Carcinoma diferenciado de Tiroides. Primera parte.

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1 Carcinoma diferenciado de Tiroides. Primera parte. (Epidemiología, Enfoque Inicial, Cirugía y Ablación con Radioyodo) Autor Fabián Pitoia Encargado de la Sección Tiroides División Endocrinología Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires. Jefe de trabajos prácticos Medicina Interna (Medicina B). Docente adscripto de la Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires Editor Asociado del Global Journal of Oncologist. Editorial Board de Endocrine Related Cancer. Coordinador de la Task force Thyroid nodule and Thyroid Cancer de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides. Miembro correspondiente de la American Thyrod Association. Asesor médico de la Asociación de Pacientes con Cáncer de Tiroides de la República Argentina (ACTIRA).

2 Carcinoma diferenciado de tiroides ÍNDICE INTRODUCCIÓN HISTOLOGÍA EPIDEMIOLOGÍA ENFOQUE INICIAL DEL PACIENTE CON DIAGNÓSTICO DE CDT La cirugía Vaciamiento recurrencial: cuándo se indica? Riesgos de recurrencia: buscando indicadores que nos ayuden a predecir la respuesta al tratamiento Qué situación nos está informando el riesgo de recurrencia? Qué hemos aprendido desde que se introdujeron las guías con estas clasificaciones de riesgo de recurrencia? Clasificación del riesgo de mortalidad del paciente con CDT: Ablación con radioyodo: Contamos con la información necesaria para no ablacionar al paciente? Ablación en pacientes con muy bajo riesgo de recurrencia de la SLAT Existe evidencia clara de que estos pacientes no deban ser ablacionados? Ablación en pacientes de Bajo Riesgo SLAT Necesidad de realizar una dieta con bajo contenido en yodo antes de la ablación Agradecimientos: BIBLIOGRAFÍA:

3 Separata Vol. 22 N 2 INTRODUCCIÓN El cáncer diferenciado de tiroides (CDT), que incluye a las variedades histológicas papilar y folicular, es el tumor endócrino más prevalente. Su incidencia se ha incrementado exponencialmente en las últimas décadas 1,2. Se han generado varias conjeturas en relación a este mayor diagnóstico, implicando fundamentalmente a la búsqueda sistemática de la patología tiroidea por medio de ecografía. También se lo vinculó con el mayor nivel socioeconómico, con el número de endocrinólogos presentes en determinadas áreas y con mayor diagnóstico en poblaciones urbanas comparadas con áreas rurales en regiones en donde la salud es igualitaria como sucede en Canadá 3-5. El mayor diagnóstico incidental de la enfermedad podría no explicar completamente el incremento en su incidencia por lo que se han propuesto otros factores etiológicos, como por ejemplo: disruptores como las radiaciones, tóxicos como los nitratos y el aumento en la prevalencia de obesidad que fue también asociada a una incidencia elevada de otros tumores sólidos, incluyendo al CDT 1,6. En la última década se presentaron nuevos desafíos en relación al manejo de pacientes con diagnóstico de CDT, lo que llevó a pensar en un tratamiento y seguimiento individualizado, promovido a través de las guías internacionales 7-9. El tratamiento individualizado implicó que el endocrinólogo debiera plantearse una serie de preguntas que anteriormente con el conocido talle único de tratamiento y seguimiento no era necesario cuestionar 10. Esas situaciones variables incluyen: la necesidad de tiroidectomía total en todos los casos, la de ablacionar el remanente tiroideo luego de la cirugía, la manera con la que se debe preparar al paciente para la ablación (TSH recombinante o suspensión hormonal), la dosis a administrar si indicaremos ablación en pacientes de bajo riesgo (30 vs. 100 mci 131 I), y el seguimiento luego del tratamiento inicial, entre otras situaciones relevantes 10,11. En esta separata, enfocaremos la situación epidemiológica actual del CDT y nos centraremos en el enfoque inicial del paciente que determinará la conducta de ablación con radioyodo. HISTOLOGÍA La mayoría de los patólogos concuerda que existen dificultades para realizar la clasificación y el diagnóstico de los tumores de tiroides. Tradicionalmente suelen dividirse en: carcinomas papilares y foliculares (Tabla 1)

4 Carcinoma diferenciado de tiroides Tabla 1: Clasificación del cáncer diferenciado de tiroides 1. Carcinoma papilar A) Carcinoma papilar clásico (o puro) B) Carcinoma papilar mixto: a. Carcinoma papilar variante folicular b. Carcinoma papilar variante células altas c. Carcinoma papilar variante oxífila d. Carcinoma papilar variante sólida e. Carcinoma papilar variante esclerosante difusa f. Carcinoma papilar variante células columnares 2. Carcinoma folicular a. Carcinoma folicular con mínima invasión capsular b. Carcinoma folicular con amplia invasión capsular b. Carcinoma de células de Hürthle En las últimas 5 décadas, y acompañando la suficiencia en yodo de nuestro país, se observó un cambio en la relación entre estas 2 variantes histológicas (Papilar:Folicular) que tradicionalmente solía ser 2:1 y en la actualidad llega a ser 4-6:1 12. Esta situación parecería estar vinculada con la disminución de la prevalencia de carcinoma folicular a medida que se incrementaron las áreas yodo-suficientes, probablemente asociado también a un incremento de carcinoma papilar en las áreas suficientes en yodo 12. En la base de datos de pacientes con CDT del Hospital de Clínicas, el 92% tiene diagnóstico de carcinoma papilar de tiroides y el porcentaje restante incluye principalmente a los tumores foliculares y menos frecuentemente a los de células de Hürthle. En la mayoría de los casos la diferenciación entre estos dos tipos histológicos no tiene demasiado impacto en las conductas terapéuticas iniciales (cirugía y ablación con radioyodo). En cuanto al pronóstico, los carcinomas foliculares ampliamente invasivos tienen una mayor tendencia a presentar metástasis por vía hematógena, mientras que cuando consideramos a los papilares, en general, las variantes mixtas suelen asociarse a mayor frecuencia de metástasis ganglionares y persistencia o recurrencia de enfermedad

5 Separata Vol. 22 N 2 EPIDEMIOLOGÍA El CDT ocupa actualmente el quinto lugar en incidencia anual en las mujeres de Estados Unidos, mientras que en los hombres ocupa el décimo quinto lugar 13. La Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) estimó que durante el año 2008 en Argentina se produjeron 1163 casos en mujeres. Esto representa el 2.2 % de todos los cánceres que ocurrieron anualmente en mujeres en nuestro país (n=52422), y ubicó al cáncer de tiroides en el décimo lugar de frecuencia relativa 14. En los varones, el IARC estimó una detección de 256 casos (n=52 437), representando apenas el 0.5 % del total de casos detectados, lo que significó el vigésimo lugar en cuanto a frecuencia relativa 14. Las tendencias en la incidencia mundial de CDT, registrados durante un período de 30 años ( ) observó un incremento promedio de 58% (48% entre los varones y 67% entre las mujeres) 1. En un estudio retrospectivo realizado por Davies & Welch 2, donde examinaron las tendencias en la incidencia, considerando la histología, el tamaño tumoral y la mortalidad, basados en los datos del programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional de Cáncer (INC), se determinó que la incidencia de CDT aumentó de 3.6 por en 1973 a 8.7 por habitantes en 2002; lo que representa 2.4 veces más (IC: ), p<0,001 para la tendencia 2. No hubo cambios significativos entre incidencia de carcinoma folicular, medular, y anaplásico. La observación más importante fue que prácticamente todo el aumento fue atribuible a una mayor incidencia de carcinoma papilar que avanzó de 2.7 a 7.7/100000, lo que representó un aumento de 2.9 veces (IC 95%: p< 0,001 para la tendencia) 2. Por otra parte, al analizar el tamaño, el 40% de las tasas de aumento (IC 95%: 47-51%) se atribuyeron a microcarcinomas (tumores menores de un centímetro de diámetro) y 87% (IC 95%:85-89%) a tumores menores de 2 cm 2. En un trabajo argentino se estimó que la incidencia de CDT para la Ciudad Autónoma de Buenos Aires y Gran Buenos Aires (cálculo indirecto a partir de una población cerrada de pacientes) sería de 6.51 casos/ habitantes/año, habiendo duplicado su incidencia (período ) 15,16. Por otro lado, la mortalidad por CDT en Estados Unidos se mantuvo estable ( ), 0.5 muertes por habitantes 2. La bibliografía argentina en relación a mortalidad por cáncer de tiroides es escasa. En una investigación donde se analizó mortalidad durante el período en nuestro país, ésta también se mantuvo estable, fue poco frecuente y a franco predominio femenino, coincidente con los datos de los Estados Unidos 17. Davis & Welch 2, al no observar un aumento en la mortalidad durante el intervalo de tiempo analizado, concluyeron que el incremento observado en la incidencia se debió probablemente a mayor detección en las últimas décadas y no a un aumento real 2. A favor de esta hipótesis, hay publicaciones sobre el casi rutinario hallazgo de cáncer papilar en autopsias de personas fallecidas por causas no relacionadas con su glándula tiroides

6 Carcinoma diferenciado de tiroides La literatura aporta cifras de hallazgos de carcinoma papilar oculto o latente que oscilan entre el 4.2 al 35.6 % Una de esas investigaciones fue realizada en Argentina donde se encontró una incidencia del 11% de carcinoma de tiroides en autopsias en el año En otra investigación realizada en Finlandia por un autor argentino, el hallazgo incidental fue del 35.6% 22. Sin embargo, otros autores creen que esta mayor incidencia liderada por el aumento en el diagnóstico, probablemente no explique completamente el incremento en la prevalencia de este tumor 24. Uno de los factores epidémicos que también podría explicar este aumento sería la obesidad que mostró una curva ascendente en su incidencia en los Estados Unidos en los últimos 30 años, muy similar a la observada en CDT 6,25. En este sentido, nuestro grupo del Hospital de Clínicas, conjuntamente con el del Dr Rezzónico de Mendoza demostró la asociación entre insulinorresistencia (IR) y glándulas tiroides de mayor volumen con mayor prevalencia de nódulos tiroideos 26, también fuimos los primeros en demostrar un efecto beneficioso del bloqueo de la IR sobre el tamaño de los nódulos tiroideos luego de un seguimiento de 6 meses demostrando que esta vía ejercería un impacto proliferativo importante 27. Posteriormente, publicamos una investigación en donde demostramos la mayor prevalencia de IR en pacientes con CDT (50% vs 10%, p<0.001) 28. Recientemente, presentamos en el Congreso de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo (2013) una investigación sobre el efecto deletéreo que tendría la IR en la evolución de los pacientes con CDT 29. Se han formulado varias hipótesis que tratan de explicar el nexo entre obesidad y cáncer de tiroides, además de la hiperinsulinemia como factor trófico estimulante de la proliferación. Estas explicaciones adicionales incluyen: la presencia del desbalance estrógenos/andrógenos, la inflamación crónica, el estrés oxidativo habitualmente elevado en este grupo de pacientes, y la estimulación por adipoquinas (leptina), entre otros 6. Varios metanálisis demostraron que los pacientes obesos, principalmente los de sexo femenino, tendrían una mayor incidencia de CDT con un riesgo relativo que oscila desde 1.0 (no riesgo) hasta 7.4 (siete veces más riesgo en mujeres obesas de desarrollar CDT) 25, El escenario más probable en este grupo de pacientes podría tener que ver con la estimulación de caminos proliferativos activados por insulina como ya ha sido demostrado en otros tumores 25. Entonces, el incremento de la incidencia de CDT es innegable, esta situación podría ser consecuencia de los efectos aditivos entre el mayor diagnóstico por el uso rutinario de imágenes y el crecimiento epidémico de obesidad, entre otras noxas carcinogénicas

7 Separata Vol. 22 N 2 ENFOQUE INICIAL DEL PACIENTE CON DIAGNÓSTICO DE CDT La cirugía La mayoría de las sociedades en el mundo recomiendan la tiroidectomía total siempre realizada por un cirujano especialista en cabeza y cuello para los pacientes con diagnóstico pre-quirúrgico de CDT, aunque una conducta más conservadora podría reservarse para los pacientes con microcarcinomas papilares únicos incidentales, principalmente para aquellos que tuvieron un diagnóstico retrospectivo de la enfermedad luego del tratamiento quirúrgico (hemitiroidectomía) para una patología benigna 7-9,36. Dado que un elevado porcentaje de pacientes con carcinomas papilares pueden presentar enfermedad multicéntrica y bilateral, y que la medición de los niveles de Tg no sería un marcador fidedigno para el seguimiento en pacientes hemitiroidectomizados, la tiroidectomía total continúa siendo la indicación de rutina para estos pacientes 7-9. Los pacientes con diagnóstico citológico de Categoría IV de Bethesda (y generalmente cuando el diagnóstico de categoría III es repetido en 2 o más punciones), habitualmente no tienen el diagnóstico previo molecular de malignidad en nuestro país, por lo que la cirugía es diagnóstica y en aproximadamente el 20-30% de esos casos será también terapéutica ya que el la anatomía patológica confirmará la presencia de un carcinoma folicular de tiroides, o menos frecuentemente, la de un carcinoma papilar variedad folicular. En la mayoría de los centros de nuestro país se prefiere, inclusive en estos casos, la indicación de tiroidectomía total, aunque las guías internacionales avalen también la hemitiroidectomía 7-9. Por otro lado, en algunas regiones de Latinoamérica, incluyendo determinadas áreas de nuestro país con pacientes con acceso errático a la salud, la cirugía conservadora (hemitiroidectomía) podría tener indicación, principalmente cuando se infiera que el paciente no concurrirá asiduamente a los controles y el reemplazo hormonal pueda no ser realizado adecuadamente debido al nivel sociocultural del paciente 8,36. Vaciamiento recurrencial: cuándo se indica? La mayoría de los centros de nuestro país no utiliza la indicación del vaciamiento profiláctico del compartimento central. Esto tiene que ver con la mayor probabilidad de generar complicaciones postquirúrgicas como hipoparatiroidismo o parálisis recurrencial según la mayoría de las publicaciones 37. Este tema continúa siendo una materia de debate en todos los foros mundiales. Recientemente, se concluyó que no sería factible realizar un estudio prospectivo para poder responder a la pregunta del efecto beneficioso de esta indicación de manera sistemática

8 Carcinoma diferenciado de tiroides La disección de la cadena ganglionar del compartimiento VI homolateral debiera realizarse en casos de sospecha o confirmación preoperatoria de enfermedad metastásica ganglionar, confirmación durante la cirugía (biopsia por congelación) o en tumores mayores a 4 cm de diámetro o con invasión macroscópica extratiroidea 7,8. Riesgos de recurrencia: buscando indicadores que nos ayuden a predecir la respuesta al tratamiento En los últimos 5 años hemos aprendido a modificar el enfoque inicial de los pacientes con CDT, apareciendo como paradigma el Riesgo de Recurrencia de enfermedad, introducido inicialmente por las guías Americanas y Latinoamericanas de tiroides para tratamiento y seguimiento de pacientes con este diagnóstico 7,8. Aunque el riesgo de recurrencia de la enfermedad debe estimarse luego de contar con los resultados de la anatomía patológica, el endocrinólogo puede tener una idea inicial de cuál será, considerando diferentes momentos. Así podremos hablar de a) un riesgo de recurrencia pre-quirúrgico, b) un riesgo de recurrencia inmediatamente después de la cirugía, cuando contamos con el informe anátomo-patológico y el cirujano nos informa cómo fue el procedimiento quirúrgico y, c) un riesgo de recurrencia final que se completa si decidimos administrar una dosis ablativa de radioyodo con el rastreo corporal post dosis ablativa (Figura 1). Figura 1: Determinación del riesgo de recurrencia antes de la cirugía, inmediatamente después, y luego de la administración de radioyodo. Riesgo de recurrencia y mortalidad pre-cx Riesgo de recurrencia y mortalidad por AP (inmediatamente POP) Riesgo de recurrencia y mortalidad post dosis ablativa (si administrada) } } } Estudios pre quirúrgicos (semiología/us/ otros estudios por imágenes/ estudio molecular de la PAAF, etc) Características Anátomo-patológicas (T-N) tipo y variedad Invasión vascular Datos clínicos + intraoperatorios Datos finales que nos ayudarán a definir probabilidad de recurrencia Cx: Cirugía; AP:Anatomía Patológica; POP: Post operatorio; US: Ecografía de partes blandas de cuello; PAAF: Punción aspirativa con aguja fina; T: Tamaño tumoral; N: Metástasis ganglionares

9 Separata Vol. 22 N 2 En la Figura 2 se pueden apreciar las diferentes clasificaciones de riesgos de recurrencia propuestas por las guías internacionales, que actualmente se encuentran en revisión 7-9. Figura 2: Riesgo de recurrencia de acuerdo a la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (SLAT), Sociedad Europea de Tiroides (SET) y Sociedad Americana de Tiroides (ATA). Riesgo SLAT SET ATA Muy bajo Unifocal<1 cm N0M0 Sin extensión extratiroidea Unifocal<1 cm N0M0 Sin extensión extratiroidea - Bajo Unifical/multifocal 1-4 cm, intratiroideo N0M0 Sin histología agresiva Sin invasión vascular No extensión extratiroidea Captación solo en el lecho tiroideo Multifocal 1-4 cm intratiroideo N0 M0 Cualquier T, intratiroideo N0 M0 Sin histología agresiva Sin invasión vascular Ausencia de captación fuera del lecho tiroideo Intermedio - - N1 Invasión extratiroidea mínima Invasión vascular Histología agresiva Captación fuera del lecho Alto N1 MTS a distancia Enfermedad residual Histología agresiva Invasión extratiroidea > 4 cm (> 45 a) Invasión grosera de la cápsula (> 45 a) > 4 cm Invasión extratiroidea N1 M1 Invasión extratiroidea Resección incompleta del tumor M1 Tg inapropiadamente elevada N0: Ausencia de metástasis ganglionares; N1: Metástasis ganglionares; M0: Ausencia de metástasis a distancia; M1: Metástasis a distancia. Qué situación nos está informando el riesgo de recurrencia? El enfoque inicial de acuerdo al riesgo de recurrencia nos habla de la probabilidad de que nuestro paciente se encuentre en remisión, de la probabilidad de persistencia estructural, persistencia bioquímica y del pronóstico a largo plazo en el seguimiento

10 Carcinoma diferenciado de tiroides Las guías de la Asociación Americana de Tiroides (ATA por sus siglas en inglés) se han validado en diferentes cohortes de pacientes: en Argentina 42, en Brasil 41, en Italia 40 y en Nueva York 39 confirmando su aplicabilidad clínica en un amplio espectro de pacientes y de sistemas de salud alrededor del mundo. Nuestro grupo recientemente publicó la validación de las guías de la ATA y de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (SLAT) en una cohorte de 171 pacientes 42. En esta investigación retrospectiva, pudimos confirmar que ambas maneras de clasificar a los pacientes (ATA/SLAT) predijeron la probabilidad de persistencia estructural de manera creciente de acuerdo al mayor riesgo de recurrencia (Figura 3). Figura 3: Comparación de clasificación de riesgo de recurrencia de la Sociedad Latinoamericana y Americana de Tiroides en un mismo grupo de 171 pacientes con CDT. BP Probabilidad de Persistencia (%) 10% 9% 14% 24% 30% 59% PE ATA Baja SLAT Muy Bajo SLAT Bajo ATA Intermedio SLAT Alto ATA Alto ATA: Asociación Americana de Tiroides, SLAT: Sociedad Latinoamericana de Tiroides, PE: Persistencia estructural, BP: Persistencia Bioquímica. Qué hemos aprendido desde que se introdujeron las guías con estas clasificaciones de riesgo de recurrencia? En la actualidad, nuevas publicaciones nos hablan de una re-estadificación cuando consideramos a los pacientes de riesgo intermedio de recurrencia de la ATA

11 Separata Vol. 22 N 2 Al clasificar a todos los individuos con metástasis ganglionares dentro de un mismo grupo, esto probablemente nos lleve a una sobre-estadificación de muchos pacientes con enfermedad metastásica ganglionar incidental microscópica. Una revisión reciente demostró que el riesgo de enfermedad estructural puede variar desde un 4% en pacientes con menos de 5 ganglios metastásicos, 5% si todos los ganglios comprometidos tienen metástasis menores a 0,2 cm, hasta 19-22% si más de 5-10 ganglios se encuentran afectados o se encuentran metástasis ganglionares clínicamente evidentes (enfermedad N1 clínica), llegando hasta un 27% de probabilidad de persistencia estructural si cualquiera de los ganglios metastásicos es mayor a 3 cm de diámetro 43. Si consideramos que los pacientes con enfermedad metastásica ganglionar microscópica tienen una recurrencia cercana al 4-5% y que esta se asemeja a la que ocurre en los pacientes de bajo riesgo, esto seguramente implicará que en breve este subgrupo de pacientes pueda ser clasificado como bajo riesgo o riesgo intermedio bajo de recurrencia. Entonces, como lo ha presentado en varias oportunidades el Dr Michael Tuttle, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York, tendríamos una cascada de riesgos de recurrencia, representada por varias situaciones anatomo-clínicas como puede apreciarse en la Figura 4. Figura 4: Riesgo de recurrencia basado en la nueva bibliografía. Adaptado de presentación del Dr Michael Tuttle, World Congress on Thyroid Cancer, Toronto CF con extensa inv vasc (30-55%) N1>de 3 cm (27%) CaPap, invasión vascular (16-30%) N1clínico (22%) N1, >5 ganglio afect (19%) N0, clínio pero > 45a (9%) T3 con Inv extratir mínima (3-8%) N1, todos con MTS <2mm (5%) { { Alto Riesgo (60-85%) Intermedio (17-45%) Extensión extratiroidea grosera Resección incompleta M1 N1 Extensión extratiroidea mínima Invasión vascular Histología agresiva N1, >5 ganglio afect (4%) Intratiroideo 2-4 cm CP (5-6%) MCP multifocal (46%) CF mínimamente invasivo (0-7%) Bajo Riesgo (3-13%) Intratiroideo MCP Unifocal (1-2%) Luego de las características entre paréntesis figura la probabilidad de persistencia estructural encontrada en la bibliografía. CF: Carcinoma Folicular; N1: Metástasis ganglionares; Ca Pap: Carcinoma Papilar; Inv extratir: invasión extratiroidea; MCP: Microcarcinoma papilar; M1: Metástasis a distancia;

12 Carcinoma diferenciado de tiroides Clasificación del riesgo de mortalidad del paciente con CDT: Como hemos visto en la sección de Epidemiología, la mortalidad de los pacientes con CDT ha permanecido estable en las 3 últimas décadas 2, y es per se, baja. Habitualmente en nuestro país usamos el TNM del Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer - AJCC/UICC 44 (Tabla 1). Este sistema de estadificación post-operatorio permite una buena estratificación del riesgo de mortalidad, aunque es débil para establecer el riesgo de recurrencia (Tabla 2) 45,46. La sobrevida de pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides llega al % a los 5 años para la enfermedad localizada, al 97 % para la enfermedad en la etapa regional (N1) y al 56 % para la enfermedad diseminada a distancia. Para todas las etapas combinadas, la supervivencia es mayor en los pacientes menores de 45 años de edad (casi el 100%), y disminuye progresivamente hasta el 82% de las personas de 75 años o más Sin embargo, el considerar el límite de 45 años es arbitrario y puede no aplicar en todos nuestros pacientes, principalmente en aquellos con edades cercanas a ese límite. Como ejemplo, un paciente de 43 años con metástasis pulmonares y óseas tendrá una sobrevida más parecida a la de un paciente con un estadío IV que a la esperada en un paciente con estadío II de TNM, el cual le correspondería por su edad (Tabla 2). TABLA 1. Clasificación TNM del cáncer diferenciado de tiroides. Tumor Primario (T) TX: No se puede determinar T0: No evidencia de tumor primario T1: Tumor de 2 cm o menor limitado a la tiroides. T1a: Tumor de 1 cm o menos limitado a tiroides T1b: Tumor mayor de 1 cm pero no mayor a 2, limitado a tiroides T2: Tumor de más de 2 cm hasta 4 cm, limitado a la tiroides. T3: Tumor de más de 4 cm limitado a la tiroides o cualquier tumor con extensión extratiroidea mínima (ej: músculo esternocleidomastoideo o tejidos peritiroideos) T4a: Tumor que se extienda más allá de la cápsula tiroidea y que invada tejido celular subcutáneo, laringe, tráquea, esófago, nervios recurrentes. T4b: Tumor que invada la fascia prevertebral, carótida o vasos mediastinales. Nota: Todos los carcinomas anaplásicos son considerados estadio

13 Separata Vol. 22 N 2 T4a: Tumor anaplásico, de cualquier tamaño, limitado a la tiroides T4b: Tumor anaplásico, de cualquier tamaño que se extiende mas allá de la cápsula Ganglios regionales (N) NX: No evaluable N0: Sin metástasis ganglionares N1: Con metástasis ganglionares N1a: Metástasis al nivel VI (pretraqueales, paratraqueal, y prelaríngeos) N1b: Metástasis laterales cervicales uni o bilaterales, contralaterales, retrofaringeas o mediastinales superiores Metástasis a distancia (M) M0: Sin metástasis a distancia M1: Presencia de metástasis a distancia. Nota: A todas las categorías se les puede incorporar cuando los tumores son multifocales Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/UICC)7ma Ed. 44 TABLA 2. Estadificación del paciente con cáncer diferenciado de tiroides, considerando tamaño tumoral (T), metástasis ganglionares (N) y metástasis a distancia Carcinoma Papilar o Folicular Estadío Paciente menor de 45 años Paciente mayor de 45 años I Cualquier T, Cualquier N, M0 T1a, T1b, N0, M0 II Cualquier T, Cualquier N, M1 T2, N0, M0 III IVa IVb IVc T3, N0, M0 T1, N1a, M0 T2, N1a, M0 T3, N1a, M0 T4a N0, M0 T4a, N1a, M0 T1, N1b, M0 T2, N1b, M0 T3, N1b, M0 T4a, N1b, M0 T4b, Cualquier N,M0 Cualquier T y/o N,M1 Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/UICC)7ma Ed

14 Carcinoma diferenciado de tiroides Ablación con radioyodo: La ablación de los remanentes tiroideos tiene, al menos, tres propósitos precisos. Uno es eliminar tejido tumoral que pudiera haber quedado luego de la cirugía 47. El segundo, y probablemente el más importante, es la eliminación de tejido tiroideo normal, que usualmente queda como remanente en el lecho tiroideo luego del tratamiento quirúrgico, para evitar que este produzca tiroglobulina (Tg) y capte radioyodo, marcadores fundamentales para el seguimiento y definición de que el paciente se encuentra libre de enfermedad. Por último, la dosis ablativa, más precisamente, el rastreo corporal total (RCT) post-dosis, puede ayudarnos a re-estadificar a nuestro paciente, de acuerdo a la localización de esa captación, si esta ocurriera fuera del lecho tiroideo Habitualmente no se recomienda realizar un rastreo diagnóstico previo a la administración de una dosis ablativa, pero podría considerarse en circunstancias particulares, por ejemplo, para evaluar la extensión de la tiroidectomía, en los casos en donde se sospeche que quedaron grandes remanentes post-quirúrgicos y se tema por la aparición de una tiroiditis actínica 8. La dosis sugerida por la SLAT debe ser menor a 500 µci 131 I 8. La ATA recomienda un enfoque selectivo para la ablación con radioyodo. La indicación absoluta es para aquellos pacientes con alto riesgo de recurrencia, dudosa para los pacientes de riesgo intermedio menores de 45 años de edad y prácticamente no indicada para los pacientes de bajo riesgo 7. La mayor utilidad en este último grupo sería facilitar el seguimiento y poder definir al paciente como libre de enfermedad luego de la medición de una Tg estimulada en el seguimiento. La SLAT es un poco más amplia en la recomendación, coincidiendo en que la dosis de radioyodo postquirúrgica debe administrarse en todos los pacientes de alto riesgo, podría beneficiar a los pacientes de bajo riesgo y no es obligatoria en los pacientes de muy bajo riesgo, dejando la decisión en manos de los centros de acuerdo a la propia experiencia 8,10. Pero antes de decidir no ablacionar a algunos pacientes (principalmente a aquellos de muy bajo riesgo de la clasificación de la SLAT o bajo riesgo de la ATA), debemos respondernos algunas preguntas: Contamos con la información necesaria para no ablacionar al paciente? - La cirugía fue realizada por un profesional reconocido? - La anatomía patológica es confiable? - Es fiable el seguimiento en el lugar donde me encuentro? (laboratorio, imágenes, etc) - Cuento con todos los datos para decidir NO ablacionar?

15 Separata Vol. 22 N 2 Si la respuesta a cualquiera de estas preguntas fuera negativa, la duda que surge es si podremos definir correctamente el riesgo de recurrencia en el paciente. Y la respuesta será: Probablemente NO. Visualizo esta decisión como si se tratara de una silla en donde debemos sentar de manera segura a nuestro paciente: cuando una de las patas de la silla está ausente o rota, estamos asumiendo esa situación sin tener la certeza. Esto lleva a tomar decisiones basados en presunciones, lo que seguramente terminará generándonos dudas y ansiedades que serán difíciles de no transmitir (Figura 5). Figura 5: Decisiones basados en el riesgo de recurrencia: la Silla Rota de Ginebra Por otro lado, si decidimos ablacionar es de fundamental importancia contar con empatía con nuestro paciente: pensarnos en su lugar. De nuevo, propongo un ejercicio con varias preguntas: - Voy a generar menor mortalidad ablacionando a este paciente? - Voy a mejorar su pronóstico? - Voy a prevenir recurrencias? - Voy a provocar más efectos adversos que beneficios? - Voy a dejar hipotiroideo al paciente desde la cirugía? - Voy a ofrecerle la alternativa de ablación con TSH recombinante? - Estoy indicando la menor dosis efectiva demostrada por la bibliografía en este grupo de riesgo de recurrencia? Lo que no cabe duda en la actualidad es que, a menos que estemos frente a un paciente de alto riesgo de recurrencia, es conveniente que todos salgan de la cirugía con la indicación de tratamiento con levotiroxina. Con el resultado de la anatomía patológica podremos definir si nuestro paciente es candidato a recibir ablación con radioyodo, planearla con absoluta tranquilidad para que sea de acuerdo a las necesidades del paciente y explicarle todas las herramientas que tenemos al momento para prepararlo para la ablación. Considero que es fundamental no decidir por el paciente. Las decisiones son más sencillas si se toman en conjunto y consensuadas

16 Carcinoma diferenciado de tiroides Ablación en pacientes con muy bajo riesgo de recurrencia de la SLAT Existe evidencia clara de que estos pacientes no deban ser ablacionados? La evidencia actual sugiere que los pacientes con este tipo de lesiones tienen un riesgo ínfimo de recurrencia de la enfermedad y que la ablación con radioyodo no adiciona beneficios a su tratamiento 7,8,50. Los meta-análisis pueden mostrar diferencias tan marcadas en las recurrencias que pueden oscilar entre 0,6% hasta un 37% 51, (6% para nuestra base de datos 52 ). Ya en 2008, con el Dr Niepomniszcze, habíamos planteado una pregunta: si solamente el tamaño era lo relevante para considerar la no ablación 53. Recientemente, Durante y col. respondieron claramente esta cuestión. Evaluaron a 344 pacientes con microcarcinomas, 175 ablacionados y 137 no ablacionados, considerando criterios muy estrictos para decidir no ablacionar a estos pacientes (ausencia de historia familiar de CDT, no antecedentes de radioterapia externa, ausencia de invasión capsular, invasión vascular o histología agresiva). Con estos criterios, en un seguimiento promedio de 5 años, demostraron cero recurrencias estructurales en ambos grupos de pacientes 50. Entonces, podemos decidir no ablacionar, considerando estos criterios mencionados, y teniendo en cuenta que existe una pequeña probabilidad de que nuestro paciente presente una persistencia estructural en la evaluación inicial no superior al 2-4%, que podrá ser diagnosticada con la ecografía cervical en la mayoría de los casos, o con la tendencia de los niveles de Tg bajo terapia hormonal en el seguimiento. Ablación en pacientes de Bajo Riesgo SLAT El punto más controvertido actualmente es la decisión de ablación en pacientes de bajo riesgo de recurrencia, debido a que la efectividad del radioyodo para mejorar el pronóstico en este subgrupo de pacientes no es nada claro, principalmente en aquellos tumores intratiroideos menores a 4 cm de diámetro 54,55. Por otro lado, existe evidencia cada vez más creciente sobre la posibilidad de efectos adversos originados por el radioyodo, que no solo incluye el daño de glándulas salivales o lagrimales, sino también el desarrollo de tumores secundarios, lo que agrega más argumentos en contra en este debate Iyer y col. demostraron recientemente, que hubo un incremento del 18% en la incidencia de cánceres secundarios en pacientes de bajo riesgo (T1N0) que recibieron una única dosis de radioyodo, comparados con los que n, et al o recibieron (principalmente tumores salivales: aumento en 4 veces, riñón: aumento en 2,5 veces y leucemia que se duplicó en pacientes menores de 45 años)

17 Separata Vol. 22 N 2 La literatura médica sobre ablación tiene algunas deficiencias: primero, la falta de estudios aleatorios prospectivos que evalúen recurrencias en el seguimiento comparados con pacientes no ablacionados, y segundo, la falta de consenso para definir alto o bajo riesgo de acuerdo a las diferentes sociedades y estudios 7-9. La mayoría de las investigaciones demuestran claramente que la administración de una dosis ablativa en pacientes de bajo riesgo no se asocia con una mejora estadísticamente significativa en la mortalidad o en la sobrevida específica por enfermedad En cuanto al efecto del radioyodo sobre la recurrencia en pacientes de bajo riesgo, en un análisis de la bibliografía publicada, se demostró resultados variables 67. Por ejemplo, McLeod y col. demostraron que para los pacientes de bajo riesgo de recurrencia, la administración de radioyodo no es un factor predictivo que determine mejor pronóstico 68. Por el contrario, otro gran estudio de pacientes con tumores pequeños (menores a 1,5 cm de diámetro, sin invasión extratiroidea y sin metástasis a distancia) demostró menores cifras de recurrencias en los pacientes ablacionados 69. De la misma manera, Mazzaferri y Kloos demostraron que el tratamiento con radioyodo se vinculó con una disminución en la recurrencia general luego de ser ajustado por factores demográficos, tumorales y variantes terapéuticas 70. En varios estudios que consideraron principalmente a pacientes de bajo riesgo, no se encontró una relación estadísticamente significativa entre administración de radioyodo y menor recurrencia de la enfermedad 62,63,65, Recientemente, Vaisman y col. compararon la frecuencia de recurrencias en pacientes de bajo riesgo, evaluando 289 pacientes que recibieron como tratamiento quirúrgico inicial una lobectomía (n=72) o tiroidectomía total como único tratamiento (n=217). Luego de un promedio de seguimiento de 5 años, se identificó recurrencia estructural de la enfermedad en 2,3% de los pacientes tratados con tiroidectomía total que no fueron ablacionados y en 4,2% de los pacientes que recibieron una lobectomía, con diferencias no estadísticamente significativas 76. Otro de los trabajos mostrando esta situación fue publicado en 2012 por Durante y col. 77. En esta investigación fueron muy estrictos para considerar a pacientes de bajo riesgo como habían sido cuando realizaron su investigación previa de microcarcinomas 50, demostrando que los pacientes de bajo riesgo correctamente definidos como bajo riesgo (ausencia de historia familiar de CDT, no antecedentes de radioterapia externa, ausencia de invasión capsular, invasión vascular o histología agresiva) no ablacionados tuvieron solo una recurrencia estructural del 0,4% 77. Entonces, la mayoría de la evidencia sugiere que la ablación con radioyodo no estaría asociada con una mayor sobrevida en los pacientes de bajo riesgo. Los datos relacionados con las cifras de recurrencia parecen también apoyar esta afirmación, aunque pueden ser considerados como menos concluyentes. La falta de estudios aleatorios y controlados y la variabilidad en la calidad de estos estudios, hacen que tengamos que ser cautos en la interpretación de los diferentes resultados

18 Carcinoma diferenciado de tiroides encontrados en la bibliografía. Queda claro que sería de gran beneficio contar con un estudio prospectivo multicéntrico que evalúe los efectos de la ablación con radioyodo sobre la mortalidad, pero principalmente, sobre la recurrencia, que parece ser uno de los puntos más controvertidos hasta el momento, y que hace que las recomendaciones para ablación con radioyodo en pacientes de bajo riesgo sea tan variable en todo el mundo 78. Preparación del paciente para la ablación: Suspensión hormonal vs. TSH recombinante La ablación post quirúrgica puede realizarse con la clásica no iniciación de la terapia hormonal (o suspensión de la misma) durante aproximadamente 3 a 4 semanas, que coloca al paciente en un estado de hipotiroidismo moderado a severo (niveles de TSH superiores a 30 mui/ml), o puede realizarse con igual efectividad evitando los efectos deletéreos del estado hipotiroideo tras la administración exógena de TSH (TSH recombinante humana, rhtsh) Múltiples investigaciones avalan históricamente el uso de rhtsh asociados a mci 131 I para ablación en pacientes con bajo riesgo de recurrencia, incluyendo a muchas de las publicaciones de la División Endocrinología del Hospital de Clínicas en revistas nacionales e internacionales 82,85,88. En el año 2009, publicamos nuestro primer trabajo prospectivo, incluyendo a 20 pacientes con carcinoma papilar de bajo riesgo, que fueron ablacionados luego de la implementación de un protocolo especial, que podía incluir la realización de una curva de captación del remanente (para determinar la extensión de la tiroidectomía cuando se desconociera quién había realizado el procedimiento quirúrgico), utilizando un solo kit (2 ampollas) de rhtsh 88. En esta investigación prospectiva, pudimos demostrar la utilidad de este protocolo utilizando una pequeña dosis de 100 µci de 131 I post segunda ampolla de rhtsh, seguido de una curva de captación en el tercer día. Si la captación superaba el 5-6%, y existía un gran remanente, esto permitía disminuir la dosis de radioyodo empíricamente planeada, para evitar la aparición de una radiotiroiditis. Con este protocolo, y usando dosis de radioyodo de 100 mci de 131 I en todos, excepto un paciente, en el que se usó 50 mci de 131 I por el gran remantente post-quirúrgico demostrado por nuestro protocolo, se logró la correcta ablación, incluído el caso en donde solo usamos la mitad de la dosis

19 Separata Vol. 22 N 2 En el año 2012, se re-evaluó la efectividad de ablación con radioyodo luego de rhtsh en pacientes de bajo riesgo/ riesgo intermedio, comparando 2 estudios prospectivos denominados HiLo (Reino Unido) y ESTIMABL (Francia) 91,92. Ambos estudios fueron publicados en el mismo número de la revista New England Journal of Medicine, con un editorial que cuestionaba un hecho crucial, que también surge luego de leer todo este análisis sobre ablación en pacientes de bajo riesgo: Radioyodo para el cáncer de tiroides menos es más? 93. Ambos estudios compararon de manera prospectiva y aleatoria la eficacia de 30 mci vs. 100 mci de 131 I, con la idea de demostrar que estas actividades menores de radioyodo no eran inferiores que las dosis más altas, y que la eficacia podía ser similar comparando las 2 maneras posibles de preparación del paciente (hipotiroidismo vs. administración de rhtsh). El diseño de ambos estudios fue similar, 684 pacientes fueron evaluados en el estudio francés y 421 en el estudio inglés 91,92. Estos dos estudios prospectivos mostraron los mismos resultados, que la menor dosis de radioyodo (30 mci) logró la misma cifra de ablación (cercanas al 90%) que en el grupo ablacionados con mayores dosis (100 mci 131 I), cualquiera hubiera sido el modo de preparación (hipotiroidismo o rhtsh). La ventaja principal del uso de estas bajas dosis es la menor cifra de efectos adversos a corto plazo, que también quedó claramente demostrada en estos dos estudios prospectivos (el estudio HiLo demostró menor ocurrencia (p<0,001) de sialoadenitis, dolor cervical y gastritis en el grupo ablacionado luego de 30 mci 131 I y rhtsh que en el grupo ablacionado post 100 mci 131 I e hipotiroidismo), más allá de la preservación de la calidad de vida cuando la ablación se realizó luego de la administración de rhtsh 91,92. Otro de los campos de investigación actual tiene que ver con el probable mayor efecto en ablación en pacientes con riesgo intermedio/alto de recurrencia luego de la ablación con rhtsh. Nosotros también publicamos nuestra experiencia en relación con este tópico demostrando que la ablación de este grupo de pacientes con rhtsh fue asociada a mayor probabilidad de remisión como respuesta inicial (comparada con hipotiroidismo) y a menor probabilidad de persistencia estructural de enfermedad en el seguimiento a largo plazo (alrededor de 5 años) 94, confirmando los datos publicados simultáneamente por el grupo del Memorial de Nueva York 95. Entonces, como hemos visto, no cabe duda de que los pacientes de alto riesgo se ven beneficiados del tratamiento con dosis ablativas de radioyodo luego de la cirugía. La situación parece ser clara también considerando la ausencia de beneficio para aquellos pacientes de muy bajo riesgo de la SLAT. Lo que debe demostrarse todavía con estudios prospectivos es la necesidad de ablación en pacientes de bajo riesgo, e inclusive en aquellos con riesgo intermedio, con escaso número de metástasis ganglionares en el compartimento central (menos de 5) o incidentales (menores a 2 mm), aunque el estudio HiLo, demostró iguales porcentajes de ablación exitosa considerando pacientes con tumores T3 y/o N1 de la clasificación TNM 91 comparando 30 vs. 100 mci. La utilidad

20 Carcinoma diferenciado de tiroides más importante en este gran grupo de pacientes (bajo riesgo/riesgo intermedio) sería facilitar el seguimiento con los niveles estimulados de Tg y poder definir con un marcador fiable la remisión o persistencia bioquímica. Dosis de radioyodo de acuerdo al riesgo de recurrencia: De acuerdo a la bibliografía actual, uno podría elegir dosis de radioyodo no superiores a 30 mci 131 I para los pacientes de bajo riesgo, aunque hasta el momento no existe ningún estudio prospectivo realizado en nuestro país que confirme los datos publicados en Europa 91,92. Creo de fundamental importancia volver a remarcar que bajo riesgo no es solo tamaño tumoral. Considerar siempre todas las características mencionadas previamente para definir a este grupo correctamente. Para pacientes de riesgo intermedio, principalmente para aquellos con hasta 5 ganglios metastásicos de un vaciamiento completo (es decir no decimos 5 ganglios de 5 extraídos), una opción podría ser disminuir la clásica dosis fija de 150 mci a 100 mci 131 I, dejando las dosis de 150 mci 131 I para los pacientes de riesgo intermedio con múltiples adenopatías (más de 5), invasión vásculo-linfática o variedades agresivas. Las dosis de 200 mci 131 I debieran reservarse para aquellos pacientes con alto riesgo de recurrencia, con extensión extratiroidea o bien, para aquellos con metástasis a distancia. Se debe ser cauto con estas dosis elevadas en pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal 96,97. Una alternativa para decidir la no ablación de pacientes de bajo riesgo podría ser evaluar un valor de tiroglobulina (Tg) estimulado dentro de los primeros 3 a 4 meses luego de la cirugía como lo propusieron Rosario y col. 98. En esta investigación ellos realizaron ablación solo a aquellos pacientes que tuvieron valores de Tg estimulada por arriba de 1 ng/ml, disminuyendo la necesidad de administración de radioyodo en cerca del 60% de los individuos 98. Sin embargo, cuando tomemos esta decisión de basarnos en este primer nivel de Tg estimulada para definir la ablación, debemos considerar algunos puntos que pueden ser confusos con este primer valor, como hemos publicado recientemente con un título muy sugerente: Niveles indetectables de Tg antes de la ablación: no siempre es lo que parece 99. En nuestra investigación retrospectiva, hasta un 40% de pacientes con Tg indetectable pre-ablación tuvo mediciones incorrectas de Tg o de los anticuerpos anti-tiroglobulina (ATG). Lo que observamos más frecuentemente en el 25% de los casos fue la presencia de un valor de ATG negativo al momento de la ablación que luego se confirmó positivo cuando se midió con otra metodología. Estas situaciones deben sospecharse cuando el riesgo de recurrencia no coincida con un nivel indetectable Tg estimulada o el paciente presente una tiroiditis linfocitaria difusa en la anatomía patológica y los ATG sean negativos en presencia de Tg indetectable

21 Separata Vol. 22 N 2 Necesidad de realizar una dieta con bajo contenido en yodo antes de la ablación En pacientes con bajo riesgo de recurrencia en los que se decida ablación, la dieta con bajo contenido en yodo pareciera no ser una indicación absoluta 100. La dieta suele ser muy tediosa, por lo que habitualmente restringiendo la ingesta de sal yodada, lácteos, huevos y mariscos se puede lograr una yoduria menor a 50 µg/día. Para los pacientes de riesgo intermedio o alto, las guías internacionales siguen recomendando realizar una dieta estricta 7,8. Se postula que una dieta que contenga alrededor de 50 µg/día de yodo orgánico puede duplicar la captación que hubiese tenido con la ingesta habitual de yodo, luego de la administración de 100 mci de 131 I 101. Sin embargo, es importante reconocer que la radiación total a la que se expone el organismo también podría incrementarse. Se puede disponer de una dieta con recetas de cocina para los pacientes ingresando a Niveles de TSH luego de la tiroidectomía total y/o dosis ablativa La bibliografía demuestra la necesidad de mantener a los pacientes de alto riesgo (y probablemente a los de riesgo intermedio) con niveles de TSH suprimidos, aunque esta situación parece ser mucho menos clara para pacientes con bajo riesgo de recurrencia Sin embargo, el único trabajo prospectivo que trató de demostrar el impacto de la terapia hormonal supresiva sobre las recurrencias, no mostró efectos beneficiosos claros de esta modalidad en ninguno de los riesgos 106. Las guías de la ATA y SLAT recomiendan lo siguiente hasta que se demuestre la respuesta inicial al tratamiento 7,8 : a. Alto riesgo e intermedio de recurrencia: TSH < 0.1 mui/ml, con hormonas periféricas siempre dentro del rango normal. b. Riesgo Bajo: terapia hormonal que logre llevar los niveles de TSH a mui/ml. c. Muy Bajo Riesgo: Reemplazo hormonal que mantenga los niveles de TSH por debajo de 1-2 mui/ml. Una vez demostrado que el paciente está en remisión, se recomienda lo siguiente: mantener TSH suprimidas por 3 a 5 años (SLAT), o 5-10 años (ATA) en pacientes de alto riesgo/riesgo intermedio de recurrencia, y dejar al paciente con reemplazo hormonal (TSH entre 1 y 2 mui/ml para el resto de los riesgos) 7,

22 Carcinoma diferenciado de tiroides Finalmente, en la Figura 6 se puede apreciar un diagrama de flujo que incluye el enfoque terapéutico inicial y las decisiones sobre ablación en pacientes con CDT e introduce a la segunda parte en donde la Dra. Carmen Cabezón se extenderá sobre la conducta de seguimiento y tratamiento adicional luego del enfoque inicial. TSH suprimida/ Reemplazo hormonal Tirodectomía total con o sin vaciamiento ganglionar Ablación con radioyodo NO 30mCi 100mCi 150mCi Microcarcinomas, bajo riesgo? Bajo riesgo/intermedio (Susp/rhTSH) Bajo riesgo/intermedio (Susp/rhTSH) Alto riesgo (Susp/rhTSH) Seguimiento Bajo riesgo Tg estimulada 1-2 años/us Remisión, Persistencia Interm/ Alto riesgo Tg estim/ RCT Dx y / o post DT Estudios por imágenes (US/PET-CT) Enf persistente? PB: Seguim MTS gl: CX MTS a dist: RAI EBRT?, etc Figura 6: Tratamiento y seguimiento del paciente con cáncer diferenciado de tiroides mci: Milicuries de 131 I, Susp: suspensión hormonal, rhtsh: TSH recombinante, US: ecografía de partes blandas de cuello, RCT Dx: Rastreo corporal total con dosis diagnóstica (2-4 mci 131 I, DT: dosis terapéutica, PET- CT: Tomografía por emisión de positrones con 18 FDG, PB: Persistencia bioquímica, MTS: metástasis, gl: ganglionar, RAI: radioyodo, EBRT: Radioterapia externa. En conclusión, el incremento en la incidencia mundial de cáncer de tiroides es un hecho innegable. Las causas de este incremento pueden asumirse como aditivas entre el mayor diagnóstico y el incremento de probables noxas tiroideas como puede ser la epidemia mundial de obesidad e insulinorresistencia, entre otras. La cirugía sigue siendo el pilar fundamental en el tratamiento del cáncer de tiroides y debe ser realizada siempre por un cirujano especialista en cabeza y cuello. La estadificación luego de la cirugía de acuerdo a riesgos de recurrencia, es el cambio más importante que hemos vivido en estos últimos 5 años. Entender que esta situación parece predecir con elevada certeza la probabilidad de remisión o persistencia estructural en el seguimiento es fundamental, por