ENFOQUE CLÍNICO DE LOS TRASTORNOS TIROIDEOS EN EL EMBARAZO

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1 ENFOQUE CLÍNICO DE LOS TRASTORNOS TIROIDEOS EN EL EMBARAZO Prof. Daniel Glinoer Université Libre de Bruxelles Centre Hospitalo-Universitaire Saint-Pierre Department of Internal Medicine; Thyroid Investigation Clinic 322, Rue Haute Brussels Belgium Tel.: Fax:

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3 Química Montpellier agradece al Prof. Dr. Oscar D. Bruno Profesor Asociado y Jefe de la División Endocrinología, Director de la Carrera de Médicos Especialistas en Endocrinología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires. su labor como traductor y supervisor del contenido de la presente Separata.

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5 Resumen El embarazo induce importantes cambios sobre la función tiroidea normal y patológica que deben ser identificados y evaluados cuidadosamente, claramente comprendidos y correctamente tratados. En mujeres sanas residentes en áreas de deficiencia en yodo, puede existir hipotiroxinemia relativa y bociogénesis, lo que apoya el concepto que el embarazo conlleva mayor exigencia estimulatoria de la "maquinaria" tiroidea. Una disfunción tiroidea clínicamente evidente acaece en 1-2 % de mujeres embarazadas, aunque formas subclínicas (hiper e hipotiroidismo) son probablemente más frecuentes. Estas situaciones permanecen a menudo ignoradas, a menos que se apliquen programas específicos de detección para descubrir dichas anomalías funcionales en etapas tempranas de la gestación. Las alteraciones de la función tiroidea materna (por deficiencia yódica, hipo e hipertiroidismo) tienen importantes implicancias para la salud y desarrollo fetal y neonatal. En años recientes, se ha prestado atención preferencial a los riesgos para el desarrollo fetal vinculables a hipotiroxinemia materna durante los primeros momentos de la gestación. Las dos principales causas de hipertiroidismo durante el embarazo son la enfermedad de Graves (infrecuente aunque potencialmente fatal) y la tirotoxicosis gestacional transitoria (TGT) (más común, pero transitoria y habitualmente moderada). Es fundamental que el médico sepa que la historia natural de la enfermedad de Graves está alterada durante el embarazo, con tendencia a la exacerbación durante el primer trimestre, mejoría de la condición clínica durante el segundo y tercer trimestre y, típicamente, re-exacerbación en el posparto. La historia natural de estos trastornos debe recordarse cuando se decida tratar pacientes hipertiroideas, ya que todas las drogas antitiroideas atraviesan la placenta y pueden afectar directamente la función tiroidea fetal. El enfoque terapéutico adecuado de la mujer embarazada con enfermedad de Graves constituye un desafío clínico en endocrinología. Por último, existen varias razones para proponer la evaluación sistemática de una eventual disfunción tiroidea durante el embarazo y se han diseñado en los últimos años algoritmos específicos a tal efecto. 5

6 Introducción El embarazo produce efectos importantes en la función tiroidea de la mujer sana así como sobre la evolución de las enfermedades tiroideas, como sucede por ejemplo en embarazadas con disfunción tiroidea autoinmune preexistente. Dado que la enfermedad tiroidea autoinmune (ETA) es particularmente frecuente en la mujer en edad gestante, es importante conocer con precisión los patrones de cambio de la función tiroidea asociados con el embarazo y de que modo éste puede afectar a una tiroiditis preexistente, al hipotiroidismo o a una enfermedad de Graves durante la preñez. En la presente revisión, se analizarán los aspectos diagnósticos y terapéuticos que deben considerarse cuando se asiste a una paciente embarazada con enfermedad tiroidea. 1. HIPOTIROIDISMO a. Epidemiología e implicancias clínicas. Cuando el hipotiroidismo no resulta de un procedimiento terapéutico radical para la cura de un hipertiroidismo (cirugía o radioyodo), su causa más común en la mujer en edad reproductiva es la tiroiditis crónica autoinmune. Esta enfermedad puede presentarse en su forma bociosa o con atrofia tiroidea. Al quedar embarazadas, aproximadamente 1-2% de mujeres ya se encuentran bajo tratamiento con levotiroxina (l-t4) por hipotiroidismo asociado a una u otra de aquellas condiciones clínicas. En dos estudios de población (uno retrospectivo, el otro prospectivo), la prevalencia de concentraciones elevadas de TSH durante la gestación temprana en mujeres sin hipotiroidismo aparente alcanzó hasta 2-3% de embarazadas no seleccionadas, aparentemente saludables (1,2). Por otra parte, 46% de embarazadas con TSH anormal tenían ETA, en comparación con una prevalencia de sólo 7-10% en mujeres con anticuerpos antitiroideos positivos de una población femenina del mismo rango etario. Las mujeres con ETA presentan una tasa elevada de abortos espontáneos. Este hecho no siempre es consecuencia de un cuadro hipotiroideo evidente y no se conoce aún con claridad si existe una relación causal entre ETA y abortos. La existencia de autoinmunidad tiroidea es un marcador independiente de riesgo para el embarazo (3-5). Asimismo, hay una asociación bien conocida entre hipotiroidismo y baja fertilidad que, en la mayoría de los casos, está asociada primariamente con trastornos de la ovulación y no con abortos espontáneos. Por ejemplo, mujeres que necesitan tratamiento con hormona tiroidea presentan una duplicación del riesgo de infertilidad ovulatoria primaria. Si estas mujeres hipotiroideas embarazan, presentan también un incremento del riesgo de complicaciones obstétricas 6

7 tales como: muerte fetal intrauterina, hipertensión gestacional, desprendimiento de placenta y mala evolución perinatal. Aunque hay solamente unos pocos relatos de evolución de embarazos en mujeres hipotiroideas, la información disponible indica que un tratamiento adecuado con hormona tiroidea disminuye significativamente la frecuencia de esas anormalidades (6-10). b) Detección y diagnóstico de hipotiroidismo durante el embarazo. El diagnóstico de hipotiroidismo en el curso de un embarazo puede ser fácilmente realizado mediante la medición de T4 libre y TSH séricas. Es necesario recordar que la T4 sérica total puede llegar a aumentar en 4-5 µg/dl (51-64 nmol/l) durante la gravidez, en tanto la T4 libre se mantiene dentro del rango normal. Los signos y síntomas de hipotiroidismo son similares a los hallados en mujeres no grávidas. Sin embargo, puede ser difícil distinguirlos de síntomas inespecíficos como la fatiga, asociados comúnmente al embarazo normal. Dado que la ETA es frecuente en mujeres jóvenes, que el hipotiroidismo subclínico a menudo no es diagnosticado y que el hipotiroidismo no tratado tiene potencial repercusión obstétrica, se justifica la propuesta de una estrategia de detección sistemática de hipotiroidismo en toda embarazada. Entre diferentes algoritmos posibles, el siguiente esquema ha sido propuesto en 1998 (11) (ver Fig. 1). Como primer paso, se miden TSH, T4 libre y anticuerpos antitiroideos séricos al inicio del embarazo (idealmente antitiroglobulina, ATG y antitiroperoxidasa, ATPO). Si por razones económicas, solamente se puede medir uno de los anticuerpos, entonces se elige el ATPO por presentar la mayor sensibilidad diagnóstica. Cuando la TSH sérica se encuentra por encima de 4 mu/l (o la T4 libre debajo de 0,80 ng/dl), independientemente de la presencia (o ausencia) de anticuerpos antitiroideos, se considera que la embarazada presenta mayor probabilidad de tener hipofunción tiroidea. Sobre la base de estos resultados y luego de la evaluación clínica individual, la paciente debe ser tratada con l-t4 durante todo su embarazo, monitoreando los parámetros de función tiroidea cada trimestre. Estas mujeres deberán también ser controladas en el posparto (debido al riesgo de tiroiditis posparto). El segundo paso del algoritmo contempla la situación de mujeres que tienen anticuerpos antitiroideos positivos. Nosotros proponemos orientar la actitud médica según los niveles séricos de TSH al inicio del embarazo. Cuando los mismos se encuentran debajo de 2 mu/l (más frecuentemente en asociación con niveles no muy elevados de anticuerpos), no se justifica el tratamiento médico, pero sí el control de los niveles séricos de TSH y de T4 libre al final del segundo trimestre. Al inicio del embarazo, en mujeres con anticuerpos positivos y concentraciones de TSH normales, aunque entre 2 y 7

8 Figura 1 Algoritmo para la detección sistemática de enfermedad tiroidea autoinmune (ETA) e hipofunción tiroidea durante el embarazo, basado en la determinación durante el embarazo temprano de autoanticuerpos antiperoxidasa (ATPO), anti-tiroglobulina (ATG), TSH y T4-libre séricas,. Símbolos empleados: Ac -: anticuerpos negativos; Ac+: anticuerpos positivos; EG: edad de gestación; l T4: l tiroxina; PP: posparto. 4 mu/l (generalmente en asociación con niveles altos de anticuerpos), el médico deberá considerar seriamente un tratamiento con T4. Es también importante tomar en cuenta que la TSH sérica se halla frecuentemente "down regulated" (por influencia de la hcg) durante la primera mitad de la gestación y que el déficit tiroideo en una mujer con autoinmunidad tiroidea se agrava con el progreso de la gesta. La decisión deberá tomarse en función del nivel de T4 libre: si es bajo o normal bajo con relación a la edad gestacional, un tratamiento con l-t4 puede estar justificado. Este esquema ha sido sistemáticamente aplicado en colaboración con los obstetras de nuestro hospital, pero se necesitan estudios prospectivos para establecer la relevancia clínica final del algoritmo propuesto. Sin embargo, aún cuando no exista todavía evidencia concreta que demuestre las ventajas de tratar a la mujer embarazada con hipotiroidismo subclínico, la mayor parte de argumentos indirectos sugieren que ello no es peligroso y que tal tratamiento "preventivo" solo puede ser beneficioso para la paciente y para su progenie (12). 8

9 c. Consideraciones terapéuticas. En una paciente que presenta hipotiroidismo recientemente diagnosticado, se debe instituir inmediatamente un tratamiento con l-t4, con dosis de reemplazo total (siempre y cuando no existan trastornos cardíacos funcionales). Para normalizar el "pool" de tiroxina más rápidamente, la terapia puede comenzarse indicando durante 2-3 días una dosis 2-3 veces superior a la dosis de mantenimiento final estimada; esto permite la normalización rápida de los niveles circulantes de T4 y un retorno más rápido al estado eutiroideo. Varios estudios han confirmado recientemente que los requerimientos de l-t4 en mujeres con hipotiroidismo preexistente aumentan durante el embarazo (50% en promedio). Existen diversas razones para este incremento de necesidades que varían en importancia según el momento del embarazo. Ellas incluyen la elevación de las concentraciones séricas de TBG inducida por los estrógenos, un aumento del volumen de distribución tisular y un incremento del transporte y degradación de la T4 por la placenta. El ajuste de la dosificación de l-t4 debe ser instituido tan pronto como sea posible en el curso del embarazo y ciertamente ya dentro del primer trimestre. Si el embarazo ha sido programado, los tests de función tiroidea deben obtenerse prontamente después de la primera falta menstrual. Si la TSH y T4-libre son normales en ese momento, deben repetirse los tests en las semanas 8ª-12ª y en la 20ª de la gesta porque el incremento de requerimientos de hormona tiroidea puede aparecer tardíamente. La magnitud del mencionado incremento de requerimientos depende parcialmente de la etiología del hipotiroidismo. En mujeres con una historia previa de ablación tiroidea por radioyodo, el incremento promedio es de 50%, mientras que en mujeres con enfermedad de Hashimoto, éste es habitualmente menor (alrededor de 25%). Es asimismo importante recalcar que 25% de pacientes con TSH normal en el primer trimestre y 37% de aquellas con valores también normales en el segundo, necesitarán aumentar sus dosis de l-t4 más tarde. Mujeres con hipotiroidismo subclínico que reciben pequeñas dosis de l-t4 (inferiores a las dosis de reemplazo) antes de embarazar, pueden no necesitar mayores dosis en el transcurso de su gestación (si bien muchas otras sí las necesitarán), al menos en tanto tengan una reserva funcional glandular capaz de producir mayor síntesis endógena de hormona tiroidea. Luego del parto, la dosis de l-t4 deberá reducirse progresivamente hasta alcanzar los niveles pregestacionales y la concentración sérica de TSH deberá medirse hacia las 6-8 semanas después del mismo (13-16). d. Repercusión potencial del hipotiroidismo materno sobre el desarrollo neuro-psico-intelectual del feto durante el embarazo. En general y a condición que no haya existido deficiencia de yodo in utero, 9

10 los hijos de madres hipotiroideas nacen sanos, sin evidencia de disfunción tiroidea. Obviamente, un hipotiroidismo materno severo durante el embarazo hace temer acerca de consecuencias psico-neurológicas negativas permanentes para la progenie, basadas en un pasaje transplacentario insuficiente de T4 materna al feto en desarrollo en un momento en que su tiroides no es aún funcionante (17). Los riesgos potenciales para el feto y la repercusión neonatal de una hipofunción tiroidea no diagnosticada, "hipotiroxinema del embarazo", han alcanzado la primera página de los medios luego de la publicación, en 1999, de dos importantes estudios (18, 19). Dichos estudios han atraído la atención de la prensa y de la comunidad médica y aclarado adicionalmente las complejas relaciones existentes entre disfunción tiroidea materna durante la gesta y sus posibles consecuencias para el desarrollo neuro-psico-intelectual del feto y del niño. Referimos al lector interesado a dos excelentes revisiones recientes sobre este tópico, para una información más completa (20, 21). Contrariamente a lo aceptado en el pasado, un nuevo concepto de importancia sobre regulación de la función tiroidea en el feto es que las hormonas tiroideas son transferidas de la madre al feto tanto antes como después del inicio de la función tiroidea fetal (17, 20-22). El desarrollo arquitectural del cerebro fetal (multiplicación neuronal, migración y organización) durante el segundo trimestre corresponde a una fase durante la cual la provisión de hormonas tiroideas al feto en crecimiento es casi exclusivamente de origen materno (ver Fig. 2). Durante Figura 2 Principales estadios de desarrollo del cerebro fetal e importancia de las hormonas tiroideas (HT) en dicho proceso. Las hormonas tiroideas se originan en la madre antes del inicio de la función tiroidea fetal (primera mitad de la gestación) y principalmente en la tiroides fetal más tarde (segunda mitad de la gestación), aunque la contribución tiroidea materna al medio fetal continua hasta el parto. 10

11 la siguiente fase de desarrollo del cerebro fetal (multiplicación de células gliales, migración y mielinización), desde el tercer trimestre hasta los años posnatales, la provisión de hormonas tiroideas al feto es esencialmente de origen fetal. Por lo tanto, mientras que un hipotiroidismo materno severo durante el segundo trimestre resultará en un déficit neurológico grave, la hipotiroxinemia materna tardía ocasionará un daño cerebral fetal menos importante y parcialmente reversible. Así, el funcionamiento adecuado de la tiroides, tanto materna como fetal, juega un rol fundamental para asegurar la progresión normal del desarrollo psico-neuro-intelectual. Cuando la tiroides materna es funcionalmente deficiente como sucede en el hipotiroidismo autoinmune, su severidad y momento de aparición son los que condicionarán las consecuencias sobre el trastorno en el desarrollo neuronal fetal. Situaciones clínicas de este tipo pueden tener lugar ya en etapas tempranas del embarazo (como sucede en mujeres con hipotiroidismo conocido deficientemente tratado o sin tratar), o aparecer durante las últimas fases de la gestación (ver Fig. 3). Figura 3 Representación esquemática de los tres grupos de condiciones clínicas que pueden afectar la función tiroidea en la madre solamente (ETA), el feto solamente (ontogénesis defectuosa), o la unidad materno-fetal (deficiencia en yodo), mostrando las contribuciones relativas de la función alterada materna y/o fetal, que pueden llevar a alteraciones en la tiroxinemia fetal (adaptado de la ref. n 20). 11

12 En 1999, Haddow et al. publicaron los resultados de una investigación prospectiva sobre el desarrollo neuropsicológico de niños de 7-9 años de edad cuyas madres habían presentado, 8-10 años antes, grados variables de deficiencia tiroidea durante sus embarazos (18). Para ello, los autores reclutaron los hijos de 62 madres que habían presentado TSH sérica elevada en la semana 17ª del embarazo (14 de ellas ya estaban recibiendo l-t4 durante su embarazo). El grupo de estudio comprendió a los 62 hijos de esas madres y a un grupo control apropiado de 124 niños nacidos de madres sanas. El estudio neuropsicológico de los niños incluyó la evaluación de resultados de 15 tests de inteligencia, atención, lenguaje, lectura, rendimiento escolar y capacidades visuales y motoras. Los niños del grupo de estudio presentaron menor rendimiento en todos los tests y sus cocientes intelectuales (CI) se hallaron 4 puntos por debajo de los del grupo control (en el límite de la significación). Diferencias aún más importantes y significativas en el rendimiento se encontraron en los hijos de madres hipotiroideas no tratadas, con una diferencia de 7 puntos en el CI (100 vs 107). Por el contrario, los hijos de madres hipotiroideas tratadas presentaron CI similares a los niños control. Otro hallazgo importante fue que 19% de hijos de madres hipotiroideas no tratadas tuvieron CI por debajo de 86, en comparación con solamente 5% de los niños del grupo control (ver Fig. 4). Finalmente, 77% presentaron anticuerpos antitiroideos positivos, 12 Figura 4 Puntajes globales de CI en niños nacidos de madres con hipotiroxinemia tratada o no tratada durante el embarazo, en comparación con un grupo control de niños sanos, nacidos de madres sanas (adaptado de la ref. n 18).

13 confirmando así que la enfermedad tiroidea autoinmune crónica "asintomática" fue la causa subyacente más frecuente de hipofunción tiroidea (con disminución de la reserva funcional tiroidea). La conclusión principal del estudio fue que puede existir una disminución intelectual y de resultados escolares en los niños aunque el hipotiroidismo de sus madres durante el embarazo haya sido mínimo y asintomático. Es de importancia señalar que la mayoría de esas mujeres desarrollaron subsecuentemente cuadros de hipotiroidismo clínico, luego de un tiempo medio prolongado de cinco años, antes que el diagnóstico final o el hipotiroidismo definitivo fuera alcanzado. También en Europa, Pop et al. investigaron en 1999 el desarrollo psicomotor de 22 niños nacidos de madres con concentraciones séricas de T4 libre normales bajas (< 0.8 ng/ml o 10.4 pmol/l), a las 12 semanas de gestación (19). Los niños fueron evaluados empleando el Indice de Desarrollo Psicomotor (IDP) de Bailey (Bailey Psychomotor Developmental Index). Los autores demostraron que esos niños tenían una diferencia negativa de 7 puntos en el IDP, comparado con los controles (ver Fig. 5). La conclusión principal del estudio fue que la hipotiroxinemia materna constituye un factor de riesgo significativo de impedimento en el desarrollo psicomotor durante el primer año de la vida. 13

14 En conclusión, estudios recientes han destacado la noción de que la hipofunción de la tiroides materna durante el embarazo, aunque sea leve y se considere subclínica (y especialmente si está presente en la gestación temprana), puede asociarse con un trastorno en el desarrollo cerebral normal del feto. Las alteraciones de la evolución neuro-psico-intelectual del hijo pueden resultar de una combinación de factores vinculados con el hipotiroidismo perinatal. Las relaciones entre función tiroidea materna y fetal son complejas, tanto en condiciones fisiológicas cuánto patológicas y, por lo tanto, no es posible aplicar modelos simplificados para explicar la variedad y diferentes grados de gravedad de los trastornos del desarrollo que han sido observados. La reducción potencial de las capacidades intelectuales puede finalmente resultar del efecto deletéreo del hipotiroidismo materno sólo, de un trastorno de la tiroides fetal, o de una combinación de ambos. Con respecto al hipotiroidismo materno, los efectos negativos de la hipotirotoxinemia son predominantes cuando se manifiestan sobre el desarrollo de las estructuras cerebrales fetales en la primera parte de la gesta, aunque también pueden observarse efectos deletéreos pediátricos relacionados con el hipotiroidismo materno que aparece hacia el final del embarazo y, probablemente, también por el hipotiroidismo que se desarrolla (o persiste) durante el posparto, presumiblemente a través de repercusiones indirectas del estado de "menor bienestar" característico del hipotiroidismo no reconocido. La lección más importante que se puede extraer de esos estudios recientes es que la alteración del desarrollo psico-neuro-intelectual puede ocurrir en el recién nacido aún en presencia de hipotiroxinemia materna leve y quizá hasta transitoria y en ausencia de anormalidades detectables de la función tiroidea del recién nacido. En la mayoría de circunstancias clínicas en las que una mujer con ETA presenta defecto de su función tiroidea, la hipotiroxinemia no se restringe al primer trimestre y el hipotiroidismo tiende a agravarse a medida que el embarazo progresa, especialmente si no se lo diagnostica o si está insuficientemente tratado. Por lo tanto, el feto puede hallarse privado de una adecuada cantidad de hormonas tiroideas no sólo en el momento del desarrollo cerebral temprano, sino también durante la maduración y desarrollo neurológico ulterior, reforzando así el efecto deletéreo de la hipotiroxinemia temprana. En lo referente a la relación causal entre deficiencia tiroidea materna y riesgo de alteración del desarrollo neuropsicológico, nosotros hemos propuesto recientemente que el problema puede ser considerado como "una moneda con dos caras". Si una de las caras representa la parte de "hardware" (o soporte físico) de la relación causal representando la pérdida o anomalías de las conexiones neuronales que tienen lugar en el desarrollo temprano, la otra cara es el "software" (o programación) de la relación y corresponde a la repercusión indirecta del hipotiroidismo no diagnosticado o mal tratado durante el embarazo, sobre la capacidad de la madre para criar a su hijo del modo psico-estimulante más eficaz. Ultimamente, toda demo- 14

15 ra en diagnosticar y tratar la hipotiroxinemia materna puede costar puntos de CI al niño, con las consecuencias educacionales, socio-económicas y de salud pública que son previsibles. Dado que el hipotiroidismo no es infrecuente en mujeres en edad fértil, su detección sistemática vale muy probablemente la pena durante el embarazo. Es prácticamente imposible realizar la detección en toda la población femenina antes que se inicie un embarazo (salvo en una minoría con historia personal o familiar de distiroidismo, en la evaluación de infertilidad, etc.). En nuestra opinión, la detección sistemática de tiroiditis crónica autoinmune y la evaluación del status nutricional yódico, seguidos de su corrección y tratamiento, son beneficiosos para las potencialidades neurointelectuales del hijo y para la salud de la madre. Además, esa práctica tendrá probablemente una buena relación costo/beneficio, si bien somos concientes que hacen falta aún estudios de seguimiento a largo plazo para confirmar este aserto. Varios centros hospitalarios europeos se han embarcado en programas de detección, monitoreo y tratamiento de pacientes, sin esperar a que organismos institucionales o gubernamentales propongan lineamientos consensuados. Finalmente, se precisan estudios adicionales para evaluar de manera más estrecha la relación causal entre alteraciones de la función tiroidea materna durante el embarazo y la repercusión potencialmente negativa sobre el desarrollo neural del hijo. Entre tanto, tal como ha sido sugerido prudentemente por Smallridge y Ladenson: "los médicos deben hacer lo necesario cuando la evidencia es incompleta: emplear su propio juicio sobre el manejo óptimo de sus pacientes, individualmente" (12). 2. HIPERTIROIDISMO a. Epidemiología e implicancias clínicas. Durante el embarazo, los cuadros de hipertiroidismo son mucho menos comunes que los de hipotiroidismo. Se estima su frecuencia en aproximadamente 1-2 casos cada embarazos. Las causas de hipertiroidismo incluyen las clásicamente observadas en la población general y otras, específicas de la situación de gravidez. Entidades clínicas tales como adenoma tóxico, bocio multinodular tóxico, tiroiditis subaguda o silente, tirotoxicosis inducida por yodo, tirotoxicosis facticia, etc., son extremadamente infrecuentes. La enfermedad molar debería considerarse siempre ya que puede llevar a una tirotoxicosis severa. Sin embargo, la mola hidatiforme no complicada se diagnostica hoy facilmente en las primeras etapas de la gesta y, por lo tanto, rara vez lleva a un hipertiroidismo severo. La causa principal de hipertiroidismo en una mujer en edad fértil, es la enfermedad de Graves. En años recientes, se ha caracterizado otra causa cuyo 15

16 mecanismo es la estimulación directa de la tiroides por la gonadotrofina coriónica (hcg), con inducción de una forma transitoria de hipertiroidismo durante la primera mitad de la gestación; esta forma es mucho más frecuente, aunque mucho menos severa, que el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves. Este síndrome, conocido como "tirotoxicosis gestacional transitoria" (TGT) debe ser diferenciado de la enfermedad de Graves porque no es de origen autoinmune y porque la evolución, los riesgos fetales asociados, el manejo terapéutico y el seguimiento de ambos trastornos, son diferentes. El diagnóstico de hipertiroidismo puede confirmarse fácilmente mediante el empleo de tests de laboratorio simples y apropiados. Virtualmente, todos los pacientes con signos clínicos significativos tienen una TSH sérica inferior a 0.1 mu/ml junto a elevación de los niveles de T3 y T4 libres séricas. En 10 a 20 % de embarazadas eutiroideas, durante el primer trimestre, la TSH sérica puede hallarse transitoriamente suprimida (por debajo de 0.2 mu/ml) coincidentemente con el pico de hcg (23). Por lo tanto, el grado y duración de la supresión de TSH durante el primer trimestre deben ser tenidos en cuenta en el momento del diagnóstico. Dado que la mayoría de pacientes con enfermedad de Graves tienen anticuerpos antitiroideos positivos, su presencia debe alertar al clínico sobre la posibilidad que la enfermedad tiroidea autoinmune sea la causa de síntomas evocadores de hipertiroidismo. b. Enfermedad de Graves durante el embarazo. Hay tres situaciones clínicas importantes para considerar: 1) mujeres con enfermedad de Graves activa, diagnosticada antes del embarazo y en tratamiento con drogas antitiroideas (AT), 2) mujeres que se consideran en remisión o curadas luego de un tratamiento previo y, 3) mujeres en quienes el diagnóstico de enfermedad de Graves no se estableció antes del embarazo, pero que presentan anticuerpos anti-receptor de TSH (TRAb) positivos. Un concepto importante es que la evolución materna y fetal está directamente relacionada con el control adecuado del hipertiroidismo. Diversos trabajos han identificado consecuencias obstétricas importantes (preclampsia, malformaciones fetales, parto prematuro y bajo peso al nacimiento) cuando la tirotoxicosis permanece sin control (habitualmente, por mal seguimiento del tratamiento). En las pacientes en quienes el diagnóstico se realizó precozmente en el embarazo y fueron consecuentemente tratadas, el pronóstico materno-infantil es excelente. La finalidad global del tratamiento es mantener a la paciente con un nivel de función tiroidea normal alto o levemente hipertiroidea a lo largo de su embarazo, empleando la dosis más baja posible de AT (24-27). Otra consideración es que los TRAb pueden permanecer elevados aún después de una tiroidectomía previa o de ablación tiroidea con radioyodo o luego de la curación aparente del hipertiroidismo con AT varios años antes del embarazo. En una paciente embarazada eutiroidea sin medicación 16

17 que previamente haya recibido AT para una enfermedad de Graves, el riesgo de hipertiroidismo fetal y neonatal es remoto y, por lo tanto, no es obligatorio controlar sus niveles de TRAb. En una embarazada eutiroidea (con o sin terapia sustitutiva con hormona tiroidea) quien previamente recibió radioyodo terapéutico o se le realizó una tiroidectomía por enfermedad de Graves, el riesgo de hipertiroidismo fetal o neonatal depende de los niveles de TRAb de la madre. Estos anticuerpos deberían entonces medirse en forma temprana en el embarazo para evaluar dicho riesgo. En una embarazada que toma AT por una enfermedad de Graves activa (asumiendo que el tratamiento fue iniciado antes o al inicio del embarazo), los TRAb deberán ser medidos nuevamente en el último trimestre de la gesta. Si la tasa de estos anticuerpos no ha disminuido sustancialmente, se deberá considerar la posibilidad de hipertiroidismo fetal (28). El hipertiroidismo de la enfermedad de Graves tiende habitualmente a mejorar progresivamente durante el transcurso del embarazo. Varias razones pueden ayudar a explicar esta mejoría espontánea: a) la inmunosupresión parcial característica del embarazo, con una disminución significativa del título de TRAb; b) el aumento importante en la concentración de TBG que tiende a reducir los niveles de T3 y T4; c) las pérdidas obligadas de yoduros específicas del estado de gravidez pueden constituir, paradójicamente, una ventaja en las embarazadas con enfermedad de Graves; d) finalmente, se sugiere que el balance entre actividad bloqueante y estimulante de los anticuerpos al receptor de TSH podría estar modificado a favor de los autoanticuerpos bloqueantes. Las pacientes embarazadas con enfermedad de Graves activa deberían ser tratadas exclusivamente con AT a menos que la gravedad de la situación justifique (excepcionalmente) una conducta quirúrgica radical que debe ser llevada a cabo preferiblemente en el segundo trimestre. La dosificación de AT debe ser mantenida al mínimo e interrumpida tan pronto como sea posible, a menudo luego de 4-6 meses de gestación. La administración combinada de AT y tiroxina a la madre con la idea de mantener el eutiroidismo fetal debe ser evitada pues el pasaje transplacentario de AT es alto, mientras que el de las hormonas tiroideas es muy bajo. Todas las dogas AT atraviesan la placenta y pueden afectar la función tiroidea fetal. El uso de las tioureas, propiltiouracil (PTU), metimazol (MMI) y carbimazol (CMI, que es rápidamente metabolizado a MMI), han sido comparados en la hipertiroidea embarazada. La PTU es más soluble en agua y por lo tanto se transfiere menos bien de la circulación materna a la fetal y pasa menos a la leche materna. Esto ha llevado a la recomendación de usar PTU en lugar de MMI o CMI, salvo indicación de una terapia específica destinada a suprimir la función tiroidea fetal. Sin embargo, tanto MMI como CMI son empleados sin problemas particulares en muchos países en los que no existe PTU disponible. Por ende, pensamos que la recomendación de emplear solamente PTU no está totalmente justificada. Asimismo, en lo referente a los riesgos de induc- 17

18 ción de hipotiroidismo fetal por el tratamiento de la madre con AT, la mayoría de los estudios han concluido en que no hay mayores razones para emplear PTU que MMI (29-32) (ver Fig. 6). 18 Figura 6 Estas guías fueron adaptadas del capítulo 14 del "The thyroid disease manager", que puede hallarse en el sitio web: (ver ref. n 8)

19 c. Aspectos fetales. La enfermedad de Graves durante el embarazo puede afectar al feto de diversas maneras. Cuando los TRAb maternos están elevados desde el embarazo temprano y sus títulos no han disminuido durante el segundo trimestre, existe un riesgo real de desarrollo de hipertiroidismo fetal (y neonatal). Este riesgo puede ser evaluado a partir de datos ecográficos tales como la presencia de bocio fetal, taquicardia (> 160 latidos por minuto), retardo de crecimiento, aumento de la motilidad fetal y aceleración de la maduración ósea. En casos especiales, puede ser necesario obtener una muestra de sangre fetal del cordón para diagnóstico o para monitoreo terapéutico. Si hay taquicardia fetal persistente, es razonable iniciar tratamiento con drogas antitiroideas ( mg de PTU o 20 mg de MMI) a la madre (acompañada de administración de l-tiroxina para mantener el eutiroidismo materno, cuándo sea necesario). Tanto el hipertiroidismo per se cuánto la administración de drogas AT pueden generar temor en la madre respecto del potencial teratogénico, sea de la enfermedad en sí o de su tratamiento. Al día de hoy, es aún dudoso que la enfermedad de Graves no tratada pueda asociarse con una mayor frecuencia de anomalías congénitas. En lo referente a alteraciones vinculables al tratamiento con drogas antitiroideas, ellas comprenden la aplasia cutis congénita (ausencia de piel y faneras, habitualmente sobre el cráneo) y raros casos de embriopatía severa. La evidencia sobre la relación de aplasia cutis con el uso de MMI en la madre no es concluyente, pero tampoco es suficiente para excluir una relación causal. Hasta el presente, la aplasia cutis no ha sido descripta en hijos de madres que recibieron PTU. Dado el peligro que representa tanto para la madre como para el hijo no tratar la enfermedad de Graves durante el embarazo, el temor a la aparición de raras anomalías congénitas no justifica la abstención de administrar AT. Por otra parte, la administración de estas drogas a la mujer embarazada hipertiroidea puede inducir hipotiroidismo fetal. Como ya fuera aludido previamente en esta revisión, ello deberá ser evitado en vista de las consecuencias deletéreas potenciales sobre el desarrollo neuro-psico-intelectual y puede controlarse en la práctica manteniendo los niveles de hormonas tiroideas circulantes de la madre en la porción superior del rango de normalidad. Tanto la enfermedad de Graves de la madre embarazada como su tratamiento pueden inducir el desarrollo de bocio fetal: en estas circunstancias, el bocio puede resultar del efecto trófico de los TRAb maternos y de la acción directa de las drogas AT sobre la tiroides fetal. Finalmente, un hipertiroidismo fetal no reconocido puede seguirse de hipertiroidismo en el recién nacido. El hipertiroidismo neonatal es considerado como extremadamente infrecuente, apareciendo en aproximadamente 1% de embarazos de pacientes con enfermedad de Graves, en Norteamérica. Sin embargo, una reevaluación reciente de este problema sugiere que su frecuencia real pue- 19

20 de ser significativamente mayor (quizá en el orden de 2 a10%). El mayor riesgo lo presentan los hijos de madres cuyo hipertiroidismo no ha sido bien controlado y en aquellas cuyos títulos de TRAb séricos son muy elevados. La relación entre riesgo de hipertiroidismo neonatal y niveles de anticuerpos es lógica, ya que a mayor nivel de anticuerpos en la madre, existe mayor probabilidad de transmisión de los mismos al feto. Habitualmente, la enfermedad de Graves neonatal se diagnostica en el momento del nacimiento o poco después del mismo, luego de que las drogas antitiroideas maternas han desaparecido de la tiroides y de la circulación del neonato (33-36). d. Tirotoxicosis gestacional transitoria. La tirotoxicosis gestacional transitoria (TGT) puede definirse como un hipertiroidismo no-autoinmune de intensidad variable que ocurre en mujeres con un embarazo normal, típicamente en asociación con hiperemesis. Difiere de la enfermedad de Graves en que sucede en mujeres sin una historia previa de enfermedad de Graves y en ausencia de anticuerpos anti-receptor de TSH detectables. El trastorno no es siempre clínicamente aparente, ya que en la mayoría de los casos es transitorio. Su etiología se relaciona directamente con la estimulación tirotrófica asociada con la hcg (37-41). Estudios prospectivos recientes realizados en Europa han indicado que la prevalencia de la TGT es de 2-3% de todos los embarazos (esto es, diez veces más prevalente que el hipertiroidismo por enfermedad de Graves). En otras partes del globo sin embargo, dicha prevalencia es muy variable, desde 0.3% en Japón hasta 11% en Hong Kong. Debido a su naturaleza transitoria, las manifestaciones clínicas de la enfermedad no siempre son aparentes o detectables rutinariamente. En aproximadamente la mitad de las mujeres con TGT pueden hallarse síntomas compatibles con hipertiroidismo, tales como pérdida de peso o falta de aumento de peso, taquicardia y fatiga inexplicada. La hiperemesis se asocia frecuentemente con los casos más severamente tirotóxicos y, en algunas mujeres, los síntomas son suficientemente alarmantes como para requerir hospitalización para su tratamiento. En la mayoría de pacientes con TGT no se requiere tratamiento específico, sino simplemente control sintomático mediante administración de agentes beta bloqueantes por un corto período (menos de 2 meses). En raros casos, la severidad de la forma clínica puede necesitar de la administración de drogas AT (habitualmente por pocas semanas). En los casos que hemos observado y seguido hasta el posparto personalmente, la TGT fue siempre transitoria, normalizándose la T4 libre paralelamente a la disminución en la concentración de hcg, aunque el nivel sérico de TSH permaneció parcial o totalmente suprimido durante varias se- 20

21 manas luego de la normalización de la T4 libre. Cabe señalar que la TGT no se asocia con una evolución desfavorable del embarazo. Sin embargo, en algunos casos, la TGT puede aparecer en mujeres que presentan coincidentemente un trastorno tiroideo preexistente (autonomía glandular, tiroiditis autoinmune o enfermedad de Graves críptica). En los pocos casos que hemos tenido oportunidad de observar en la última década, tal asociación puede llevar a una expresión clínica de la tirotoxicosis más grave, explicando tal vez los raros casos de exacerbación del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves que infrecuentemente se encuentran durante el primer trimestre de la gestación. Los mecanismos patogénicos precisos de la TGT son poco claros. Es posible que se produzca en estas situaciones una variante molecular anómala de hcg, con una vida media prolongada, que explique el mantenimiento de niveles circulantes de esta hormona mucho más elevados, o bien variantes de hcg con mayor actividad tirotrófica. El antecedente del desarrollo de TGT durante embarazos gemelares hace presumir que un efecto directo cuantitativo de niveles elevados de hcg puede bastar para la inducción del síndrome, a condición que el nivel sérico de esta hormona permanezca por encima de U/L durante un lapso suficiente (37). En la mayoría de los casos, el cuadro está relacionado directamente con la amplitud y duración del pico de hcg. Cualquiera sea la explicación final, sus efectos estimulatorios sobre la tiroides pueden ser mejor explicados por la homología marcada que existe entre las moléculas de hcg y TSH, así como entre los receptores para LH/hCG y de TSH. La tirotoxicosis gestacional transitoria puede ser considerada como un ejemplo de los llamados síndromes "de rebosamiento" ("spill-over syndromes"), concepto que se basa en la similitud entre ligandos hormonales y sus receptores (42).Una cuestión interesante pero no resuelta es si en la TGT la glándula tiroides es la "víctima" de una actividad tirotrófica anormal de hcg, o bien si la glándula misma juega un rol activo en la respuesta a la acción de hcg, a través de grados variables de sensibilidad del receptor de TSH. Hasta la fecha, sólo se ha comunicado un ejemplo fascinante de incremento sustancial de la sensibilidad del receptor de TSH al estímulo con hcg, debido a una mutación puntual en el dominio extracelular del receptor. Este receptor mutado fue más sensible a la estimulación con hcg que el receptor normal, explicando así la existencia de un hipertiroidismo recurrente durante el embarazo, en presencia de niveles normales de hcg (43). Este hallazgo plantea la posibilidad que algunas mujeres que desarrollan TGT presenten una anomalía a nivel de la célula folicular tiroidea. Sin embargo, este tipo de situaciones es excepcional y la mayoría de los casos de TGT no se presentan como familiares, cursando casi invariablemente con niveles de hcg mayores de U/L sostenidos durante varias semanas. 21

22 La tirotoxicosis gestacional transitoria está a menudo asociada con náuseas ("enfermedad matinal"), vómitos frecuentes e hiperemesis gravídica, condición ésta muy severa que requiere internación y tratamiento drástico. Varios estudios han establecido la presencia de una correlación entre la intensidad de los vómitos y la frecuencia de anomalías de la función tiroidea. Una observación común de los obstetras es que mujeres con embarazos gemelares a menudo presentan vómitos severos en la primera etapa de la gesta. Dado que no hay datos sobre aumento de vómitos en mujeres embarazadas con enfermedad de Graves, la hiperemesis del embarazo parece estar asociada significativamente con la tirotoxicosis inducida por hcg, aunque no todos los casos de vómitos en el embarazo temprano están vinculados con un trastorno de la función tiroidea. La explicación más verosímil es que niveles elevados y sostenidos de hcg en la circulación estimulan la secreción de estradiol en esas mujeres: la combinación de hcg, estradiol y T4 libre elevados, por un mecanismo aún desconocido, promueven transitoriamente el vómito coincidiendo con el período de mayor producción de hcg. Para finalizar, en la Fig. 7 se propone un algoritmo para el diagnóstico sistemático de hipertiroidismo durante el embarazo. 3. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS El embarazo tiene efectos importantes sobre la regulación de la función tiroidea normal y patológica que es necesario reconocer, evaluar cuidadosamente, entender claramente y tratar de manera adecuada (44, 45). Una hipotiroxinemia relativa y bociogénesis pueden presentarse en mujeres sanas residentes en áreas con carencia iodada, apoyando el concepto que el embarazo constituye una situación de estímulo para la maquinaria tiroidea. La disfunción tiroidea clínicamente evidente puede acaecer en 1-2% de pacientes embarazadas. Las formas subclínicas de disfunción tiroidea (hipo e hipertiroidismo) son probablemente más prevalentes y permanecen frecuentemente sin diagnóstico, a menos que se implementen programas de detección específicos para descubrirlos en el inicio del embarazo. Las alteraciones de la función tiroidea materna (por deficiencia yódica, hipo o hipertiroidismo) tienen implicancias importantes para el feto y para la salud y desarrollo del neonato (46-49). En los últimos años, se ha prestado atención particular a los riesgos potenciales que, para el desarrollo fetal, representa la hipotirotoxinemia materna durante la primera etapa del embarazo. Durante el posparto, se debe vigilar muy especialmente a las mujeres con antecedentes de tiroideopatía autoinmune, ya que con frecuencia desarrollan fases de hipo e hipertiroidismo. Las dos causas principales de tirotoxicosis durante la gestación son la enfermedad de Graves (menos común pero más grave) y la tirotoxicosis gestacional transitoria (más 22

23 Figura 7 Un algoritmo en tres pasos para la detección sistemática de hiperfunción tiroidea durante el embarazo, basado en la información disponible para la detección de hipotiroidismo. El primer paso permite la detección de hipertiroidismo no sospechado, de origen autoinmune; el segundo paso es útil para el diagnóstico de tirotoxicosis gestacional transitoria (TGT); el tercer paso se refiere a la paciente con enfermedad de Graves (activa o considerada curada). Símbolos empleados: similar a Fig. 1; TRAb: Anticuerpos anti-receptor de TSH; hcg: gonadotrofina coriónica humana. común pero transitoria, habitualmente leve y rara vez clínicamente severa). Para el clínico, es fundamental reconocer que la historia natural de la enfermedad de Graves se ve alterada durante el embarazo con tendencia a la exacerbación en el primer trimestre, mejoría de la condición durante el segundo y tercer trimestre y reexacerbación típica en el período del posparto. Esta historia natural debe tenerse presente cuando se traten pacientes hipertiroideas embarazadas, ya que todos los antitiroideos atraviesan la placenta y pueden, en mayor o menor medida, impedir el funcionamiento tiroideo fetal. El manejo adecuado de la paciente embarazada con enfermedad de Graves constituye una de las situaciones más complejas en endocrinología clínica. 23

24 Finalmente, existen muchas razones para proponer la sistematización de una estrategia de detección de disfunción tiroidea en la mujer embarazada. Se han propuesto a este efecto diversos algoritmos en años recientes, pero hasta ahora no se han implementado sistemáticamente, ni tampoco han sido sometidos a estudios prospectivos para evaluar su relación costo/beneficio. 24

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