitantes. Según los últimos datos del Registro Nacional de Tumores Solca Quito, el Cáncer de mama en Quito ( ) ocupa el primer lugar en incidencia con un 33.3, seguido de Cuenca con 24, Guayaquil 22,9 y Loja A nivel Nacional en el 2013 se diagnosticaron 1890 casos con una tasa de 23,8, ocupando igualmente el primer lugar en mujeres (Tasa cruda x ). (Registro Nacional de Tumores) La incidencia de cáncer de mama se ha duplicado en veinte años. El INEC en el 2012 obtuvo 513 defunciones de mujeres por cáncer de mama ubicándolo en tercer lugar de defunciones por cáncer en general de un total de defunciones. (INEC 2012) La tasa de incidencia por edades muestra un aumento del riesgo a desarrollar cáncer de seno a partir de los años con un incremento de la incidencia por encima de 80 por a partir de los 45 años llegando a tasas de 140 por en las edades comprendidas entre 60 y 64 años. (Registro Nacional de Tumores 2005) En décadas anteriores el Ecuador ocupó el puesto 49 en cáncer de mama en cuanto a frecuencia al compararlo con otros países de Latinoamérica, actualmente ocupa el puesto 56 y sigue incrementándose en aproximadamente un 0.6% anual (Registro Nacional de Tumores 2005) El cáncer de mama junto con el cáncer uterino es la principal causa de muerte en mujeres entre los 35 y 64 años en América Latina. (Organización Panamericana de la Salud) 11

27 En América Latina se registraron cerca de casos de cáncer de mama en el año En los últimos años las tasas de incidencia han aumentado anualmente en un 5% en los países de bajos recursos. (Organización Panamericana de la Salud) En cuanto a la mujer Norteamérica, el cáncer de seno es la patología que causa más muertes que cualquier otra enfermedad maligna. Cada año en los Estados Unidos cerca de 200,000 nuevos casos se diagnostican y 40,000 muertes se atribuyen a esta enfermedad. Cerca de 1 de cada 14 mujeres americanas desarrollarán cáncer de mama durante su vida y este porcentaje tiene una gran expectativa de aumento. (Varshney, D; Zhou, YY; y cols; 2004) 2.3 Clasificación: Tipo Histológico y Grado Tumoral Dentro de la patología mamaria en general y del Cáncer de Mama en particular existen dos tipos de clasificaciones que son imprescindibles conocer: una es la Clasificación Patológica de los Tumores y la otra es la Clasificación Clínica TNM. La clasificación de los tumores en general ha evolucionado considerablemente a través de los tiempos, sin embargo la clasificación que se usa hoy en día no difiere mucho en sus características principales de la que se usaba hace mucho tiempo. (Rosen, PP; 2001). Cáncer no invasivo In Situ(Intraepitelial) confinado en la luz de los ductos o de los lobulillos glandulares - Cáncer lobulillar - Cáncer ductal Cáncer invasivo o infiltrante - Carcinoma Ductal : originado en conductos mamarios 12

28 - Carcinoma Tubular: altamente diferenciado, células regulares y ordenadas en túbulos definidos. - Carcinoma lobulillar: originado en los lobulillos. - Carcinoma Papilar: 1 a 2%, conformado microscópicamente por frondas. - Carcinoma Medular: microscópicamente consta de reacción linfoplasmocitica, circunscripción microscópica, crecimiento en láminas, grado nuclear mal diferenciado, mitosis alta. - Carcinoma con Metaplasia: crecimiento no glandular, escamoso y heterólogo o metaplasiapseudosarcomatosa. - Carcinoma escamoso: queratinizante primario de la mama - Carcinoma Mucinoso: Acumulacion de mucina extracelular mas del 40% - Carcinoma Apocrino: características manifestadas en el núcleo y citoplasma. - Carcinoma de Células Pequeñas en Avena: positivos para Enolasa Neuronal Especifica - Carcinoma Secretor: espacios micro quísticos con secreción abundante. - (Rosen, PP; 2001). Clasificación TNM El sistema de estadificacióntnm para el cáncer de mama se basa en el tamaño del tumor (T), si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos (N), y si el tumor se ha metastatizado (M). Los tumores de mayor tamaño, de propagación nodal y metástasicos tienen un mayor número de estadiaje y un peor pronóstico. (Derek C Allen; 2006) 13

29 TX Tumor Primario no valorable T0 No evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumor hasta 2 cm en su diámetro mayor T1a Tumor hasta 0.5 cm en su diámetro mayor T1b Tumor >0.5 cm pero no > 1 cm T1c Tumor >1 cm pero no >2 cm T2 Tumor >2 cm pero <5 cm en su diámetro mayor T3 Tumor >5 cm en su diámetro mayor T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica o piel T4a Extensión a la pared torácica (costillas, intercostales o serrato anterior) T4b Piel de naranja, ulceración, o nódulos cutáneos satélites T4c =T4a + T4b T4d Cáncer inflamatorio de la mama Nódulos linfáticos regionales NX Nódulos linfáticos regionales no valorables N0 No Nódulos linfáticos regionales involucrados N1 Metástasis a ganglios axilares ipsilaterales móviles N2 Metástasis a ganglios axilares ipsilaterales fijos unos a otros o a otras estructuras N3 Metástasis a ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales 14

30 Metástasis Distantes MX No presencia accesible de metástasis distantes M0 No metástasis distantes M1 Existencia de metástasis distantes (incluyendo ganglios supraclaviculares ipsilaterales) (Derek C Allen; 2006). Tabla 1. Agrupamiento según estadio Estadio I T1* N0 M0 Estadio II A T0 N1 M0 T1* N1 M0 T2 N0 M0 Estadio II B T2 N1 M0 T3 N0 M0 Estadio III A T0 N2 M0 T1* N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 Estadio III B T4 N0, N1, N2 M0 Estadio III C Cualquier T N3 M0 Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 T* incluye T1mic Rosen, PP. (2001). Patología Mamaria de Rosen. Estados Unidos: AMDLCA. Grado Histológico tumoral Para determinar el grado histológico tumoral es decir la variación de las células cancerosas comparadas con las células normales, se toma como referencia el Sistema Scarff-Bloom-Richard (SBR) que considera 3 parámetros en cuanto a la formación de túbulos, grado nuclear y número de mitosis y a cada uno asigna un puntaje de 1 a 3, como sigue: 15

31 - Formación de túbulos 75% o más = 1 punto 10 a 75% =2 puntos Menos del l0%= 3 puntos. - Grado nuclear Núcleo pequeño, uniforme escasa variación = 1 punto Núcleo mayor que uno normal, cromatina en grumos, nucléolo aparente, variaciones importantes en tamaño= 2 puntos. - Número de mitosis. 0 a 9 mitosis por 10 campos = 1punto 10 a 19 mitosis = 2 puntos 20 o más = 3 puntos Con esto finalmente se asigna un grado de diferenciación al tumor: 3 a 5 = Grado 1 Bien diferenciado 6 y 7= Grado 2 Moderadamente diferenciado 8 y 9= Grado 3 Pobremente diferenciado (Derek C Allen; 2006) 2.4 Her-2 y Cáncer de Mama El protooncogen Her2 conocido también como neu o ErbB2, pertenece a la familia de receptores celulares de membrana ErbB con actividad tirosinquinasa en su dominio intracitoplasmático codifica una glicoproteína de 185kDa y se localiza en la región cromosómica 17q (Buzdar, AU; y cools; 2005). Su parte extracelular es un receptor que interacciona con un factor de crecimiento todavía no identificado. Su zona intracelular tiene actividad tirosin-quinasa. La estimulación del receptor activa la región tirosin- 16

32 quinasa que fosforila a una serie de proteínas citoplasmáticas transmitiendo una señal estimuladora al interior de la célula.. (Buzdar, AU; y cools; 2005). La amplificación del gen Her2 se ha encontrado en el 25 al 30% de los tumores de mama estudiados. Este aumento de la expresión se asocia con un pronóstico adverso un aumento del riesgo de recurrencia y reducción de las expectativas de vida. Varios estudios demuestran que el estado en cuanto a HER2 está correlacionado con la sensibilidad o resistencia a determinados regímenes quimioterapéuticos (Barrett C, Magee H; y cools, 2007) Slamon y colaboradores fueron los primeros en observar una relación significativa entre la amplificación del oncogén Her2 y el desarrollo de un mal pronóstico en las pacientes con cáncer de mama. (Bhargava, R; Beriwal, S; y cols; 2007) En estudios retrospectivos se ha puesto de manifiesto que en aquellas pacientes con cáncer de mama que presentan amplificación de Her2 existe una gran probabilidad de susceptibilidad al tratamiento con trastozumab. (Nistor A, Watson P; y cols; 2006) 2.5 Significado biológico de la activación de HER-2 Existen muchas evidencias in vitro que apoyan que la activación de HER- 2 confiere una mayor agresividad biológica a las células del cáncer de mama. (Barrett C, Magee H; y cools, 2007) La gran mayoría de estudios apoya la idea que la activación de HER-2 se asocia a un pronóstico peor en las pacientes con cánceres de mama y metástasis ganglionares. Sin embargo existe una controversia en relación al significado pronóstico de esta alteración en las pacientes con ganglios negativos. En los últimos años se ha postulado que la activación de HER- 2 podría ser de gran utilidad en la valoración de sensibilidad de los tumores a la administración de ciertos fármacos como adriamicina, 17

33 resistencia a tamoxifeno o indicación de tratamiento con Trastozumab (Herceptin).. (Nistor A, Watson P; y cols; 2006) 2.6 Métodos de estudio de la activación de HER-2 y su Interpretación Existen varios métodos para valorar la activación de HER-2. EL HER-2 se activa por amplificación génica esto quiere decir que las células tumorales tienen un número mayor de copias del gen en relación a las células normales. (Barrett C, Magee H; y cools, 2007) En las células el exceso de copias del gen se corresponde con un aumento en los niveles de RNA mensajero de HER-2 y se traduce en un aumento en los niveles de la proteína codificada por HER-2 permitiendo entonces emplear distintos métodos para valorar su evaluación; métodos de estudio de DNA, RNA mensajero o de proteínas. (Thomson TA, Hayes MM; y cools, 2001) El método de Inmunohistoquimica, que básicamente consiste en una reacción antígeno anticuerpo usando un Kit especifico con un reactivo que consta tanto de moléculas secundarias de inmunoglobulina marcadas, que producen una reacción cruzada del reactivo provocando la formación de un producto de reacción visible en el lugar del antígeno. Entonces, el espécimen puede someterse valoración. (ANEXO F). Los resultados se interpretan utilizando un microscopio óptico, con puntuaciones de intensidad de tinción de 0, 1+ y 3+ se suministran para validar las secuencias de tinción. La intensidad de tinción de estas líneas celulares se ha relacionado con el número de receptores por célula. (ANEXO F). Utilizando la siguiente escala según el patrón de tinción: 0: negativo. No se observa tinción o la tinción en la membrana en menos del 30% de las células del tumor. 1+: Negativo. Tinción leve apenas perceptible en más del 30% de células. Solo se tiñe parte de la membrana celular. 18

34 2 +: Positivo. Tinción leve a moderada de la membrana completa en más del 30% de las células del tumor. 3+: Positivo. Tinción intensa en la membrana completa en más del 30% de las células del tumor. (ANEXO F) Dentro de los análisis basados en DNA se cuentan: el Southernblot, la Hibridación in situ fluorescente (FISH) y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La técnica de mayor sensibilidad y considerada como el estándar de oro es FISH. Para esto se usa un especial para llevar a cabo un procedimiento FISH con cortes de tejido fijados con formol e incluidos en parafina, en este kit se utiliza una Mezcla de sondas FISH basadas en una combinación de tecnología de ANP (ácido nucleico peptídico) y de ADN. La Mezcla de sondas se compone de una mezcla de sondas de ADN marcadas con rojo Texas que cubren una región de 218 kb en el gen HER2 del cromosoma 17, así como una mezcla de sondas de ANP marcadas con fluoresceína específicas para la región centromérica del cromosoma 17 (CEN-17). (ANEXO D) Los resultados se interpretan usando un microscopio de fluorescencia. Se localizan las células cancerígenas y luego se las evalúa teniendo en cuenta la proporción de señal HER2/CEN-17. Se usa un patrón o escala y se calcula de la relación HER2/CEN-17 dividiendo total de señales rojas de HER2 entre total de señales verdes de CEN-17. Relación HER2/CEN-17 igual o superior a 2 son positivas para amplificación del gen HER2 (ANEXO E) 2.7 Relación de la amplificación de Her2 mediante FISH y el Herceptest La correlación es buena (100%) para los casos negativos (Herceptest 0 o 1+) y para los casos claramente positivos (Herceptest 3+) sin embargo existen discrepancias en el grupo intermedio (Herceptest 2+) en las que 19

35 las técnicas de FISH sólo detectan amplificación en un 10% de los casos. Estas discrepancias pueden ser debidas a problemas de sensibilidad del Herceptest (que detecte expresión no atribuible a amplificación) del FISH (que sea poco sensible en la detección de amplificaciones de bajo nivel) a ambas o que simplemente refleje el hecho que ambas técnicas estudian elmismo fenómeno desde perspectivas distintas (DNA y proteínas) (Thomson, TA; Hayes, MM; y cols, 2001). El 90% de la sobreexpresión es causada por una amplificación genómica; sin embargo puede ocurrir una discordancia entre la expresión y amplificación en 3 a 15%. (Bhargava, R; Beriwal, S; y cols; 2007). La hibridizaciónin situ detectada por fluorescencia (FISH) es la prueba estándar de referencia para determinar la amplificación del gen HER-2 con una sensibilidad de 96,5% y una especificidad de 100%. La sobreexpresión de la proteína HER-2 es determinada por inmunohistoquímica. No obstante existen en el mercado muchos anticuerpos para determinar la sobreexpresión del HER-2, que difieren en su sensibilidad y están sujetos a variación por el procesamiento. La principal ventaja de la inmunohistoquímica sobre el FISH es que es más rápida, más económica y puede ser hecha de rutina en los laboratorios de patología..(thomson, TA; Hayes, MM; y cols, 2001) Sin embargo su precisión está sujeta a la sensibilidad de la prueba y el método de evaluación utilizado para interpretar los resultados. En el año 2000, mil casos en los Estados Unidos fueron erróneamente calificados como positivos por la variabilidad de interpretación de los resultados de amplificación/sobreexpresión de HER-2. Al evaluar 94 laboratorios se encontró una concordancia inter observador de 86% para la sobreexpresión del HER-2 cuando se utilizó la prueba de inmunohistoquímica HercepTest. (Barrett C, Magee H; y cools, 2007) La cantidad de receptores expresados en las células tumorales se refleja en el patrón y la intensidad de marcación en la membrana celular. Los criterios de HercepTest, DakoCytomation considera 0 cuando no se 20

36 observa marcación de membrana o está presente en menos de un 10% de las células tumorales, 1+ cuando se observa una marcación parcial de membrana débil en más de 10% de las células tumorales, 2+ si se observa una marcación completa de membrana débil o moderada en más de 10% de las células tumorales y 3+ cuando se observa una marcación completa de membrana fuerte en más de 30% de las células tumorales.(thomson, TA; Hayes, MM; y cols, 2001) 2.8 Sobreexpresión de la Topoisomerasa 2A en cáncer de mama La TOP 2A ha sido utilizada recientemente para detectar amplificaciones y eliminaciones (modificaciones en la cantidad de copias) del gen TOP2A mediante la técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) en muestras de tejido mamario humano cancerígeno fijadas con formol e incluidas en parafina(wang, JC;2002) Esta situación de la expresión, de la topoisomerasa2a (TOP2A) ha sido implicada en la predicción de la evolución clínica y la respuesta a la quimioterapia en cáncer de mama. (Petit, T; Wilt, M; y cols; 2004) Se indica como método auxiliar para predecir una supervivencia sin recidivas en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo que reciben quimioterapia complementaria con epirubicina. (Nakopoulou, L; Lazaris, AC; y cols; 2000) La detección de la amplificación de la TOP2A sirve como indicador de pronóstico poco favorable en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo. La utilidad clínica se ha visto en estudios realizados en por el grupo Danés de cáncer de mama (DBCG) y en población Europea. (Knoop, A; Knudsen, H; y cols; 2006) Los datos de estos estudios demuestran las implicaciones pronosticas de la amplificaciones y delecciones de la TOP2A; las pacientes con amplificaciones tienen significativamente pobres resultados en comparación con las pacientes sin esta amplificación. Los factores 21

37 pronósticos están en relación a la sobrevida y al tratamiento con quimioterapia usando agentes a base de antraciclinas. (Knoop, A; Knudsen, H; y cols; 2006) El gen TOP2A codifica para la enzima topoisomerasa IIα (topo IIα) que cataliza la ruptura y la nueva unión del ADN bicatenario lo que produce la relajación de las superhélices del ADN. Las topoisomerasas de tipo II sonenzimas esenciales que realizan una interconversión de las formas topológicas del ADN provocando rupturas bicatenarias transitorias en la cadena principal del ADN (Wang, JC; 2002). Estas enzimas tienen una importante intervención en diversos procesos nucleares fundamentales (Austin, CA; Marsh, KL; 1998) entre los que se incluyen: la duplicación, trascripción, estructura cromosómica, condensación y la disociación del ADN. En todas las células diploides normales se hallan 2 copias del gen II de la topoisomerasa IIα, TOP2A, que se localiza en el cromosoma 17q21. Este gen abarca un área de aproximadamente 27,5 kb y contiene 35 exones que codifican una proteína de 170 kda (Sng, JH; Heaton, VJ;1999) La proteína topo II α ha sido reconocida como marcador de proliferación y su expresión varia durante el ciclo celular; esta expresión se relaciona también con el Ki67. Sólo el 20% de los casos de sobreexpresión de la proteína topo IIα presenta amplificación del gen TOP2A; sin embargo entre los casos de amplificación de este gen el 93% presentó sobreexpresión de dicha proteína (Callagy, G; Pharoah, P; y cols; 2005). Aparentemente diversos factores contribuyen a la sobreexpresión de la proteína topo IIα tanto la amplificación específica del cáncer como la tasa de proliferación celular elevada. Las proteínas Ki-67 y topo IIα se expresan en paralelo lo cual se puede interpretar como una confirmación de que la tasa de proliferación celular influye sobre la expresión de la proteína topo Iiα (Callagy, G; Pharoah, P; y cols; 2005). La Top II α es diana de antraciclinas como doxorubicina y epirubicina que se usan en la quimioterapia y también se denominan inhibidores de la 22

38 topoisomerasa. Las Antraciclinas, uno de agentes citotóxicosmas utilizados, para el tratamiento de cáncer de mama. (Järvinen, TA; Tanner, M; y cols; 2000). Se ha demostrado que la cantidad de copias del gen TOP2A influye sobre la sensibilidad del tumor a los inhibidores de la topoisomerasa (Villman, K; Sjostrom, J; y cols; 2006). Para el procedimiento se usa un kit con los reactivos para llevar a cabo un procedimiento FISH en cortes de tejido sometidos a procesos de rutina, fijados con formol e incluidos en parafina, este kit emplea un FISH ProbeMix en base a una combinación de tecnología con PNA (ácido nucleico peptídico) y ADN. Este ProbeMix se compone de una mezcla de clones de cósmidos de ADN marcados con Texas Red que abarcan un total de 228 kb del amplicón del gen TOP2A y una mezcla de sondas de PNA marcadas con fluoresceína dirigidas a la región centromérica del cromosoma 17. La hibridación específica en estas dos dianas ocasiona la formación de una señal roja fluorescente y nítida en cada amplicón del gen TOP2A y una señal verde fluorescente y nítida en cada región centromérica del cromosoma 17. (ANEXO B) Los resultados se interpretan usando un microscopio de fluorescencia. Se localizan las células cancerígenas y luego se las evalúa teniendo en cuenta la proporción de señal TOP2A/CEN-17; se considerará la proporción TOP2A/CEN-17 igual o superior a 2 tienen amplificación del gen TOP2A y aquéllas con una proporción TOP2A/CEN-17 inferior a 0,8 presentan eliminación del gen TOP2A (ANEXO C). 2.9 Co-expresión de c-erbb2 y Topoisomerasa 2A en cáncer de mama La situación de la expresión de la proteína c-erbb2 y más recientemente de la topoisomerasa2a ha sido implicado en la predicción de la evolución clínica y la respuesta a la quimioterapia en cáncer de mama ambas proteínas se encuentran en el cromosoma 17q 21. (Thomson, TA; Hayes, 23

39 MM; y cols, 2001)Un papel importante de los resultados de los pacientes con cáncer de mama tanto para el c-erbb2 y topoisomerasa 2A es que curiosamente un alto porcentaje de tumores primarios de mama con amplificación de c-erbb2 También muestran alteración de otros genes como la topoisomerasa 2A. Estos datos sugieren que la expresión de la topoisomerasa 2A y de la proteína c-erbb2 independiente podrían predecir el resultado clínico en cáncer de mama. (Romond, EH; Pérez, EA; y cols 2005) En uno de los estudios más recientes por el Grupo Cooperativo Danés de Cáncer de Mama (DBCG, DanishBreastCancerCooperativeGroup) en Copenhague, se registran amplificaciones del gen TOP2A en aproximadamente el 10% de casos de cáncer de mama y eliminaciones con igual frecuencia en los estudios se incluyen tanto los tumores HER2 positivos como negativos. (Knoop, A; Knudsen, H; y cols; 2006). En un principio se suponía que la cantidad anormal de copias del gentop2a a consecuencia de la amplificación o eliminación, se limitaba a los tumores con HER2 amplificado. Más recientemente se han detectado modificaciones en la cantidad de copias del gen TOP2A en muestras de tumores con el gen HER2 en estado normal (Järvinen, TA; Tanner, M; y cols; 2000). En el estudio DBCG se han hallado modificaciones del gen TOP2A en casi el 60% de tumores primarios con HER2 amplificado, mientras que el 20% de los tumores con TOP2A anormal presentaban el HER2 en estado normal. (Knoop, A; Knudsen, H; y cols; 2006). Los hallazgos del estudio han sido confirmados por una investigación canadiense que demuestra que el estado del gen TOP2A (amplificación o eliminación) es un factor predictivo importante de los beneficios obtenidos mediante el tratamiento con quimioterapia basada en la administración de epirubicina(o'malley, F; Chia, S; y cols; 2006). 24

40 Aproximadamente el 35% de los pacientes que participaron de este estudio presentaban tumores con HER2 amplificado y se halló una asociación estadísticamente considerable entre el estado del HER2 y las anomalías del TOP2A (Pritchard, KI; Shepherd, LE; y cols; 2006). Aunque los genes HER2 y TOP2A se localizan en el mismo amplicón y si bien algunos estudios se han centrado en la multiplicación simultánea de los genes el grupo Danés y otros estudios han demostrado que los genes se deberían analizar en forma independiente y someter a prueba por separado (Knoop, AS; Knudsen, H; y cols; 2005) HER-2 positivo en cáncer de mama y su relación con grado histológico tumoral, tamaño tumoral, TNM, estado de receptores de estrógenos y progesterona La sobreexpresión del HER-2 varía entre 20 y 30% de los carcinomas de mama con un rango de 9 y 39%.(Hardisson,D; 2007). La mayor concordancia entre la Inmunohistoquímica con el HercepTest y el FISH se da en los casos negativos 0 1+ y positivo 3+. Un 15% de los casos positivos 2+ no muestra amplificación genómica. (Salido, M; Sole, F; y cols; 2002). La sobreexpresión del HER-2 está asociada a otros factores como: la menopausia, el grado histológico tumoral, infiltración linfoide, tamaño tumoral, e inversamente asociada a la expresión de receptores de progesterona y estrógenos. Así como el uso de agentes quimioterapicos previos a la valoración de expresión del Her 2neu, pueden dar resultados falsos positivos o negativos en las pruebas de Inmunohistoquimica y FISH (Lebeau, A; Deimling, D; y cols 2001). Los receptores de estrógenos y progestágenos se evalúan de acuerdoal Score de Allred que considera dos parámetros: La Proporción de células marcadas y la Iintensidad de las mismas. 25

41 -Proporción del Score: 0 1 1/ /10 3 1/3 4 2/ Intensidad del Score: 0= negativo 1= débil 2= intermedio 3= intenso Total del Score: PS+ IS = 0 a 8 Se considera positivo mayor o igual a Clasificación Molecular del Cáncer de Mama, usando Inmunohistoquimica como marcador indirecto Teniendo como base el manejo de las pacientes con cáncer de mama, se tiene que en los estadios tempranos, la cirugía es el tratamiento fundamental, y asociado a la radioterapia, pueden controlar la enfermedad en la gran mayoría de los casos. A pesar de esto, alrededor de un 30% de las pacientes finalmente fallecerá debido a su diseminación. A fin de erradicarlas micrometástasis y por consiguiente prologar el tiempo de sobrevida, se desarrollaron las terapias coadyuvantes, tales como la hormonoterapia y la quimioterapia. La decisión sobre qué pacientes deben recibir estos tratamientos se establece considerando criterios clínico-patológicos básicos, como la edad, tamaño del tumor, tipo y grado histológico, compromiso ganglionar axilar, expresión de receptores de estrógeno y progesterona, y del receptor HER2, que se han venido desarrollando dentro de este marco teórico, sin embargo, estos criterios en algunos grupos de pacientes, y muy particularmente en las pacientes sin compromiso ganglionar axilar, no son buenos indicadores pronósticos o de recidiva.(cleator, S; Ashworth, A; 2004) 26

42 Considerando estos antecedentes, los esfuerzos pioneros de Perou y sus colegas en 2000 para separar los distintos subgrupos basándose en similitudes de los perfiles de expresión génica utilizando la plataforma de microarreglos han sido acogidos con entusiasmo por la comunidad médica y científica, con la esperanza que el nuevo enfoque proporcionará nuevos conocimientos en la biología del cáncer de mama y puede afectar las estrategias terapéuticas. La agrupación de alguna manera ha evolucionado hasta convertirse en una clasificación molecular del cáncer de mama. (Rosai, J; Ackerman, L; 2013) El carcinoma de mama representa un grupo de tumores que muestra un comportamiento biológico muy diverso y una gran variabilidad clínica. La clasificación histológica actual de los carcinomas de mama no refleja la heterogeneidad de los tumores en su comportamiento biológico ni permite identificar los pacientes que presentarán mejores respuestas y beneficios con las diferentes modalidades terapéuticas. (Perou, CM; Sørlie, T y Cols; 2000). La contribución fundamental de los microarreglos de cdna al estudio del cáncer de mama ha sido develar la complejidad de los tipos histológicos tradicionales, y que el cáncer mamario no es una simple enfermedad derivada de un único progenitor. (Van t, Veer LJ; Dai, H y cols; 2002). Permitiendo identificar subgrupos de tumores más homogéneos que presentan similar comportamiento clínico y sensibilidad a agentes terapéuticos. Sin embargo, hay variabilidad de respuesta terapéutica entre los tumores de un mismo grupo. (Goldhirsch, A; Glick, JH; cols 2005) De acuerdo a los patrones de expresión génica, que se relacionan con el pronóstico o con el riesgo de metástasis, se divide el cáncer de mama molecularmente en 2 grandes grupos, basados en la positividad para el receptor de estrógeno: i)neoplasias de bajo grado, para aquellas que expresan receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RP) y ii) neoplasias de alto grado que no presentan RE y RP, pero en las cuales 27

43 hay sobrexpresión y/o amplificación de HER2.(Cleator, S; Ashworth, A; 2004) Hay esfuerzos para utilizar la inmunohistoqumica, un panel que incluye los anticuerpos de receptor de estrógeno, progesterona, HER2/neu, citoqueratina 5/6, EGFR, Ki67, para asignar los tumores de los distintos subtipos moleculares, Luminal A y B, HER2-positivo, Triple Negativo. (Rosai, J; Ackerman, L; 2013) Los carcinomas de mama de tipo luminal son los subtipos con mejor pronóstico y se caracterizan por expresar el gen del receptor estrogénico, genes asociados (LIV1 y ciclina D1) y queratinas de bajo peso molecular (CK7, CK8, CK18, etc.), de forma semejante al epitelio luminal de los conductos mamarios. Al expresar receptores de estrógenos (RE), estos tumores pueden tratarse con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa pero muestran una baja respuesta a la quimioterapia neoadyuvante. El carcinoma de mama HER2-positivo muestra expresión aumentada de genes asociados a c-erbb-2 y suele asociarse a otros marcadores de mal pronóstico, incluyendo alteraciones de otros genes como Toposiomerasa II alfa, GATA4, genes de angiogénesis y proteolisis. Aunque muestran una mejor respuesta a la quimioterapia y cerca de 50% responde al tratamiento con trastuzumab, el pronóstico es malo. El subtipo basal caracterizado por la sobreexpresión de citoqueratinas características de la capa basal (CK5/6, CK17) y la expresión de genes relacionados con la proliferación celular. Estos tumores suelen presentar mutaciones en el gen oncosupresor p53, sobre expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y se caracterizan por la ausencia de expresión de RE y de genes relacionados así como de HER2. Este subtipo se asocia a la mutación BRCA1 y presenta el comportamiento más agresivo a pesar de su alta sensibilidad a la quimioterapia. (Blows, FM; Driver, KE; y cols; 2010). 28

44 Tabla 2. Subtipos de Cáncer de Mama determinados por perfiles de expresión génica Schnitt S. Classification and prognosis of invasive breast cancer: From morphology to molecular taxonomy, Breast Long Course. USCAP 2009,

45 CAPITULO III MARCO METODOLÓGICO 3.1 Diseño de la Investigación Se realizó un ensayo clínico no controlado de evaluación de prueba diagnóstica con la finalidad de establecer el grado de concordancia en la expresividad de Her2 entre las técnicas de Inmunohistoquimica e Hibridación In Situ Fluorescente y su relación con la expresión de Topoisomerasa2A. 3.2 Universo, Población, Muestra El Universo se conformó por muestras en bloque de parafina de pacientes con tumores mamarios malignos, del Servicio de Patología del Hospital Carlos Andrade Marín de la ciudad de Quito año La muestra se ha calculado con la siguiente fórmula: n = z2pq B2 n= tamaño de la muestra z= 1.96 p= Frecuencia esperada q= 1-p B= precisión menor admitida 10% n = 60 casos Como criterios de inclusión se tomaron muestras producto de mastectomías, o cuadrantectomias de tumores mamarios, que fueron preservadas en formol buferado (ph 7.0) y que contaron con muestra suficiente para la ejecución de cortes representativos de la lesión, los casos excluidos fueron aquellos que no cumplieron con esas condiciones. Del total de casos, el 40% (n=24) fueron muestras 30

46 negativas para Her2 (0, 1+) por Inmunohistoquímica y las restantes positivas con hallazgos 2+,o superior. 3.3 Plan de Análisis La información requerida, se recopilo en un cuestionario específico desarrollado para el efecto (Anexo G), a partir del cual se procedió al análisis en SPSS v16.0. Las variables cuantitativas fueron expresadas en promedios y desviaciones estándar, en tanto que las cualitativas en frecuencias simples y porcentajes. Las concordancias entre las diferentes metodologías analizadas se evaluaron por repetitividad compleja e índice Kappa de Cohen; además se establece el desempeño diagnóstico de la Inmunohistoquímica para Her2 frente a la prueba de FISH para lo que se calcula su sensibilidad, especificidad, valores predictivos y razones de verosimilud. Las prevalencias de expresividad se expresaron en porcentajes, acompañadas de su correspondiente intervalo de confianza al 95%. Para el análisis inferencial entre variables cualitativas, se usó prueba t de diferencia de proporciones para grupos no independientes, aceptando como válido un nivel de significación del 95% (α=0.05). 31

47 3.4 Definición de variables Matriz de Variables Variable Independiente causal: Tipo de tumor Variables moderadoras: Edad Grado Histologico Receptores de Estrogenos y Progesterona Estadio Patologico tumoral TNM Condición de quimioterapia neoadyuvante Subtipo Molecular por Inmunohistoquimica Variable Dependiente: Grado de expresión del gen Her 2 neu y de Topoisomerasa 2A. 32

48 3.5 Operacionalización y Definición de Variables que participan en el estudio Tabla 3. Operacionalización y Definición de Variables Variable Definición Dimensión Indicador Escala Tipo de tumor Patrones Patrones Patrones Intraductal histológicos histológicos histológicos Ductal de tumores Lobulillar mamarios Papilar Medular Secretor Grado Grado de Grado de Sistema Scarff- Histológico variación de variación las células cancerosas comparadas con las células normales. Grado de expresión del gen Her-2/ neu. Presencia de sobre expresión del Protooncogen Her2 Sobre expresión del Protooncogen Her2 Bloom-Richardson (ductal). -Formación de túbulos. 3 puntos. -Grado nuclear. 3 puntos -Número de mitosis. 3 puntos Inmunohistoquimica 3 a 5 = Grado 1 Bien diferenciado 6 y 7= Grado 2 Moderadamente diferenciado 8 y 9= Grado 3 Pobremente diferenciado. Patrón de tinción -0: negativo. -1+: Negativo. -2+:.Equivoco, Dudoso -3+: Positivo. Expresión de Topoisomerasa 2A Nivel de expresión de la enzima topoisomerasa II, en las células con cáncer Expresión de la enzima topoisomerasa II FISH. Inmunohistoquimica. Índice de Tinción Calculo de la relación HER2/CEN-17, igual o superior a 2 son positivas para amplificación del gen HER2 Índice de Tinción (tinción nuclear) TOP2A/CEN-17 igual o superior a 2 tienen 33

49 Variable Definición Dimensión Indicador Escala Edad Tiempo promedio Tiempo Años Numérica transcurrido entre el nacimiento y el momento actual Grado Expresión de Expresividad de Expresividad de Score de Allred - Receptores de estrógenos y estrógenos y (Uso de reactivo Proporción Estrógenos y progesterona en progesterona Dako) del Score: Progesterona células tumorales - Intensidad del Score: Tamaño tumoral Medida del diámetro mayor de la lesión tumoral ex cisionada. Estadio Patológico Tumoral. Condición quimioterapia neoadyuvante de Subtipo Molecular por Inmunohistoquimica Estimación del grado de extensión tumoral Antecedente de haber recibido quimioterapia previa Comportamiento de marcadores de Inmunohistoquimica en tumores mamarios Diámetro mayor de la lesión Grado extensión tumoral Antecedente tratamiento quimioterápico de Comportamiento de marcadores para: Estrògenos, progesterona, Her2/neu Centímetros TNM Antecedente Inmunohistoquimica de R. Estrògenos, progesterona, Her2/neu Total del Score: PS+ IS = 0 a 8 Positivo mayor o igual a 3 Numérica -Tumor -Nódulos linfáticos regionales - Metástasis Distantes Presente Ausente Luminal A, Luminal B, Her2 neu, Triple Negativo 34

50 3.6 Metodología Los bloques de parafina de los casos seleccionados se obtuvieron del Archivo del Servicio de Patología del Hospital Carlos Andrade Marín para elaborar nuevos bloques mediante Microarreglos usando el equipo Quick Ray Master UATM-272 (Anexo A), los cuales contienen 30 casos por bloque (corte de inclusión de 3mm), para posterior obtención de 2 laminillas y la realización de las pruebas con FISH; Topoisomerasa 2 A y HER 2. En las laminillas en las cuales se valoró TOP 2A y Her 2, se aplicó la técnica de FISH usando los protocolos establecidos. (Anexos B, C y E) Paralelamente a la ejecución de los análisis por FISH, se recuperaron del Archivo, los reportes de Hercep Test por inmunohistoquímica ejecutadas dentro de la rutina diagnóstica en los casos seleccionados usando HercepTest TM (DAKO) (Anexo F). Adicionalmente, se recopiló información de las historias clínicas de las mujeres de los casos seleccionados, acerca de: Edad al diagnóstico, expresividad de receptores Estrógenicos y Progestágenos en el tumor, tipo y tamaño tumoral, así como el estadio Patológico tumoral considerando el TNM (tamaño tumoral, compromiso ganglionar y metástasis a distancia). 3.7 Consideraciones Éticas El presente estudio respeta los principios fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinky II, sin embargo al no requerir la participación directa de pacientes, no se solicitó consentimiento informado; pero se solicitó la autorización correspondiente a los niveles Directivos del Hospital Carlos Andrade Marín para que se permita el uso de la información y muestras de archivo, con el compromiso tácito de mantener la confidencialidad de la identidad de las mujeres cuyas muestras se incluyeron en el estudio. 35

51 CAPITULO IV MARCO ADMINISTRATIVO 4. RECURSOS 4.1 Talentos Humanos El presente estudio contó con el soporte del Jefe de Servicio, Director de Tesis y personal profesional médico y paramédico del Servicio de Patología de Hospital Carlos Andrade Marín, así como con el soporte técnico-metodológico del Instituto Superior de Postgrado de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Central del Ecuador, Asesor Metodológico e investigadores Investigadores 1) MD. María Elisa Puertas Bravo 2) Dr. Wagner Andrés Naranjo Salas Tutor Dra. Sonia Tello Asesor Metodológico Dr. Kleber Sáenz Asesor Científico Dr. Nicolàs Vivar 36

52 4.2 Cronograma de Actividades Actividades Dic. Ene- Jun. Jul.- Agos Sept. Oct. Nov., Dic. Ene, Feb., Mar, Abr. Mayo, Junio, Agosto Diseño, presentación y corrección del proyecto de investigación Selección de Casos para el estudio y recolección de información de Historias Clínicas y datos adicionales Realización y Lectura de pruebas, FISH, Topoisomerasa2A y HER2 Creación y análisis de base de datos Presentación y corrección del informe final Defensa de Tesis 37

53 4.3 Recursos Técnicos Equipos, materiales e instalaciones Cantidad Valor USD Materiales de oficina Ordenadores. 2 Hojas de Papel Bond 1000 $60 Lápices, Esferográficos, Borradores 10 $10 Toner Blanco y Negro, Color 4 $60 Artículos Científicos 4 $100 Empastados 4 $400 Insumos de laboratorio Kit FISH topoisomerasa 2A DAKO 2 Kit Her- 2 FISH DAKO 2 Bloque de Microarreglos (equipo 2 Quick Ray Master UATM-272) Tiras para hibridizador 4 Placas cargadas labor-glass 4 Laminillas cubreobjetos 24x50mm 4 Alcohol etílico, agua destilada 100ml Microscopio de luz marca Nikon modelo Eclipse 80i TOTAL $ Recursos Financieros Contó con el Financiamiento del Servicio de Patología del Hospital Carlos Andrade Marín para los Kits de FISH HER 2, TOP 2A, insumos de laboratorio, instalaciones y equipamiento médico. El soporte Financiero de Gastos administrativos, costos de material de oficina, imprevistos, movilización, a cargo de los investigadores. 38

54 CAPITULO V ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS 5. RESULTADOS Se estudiaron un total de 60 casos de pacientes con diagnóstico de carcinoma invasor de mama. La edad promedio de las mujeres estudiadas fue de 57.5 ± 11.8 años (Rango: años). La distribución de edad se muestra en el siguiente gráfico. Gráfico 1. Distribución de Edad, Muestra General La expresividad de los marcadores oncológicos usados, Her2neu, TOPO2A, para la muestra general se muestra en el siguiente gráfico. 39

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