NOVEDADES DE LAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA PARA EL TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CARCINOMA DE TIROIDES

Transcripción

1 NOVEDADES DE LAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA PARA EL TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CARCINOMA DE TIROIDES Pedro Iglesias Servicio de Endocrinología Hospital Ramón y Cajal Madrid 22 de noviembre 2010

2 Guías de práctica clínica AACE/AAES Endocr Pract 2001; 7: ETA Eur J Endocrinol; 2006; 154: BTA/RCP, Endocrine Society J Clin Endocrinol Metab 2007, 92(8)(Supplement):S1 S47 EANM Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: ATA Thyroid 2006;16:1-33 Thyroid 2009;19: ESMO Ann Oncol 2010;21 Suppl 5: NCCN SEEN Endocrol Nutr 2010; 57:

3 Carcinoma diferenciado de tiroides Guía de Práctica Clínica ATA 2009 Grados de recomendación según grados de evidencia A: Extremadamente recomendable Metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseñados B: Recomendación favorable Ensayos controlados no aleatorizados y estudios de cohortes C: Recomendación favorable pero no concluyente Opinión de expertos D: Recomendación en contra Opinión de expertos E: Recomendación en contra Suficiente evidencia de ausencia de beneficio, incluso empeoramiento F: Recomendación claramente en contra Buena evidencia de ausencia de beneficio, incluso empeoramiento I: Recomendación ni a favor ni en contra Evidencia insuficiente para recomendarlo o no hacerlo Adaptado del U.S. Preventive Services Task Force, Agency for Healthcare Research and Quality

4 Carcinoma diferenciado de tiroides Guía de Práctica Clínica ATA 2009 Grados de Recomendación Opinión de Expertos Recomendaciones (%) Ensayos controlados no aleatorizados y estudios de cohortes Metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseñados 0 A B C D E F I n= más que ATA 2006 Nivel de Evidencia

5 Carcinoma diferenciado de tiroides Guías de práctica clínica Manejo inicial Manejo a largo plazo Estadiaje precirugía Cirugía inicial Estadiaje postcirugía Ablación remanente T4 Tg Anti-Tg RCT 131 I Eco/ RM TAC/PET Cirugía Radioterapia Inh tir quin. ATA, 2009

6 Manejo inicial del CDT

7 Estadiaje prequirúrgico Recomendaciones PAAF de nódulo tiroideo > 1cm: siempre < 1cm: si sospecha clínica (antecedentes de irradiación de cabeza o cuello, historia familiar cáncer de tiroides, palpación sospechosa y/o presencia de adenopatías cervicales) o ecográfica (hipoecogenicidad, microcalcificaciones, ausencia de halo periférico, bordes irregulares, sólido y flujo intranodular). Marcadores inmunohistoquímicos No existe ninguno lo suficientemente específico para diferenciar carcinoma papilar de otros tumores derivados del epitelio folicular. Marcadores moleculares Mutaciones BRAF, RET/PTC, RAS y PAX8/PPARγ indicador de malignidad (~97%) Ecografía cervical Antes de tiroidectomía tras PAAF maligna. PAAF eco-guiada de adenopatías sospechosas para confirmar malignidad si supone cambio de tratamiento (B) Estudio preoperatorio Morfológico (TAC, RM y PET) y bioquímico (Tg) no se recomienda (E) American Thyroid Association (ATA)2009; European Society for Medical Oncology (ESMO) 2010

8 Cirugía inicial PAAF indeterminada Lobectomía (C) Si nódulo tiroideo solitario aislado Tiroidectomía total (A) Si nódulo tiroideo solitario aislado > 4 cm Si atipia marcada en la PAAF Si PAAF sospechosa de carcinoma papilar Si antecedentes de carcinoma tiroides familiar Si antecedentes de radiación cervical Si enfermedad nodular bilateral Pacientes que prefieren cirugía más extensa para evitar reintervenciones Tiroidectomía total o casi total (C) Si enfermedad nodular bilateral Para evitar reintervenciones futuras sobre tejido tiroideo remanente ATA, 2009

9 Cirugía inicial PAAF diagnóstica de malignidad Lobectomía (A) Si nódulo tiroideo <1 cm Bajo riesgo Unifocal Carcinoma papilar intratiroideo en ausencia de antecedentes de irradiación y afectación clínica y radiológica de adenopatías cervicales Tiroidectomía total o casi-total (A) Si nódulo tiroideo >1 cm ATA, 2009

10 Cirugía inicial Linfadenectomía Terapéutica - central (nivel VI) (B) Si ganglios (centrales o laterales) clínicamente afectos - lateral (II-V, VI ó I) (B) Si adenopatía lateral metastásica demostratada precirugía Profiláctica - central homolateral o bilateral (nivel VI) (C) Si ausencia clínica de adenopatías centrales, especialmente si T3 ó T4 - no necesaria (C) Si T1 ó T2, no invasivo, ausencia clínica de adenopatías y carcinoma folicular American Thyroid Association (ATA)2009; American Thyroid Association Surgery Working Group; American Academy of Otolaryngology; Head and Neck, Surgery, and American Head and Neck Society 2009; European Society for Medical Oncology (ESMO) 2010

11 Compleción de tiroidectomía En todos los cánceres de tiroides excepto (B): Si <1 cm Bajo riesgo Unifocal Carcinoma papilar intratiroideo en ausencia de antecedentes de irradiación y afectación clínica y radiológica de adenopatías cervicales No se recomienda la ablación con radioyodo en vez de compleción quirúrgica (D) American Thyroid Association, 2009

12 Estadiaje postquirúrgico Conocer el pronóstico Tomar decisiones para el manejo postoperatorio: radioyodo y T4 Conocer el riesgo de recurrencia y mortalidad Decidir tipo de seguimiento Sistema de estadiaje recomendado (B): 1. Riesgo mortalidad: American Joint Committee on Cancer (AJCC)/International Union Against Cancer (UICC) TNM staging (6ª Ed. 2002) y edad 2. Riesgo recurrencia: Estadiaje clínico-patológico - riesgo bajo - riesgo intermedio - riesgo elevado American Thyroid Association, 2009

13 Estadiaje postoperatorio Riesgo de mortalidad (TNM y edad) TNM T1 T2 T3 T4a T4b TX NO N1a N1b NX MO M1 MX 2 cm >2-4 cm >4 cm limitada al tiroides o mínima extensión extratiroidea Cualquier tamaño más allá de la cápsula tiroidea Invasión fascia prevertebral, arteria carótida o vasos mediastínicos Tamaño tumor desconocido pero sin invasión extratiroidea No metástasis Metástasis ganglionares nivel VI Metástasis ganglionares bilaterales, contralateral cervical o mediastino superior No evaluadas en la cirugía No metástasis a distancia Metástasis a distancia No evaluadas Edad < 45 años 45 años AJCC/UICC TNM staging

14 Estadiaje postoperatorio Riesgo de mortalidad (TNM y edad) Estadíos Estadío I Estadío II Estadío III Estadío IVA Estadío IVB Estadío IVC < 45 años Cualquier T, cualquier N, MO Cualquier T, cualquier N, M1 45 años T1, NO, MO T2, NO, MO T3, NO, MO T1, N1a, MO T2, N1a, MO T3, N1a, MO T4a, NO, MO T4a, N1a, MO T1, N1b, MO T2, N1b, MO T3, N1b, MO T4a, N1b, MO T4b, cualquier N, MO Cualquier T, cualquier N, M1 AJCC/UICC TNM staging

15 Estadiaje postoperatorio Riesgo de recurrencia: Estadiaje postoperatorio clínico-patológico Bajo riesgo Extirpación total macroscópica No invasión local de estructuras adyacentes No metástasis locales o a distancia No invasión vascular No histología agresiva Ausencia de captación extratiroidea de 131 I en el primer RCT Riesgo intermedio Invasión microscópica de tejido peritiroideo Metástasis ganglionares Captación extratiroidea de 131 I tras la ablación de tejido tiroideo remanente Histología agresiva Invasión vascular Riesgo alto Invasión macroscópica Resección incompleta Metástasis a distancia Tg más elevada que la observada en el RCT con dosis ablativa de 131 I ATA, 2009

16 Ablación del remanente con 131 I Indicaciones RCT diagnóstico - Sólo indicado si no se conoce la extensión de la cirugía tiroidea previa (informe cirugía o ecografía) - Utilizar 123 I (1.5 3 mci) or 131 I (1 3 mci) administrados 72 horas antes del RCT (C) RCT terapéutico - No indicado: tumor 1 cm, cirugía completa, histología favorable y ausencia extensión extratiroidea - Dosis baja ( mci, GBq) para conseguir una ablación completa en pacientes de bajo riesgo (B) - Dosis elevada ( mci) si enfermedad microscópica residual o histología agresiva (carcinoma células altas, columnar o insular) (C) - Recomendado hacer RCT a los 2-10 días tras dosis ablativa (B) European Thyroid Association, 2006; American Thyroid Association 2009; European Society for Medical Oncology (ESMO) 2010

17 Ablación del remanente con 131 I Preparación Retirada de T4 (3-4 semanas) o de T3 (2 sem), si cambio previo de T4 a T3, con determinación de TSH (TSH recomendado > 30 mu/l). Reiniciar T4 el 2º- 3º día tras la administración del radioyodo (B). No realizar en: patología hipotálamo-hipofisaria o tratamiento prolongado con esteroides por dificultad para estimulación endógena de TSH. Estimulación con rhtsh (0.9 mg/día im x2 días consecutivos con administración de radioyodo 24 horas tras última dosis) manteniendo T4 (A). Determinar TSH, Tg y anti-tg justo antes de la administración del radioyodo, en el caso de retirada de T4, o al 3 er día tras la segunda dosis de rhtsh. Dieta pobre en yodo (<50 µg/d) durante 1-2 semanas (B). En caso de contaminación yodo (contrastes yodados) postponer RCT 2-3 meses. Descartar gestación antes del RCT. European Thyroid Association, 2006; American Thyroid Association 2009; European Society for Medical Oncology (ESMO) 2010

18 Ablación del remanente con 131 I 1-3 meses tras cirugía Desconocido Ecografía Sí Ecografía TAC/PET Tg Cirugía y/o radioterapia Tiroidectomía total o casi total Sí Tumor macroscópico residual conocido Sí mci No RCT terapéutico 5-8 días postradioyodo (off T4 o rhtsh) Enfermedad residual sospechosa o conocida No mci No Compleción tiroidectomía previo ablación ATA, 2009

19 Manejo precoz post-cirugía y post-rct T4, radioterapia y quimioterapia Tratamiento supresor con T4 (B) - Alto riesgo y riesgo intermedio: TSH <0.1 mu/l. - Bajo riesgo: TSH ( mu/l) Radioterapia externa coadyuvante (B) - >45 años con gran extensión extratiroidea en el momento de la cirugía y elevada probabilidad de enfermedad microscópica residual - Grandes tumores en los que la cirugía y la dosis ablativa con radioyodo sería inefectiva Quimioterapia coadyuvante (F) - No tiene papel en el momento actual ATA, 2009

20 Manejo a largo plazo del CDT

21 Manejo a largo plazo del carcinoma diferenciado de tiroides Criterios de ausencia de enfermedad No evidencia clínica de tumor No imagen de tumor (RCT y ecografía cervical) Tg indetectable bajo tratamiento supresor y tras estimulación de TSH (TSH>30 mu/l) en ausencia de anticuerpos anti-tg American Thyroid Association, 2009

22 Adenopatías o nódulos >5-8 mm PAAF y Tg-PAAF + Linfadenectomía compartimental - Observación clínica Tg <0.3 Anti-Tg + Seguimiento Anti-Tg Ecografía Seguimiento Tg (on T4) Tg <1 Tg (on T4) + Abs ecografía cervical Negativa Tg <1 Anti-Tg (-) Tg off T4 o tras rhtsh Tg 1-2 Seguimiento Tg off T4 o tras rhtsh Tg >2 Tg >0.3 Anti-Tg (-) RCT diagnóstico Manejo CDT 6-12 meses tras ablación con 131 I ATA, 2009 RCT positivo RCT negativo 131 I Monitorizar Tg Tg < 5-10 Tg >5-10 Aumento Tg TAC, RM, PET + - Cirugía, 131 I Rx, Inh tir quin 131 I

23 Manejo a largo plazo del CDT Tratamiento supresor con T4 Si enfermedad persistente: TSH <0.1 mu/l de forma indefinida en ausencia de contraindicaciones (B) Si ausencia de enfermedad pero tumores agresivos: TSH mu/l durante 5-10 años (C) Si ausencia de enfermedad y bajo riesgo de recurrencia: TSH mu/l (B) En pacientes no sometidos a dosis ablativa con 131 I, clínicamente libres de enfermedad pero con niveles de Tg indetectables on T4 y ecografía normal se puede mantener el nivel de supresión de TSH mu/l (C) ATA, 2009

24 Manejo a largo plazo del CDT Tg y anti-tg (I) La Tg sérica estimulada (TSH>30 mu/l) con anti-tg (-): prueba más sensible para el seguimiento del CDT. Debe determinarse >3 meses tras cirugía inicial. Tg estimulada elevada: 20-25% con Tg on T4 indetectable 15% con ecografía y RCT negativos Determinar Tg cada 6-12 meses: - ensayo radioimmunométrico - sensibilidad <1.0 ng/ml - estándar de referencia Europeo (CRM 457) - mismo laboratorio e inmunoensayo - determinar anti-tg coincidiendo con determinación de Tg (A) La presencia de anti-tg (~10-20%) en la circulación puede interferir con el ensayo de Tg dando lugar a un resultado falso negativo. El descenso o desaparición (~2-3 años) de anti-tg puede indicar remisión tumoral y su persistencia o reaparición puede ser indicador de enfermedad. European Thyroid Association (ETA) and the ETA-Cancer Research Network (ETA-CRN) 2006 American Thyroid Association (ATA)2009

25 Manejo a largo plazo del CDT Tg y anti-tg (II) Si tiroidectomía no total o tiroidectomía total sin ablación con radioyodo, determinar Tg y ecografía cervical. El incremento de la Tg en el tiempo es sospecha de crecimiento de tejido tiroideo o tumoral (B). Si Tg estimulada con anti-tg (-) es indetectable no se precisa RCT. Los raros casos de falsos negativos de Tg tras estimulación de TSH son principalmente debidos a adenopatías demostradas por ecografía cervical. En los pacientes de bajo riesgo sometidos a tratamiento ablativo con radioyodo con ecografía tiroidea negativa y Tg (-) bajo tratamiento supresor determinar Tg estimulada (off L-T4 o tras rhtsh) ~12 meses tras la ablación para verificar la ausencia de enfermedad (A). Si Tg estimulada es indetectable monitorizar de forma anual con Tg on T4 (B) European Thyroid Association (ETA) and the ETA-Cancer Research Network (ETA-CRN) 2006 American Thyroid Association (ATA)2009

26 Manejo a largo plazo del CDT Actitud frente a anti-tg (+) Una Tg indetectable no puede ser interpretada como evidencia de remisión y obliga la necesidad de realizar ecografías y rastreos periódicos. Impide la comparación precisa de la evolución de la concentración de Tg. Si sospecha de enfermedad a distancia: TAC, RM y 18 FDG-PET. La desaparición de los anti-tg durante el seguimiento puede ser considerada como sugestiva remisión. European Thyroid Association (ETA) and the ETA-Cancer Research Network (ETA-CRN) 2006 American Thyroid Association (ATA)2009

27 Técnicas de imagen Ecografía cervical Realizar cada 6-12 meses tras la cirugía inicial y posteriormente de forma periódica según riesgo de recurrencia y nivel de Tg (B) PAAF si adenopatía >5-8 mm de diámetro menor para citología y determinación de Tg en el líquido de lavado de la aguja de la PAAF (Tg-PAAF) (A) Nódulo sospechoso con diámetro <5-8 mm en diámetro mayor pueden ser seguidos y actuar si crecimiento o amenaza de estructuras vitales (C) ATA, 2009

28 Técnicas de imagen Rastreo corporal total (RCT) Tras 1 er RCT con dosis ablativa, - No requiere RCT con dosis diagnóstica si (F):. Pacientes con bajo riesgo,. Tg indetectable on T4,. Anti-Tg (-),. Ecografía cervical negativa - Sí requiere RCT con dosis diagnóstica (off T4 o tras rhtsh) 6-12 meses tras la dosis ablativa (C):. Pacientes con riesgo intermedio o alto de persistencia de enfermedad,. Utilizar 123 I o baja actividad de 131 I (C) - Si Tg estimulada está elevada o incremento progresivo de Tg en sucesivas revisiones: RCT con alta actividad. Si RCT (-), no volver a repetir; realizar seguimiento con TAC, RM y/o 18 FDG-PET European Thyroid Association, 2006; American Thyroid Association, 2009

29 Técnicas de imagen 18 FDG-PET Estudio de localización si Tg (+) y RCT (-) Estudio inicial en Ca de tiroides pobremente diferenciados y carcinoma de células de Hürthle invasivos Herramienta pronóstica en pacientes con enfermedad metastásica para identificar los pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad relacionada con la enfermedad Evaluación de la respuesta terapéutica tras el tratamiento local o sistémico de la enfermedad localmente invasiva o metastásica (C) ATA, 2009

30 Enfermedad metastásica Cirugía Locoregional Linfadenectomía central y/o lateral en pacientes con enfermedad persistente o recurrente confinada al cuello (B). Linfadenectomía compartimental limitada central y/o lateral puede ser una alternativa razonable a una disección más extensa en pacientes con enfermedad recurrente en un compartimento en los pacientes con antecedentes de cirugía o radioterapia previa (C). ATA, 2009

31 Enfermedad metastásica Cirugía Invasión aero-digestiva Si técnicamente viable, realizar cirugía en la enfermedad invasiva de la vía aérea y digestiva superior en combinación con radioyodo y/o radioterapia (B). ATA, 2009

32 Enfermedad metastásica 131 I dosis y método de administración En el tratamiento de la enfermedad locoregional o metastásica no se puede hacer una recomendación sobre la superioridad de un método de administración de 131 I sobre otro (dosis elevada empírica frente a dosimetría sanguínea y/o corporal y frente a dosimetría lesional) (I) Evitar dosis > 200 mci (> 70 años) (A) No existen datos suficientes para recomendar tratamiento con radioyodo tras estímulo con rhtsh para todos los pacientes con enfermedad metastásica (D) El tratamiento con radioyodo con rhtsh puede estar indicado: Comorbilidades que puedan empeorar con un hipotiroidismo yatrogénico Patología hipofisaria Evitar retraso en el tratamiento En estos casos se administrará una dosis a la que se daría tras la retirada de T4 o bien una actividad determinada mediante dosimetría (C) ATA, 2009

33 Enfermedad metastásica Radioterapia Indicada en la enfermedad cervical residual o recurrente, metástasis óseas dolorosas, cerebrales, lesiones metastásicas en localizaciones comprometidas con alta probabilidad de fractura, compromiso neurológico o síntomas compresivos no subsidiarios de cirugía y no captantes (B) Dosis total de Gy en cuello y mediastino superior en sesiones (5 por semana) European Thyroid Association 2006 and American Thyroid Association 2009

34 Enfermedad metastásica Micrometástasis pulmonares Si lesiones captantes: 131 I y repetir cada 6-12 meses si respuesta clínica y adecuada captación, debido a las altas tasas de remisión en este grupo de pacientes (A) Dosis: - Empírica ( mci) - Estimada por dosimetría, para limitar la retención corporal a 80 mci a las 48 horas y 200 cgy en médula ósea (B) Remisión: dosis acumulada < 600 mci European Thyroid Association 2006 and American Thyroid Association 2009

35 Enfermedad metastásica Macrometástasis pulmonares Si lesiones captantes: 131 I y repetir cuando se obtenga un beneficio demostrado (reducción de tamaño de las lesiones y reducción de nivel de Tg) (B) Dosis: - Empírica ( mci) - Estimada por dosimetría, para limitar la retención corporal a 80 mci a las 48 horas y 200 cgy en médula ósea (B) Remisión completa: no es habitual y la supervivencia es baja European Thyroid Association 2006 and American Thyroid Association 2009

36 Enfermedad metastásica Metástasis pulmonares no captantes No existe ningún tratamiento efectivo. En muchos pacientes la enfermedad es lentamente progresiva y pueden ser seguidos con tratamiento supresor con T4 con mínima evidencia de progresión clínica o radiológica. En casos selectivos: metastasectomía, ablación endobronquial con láser o radioterapia externa como tratamiento paliativo de las lesiones intratorácicas sintomáticas (obstrucción o sangrado de masas endobronquiales) y drenaje pleural o pericárdico para los derrames sintomáticos (C) Inhibidores de la tirosina quinasa (B) ATA, 2009

37 Enfermedad metastásica Metástasis óseas Cirugía si metástasis sintomática aislada en < 45 años con enfermedad progresiva (B) 131 I en lesiones captantes con dosis empírica ( mci) o bien determinada por dosimetría (B). Utilizar ciclos cortos de esteroides durante la estimulación endógena de TSH previo al tratamiento con radioyodo si compromiso neurológico. Las lesiones óseas dolorosas que no pueden ser resecadas: I - radioterapia externa, - embolización intra-arterial - ablación con radiofrecuencia - infusiones periódicas de bisfosfonatos iv - vertebroplastia o cifoplastia (C) No hay evidencia suficiente para recomendar tratamiento de las lesiones estables, no captantes de radioyodo y asintomáticas (I) European Thyroid Association 2006 and American Thyroid Association 2009

38 Enfermedad metastásica Metástasis cerebrales Muy raras Cirugía siempre que sea posible La resección quirúrgica de una metástasis sintomática aislada se asocia con una mejoría de la supervivencia y se debe considerar en pacientes <45 años con enfermedad progresiva (B) Si no resecable y no capatante: radioterapia paliativa European Thyroid Association 2006 and American Thyroid Association 2009

39 Situaciones especiales Tg (+) y RCT (-) Dosis terapéutica empírica 131 I y RCT postratamiento Si Tg claramente elevada ( 5 ng/ml tras rhtsh ó 10 ng/ml off T4) o niveles crecientes de Tg con estudio morfológico negativo administrar tratamiento empírico con 131 I ( mci) (C) Si tras dosis empírica de 131 I se localiza tumor, no es resecable y hay evidencia objetiva de reducción del tamaño tumoral, se puede repetir 131 I hasta erradicar el tumor o bien hasta ausencia de respuesta. Evaluar el riesgo/beneficio a largo plazo de las dosis repetidas de radioyodo (C) Si Tg ligeramente elevada (< 5 ng/ml tras rhtsh ó <10 ng/ml off T4) en ausencia de enfermedad evidente, controlar al paciente con tratamiento supresor con T4, reservando terapias adicionales en casos de niveles crecientes de Tg a lo largo del tiempo u otras evidencias de progresión de la enfermedad (C) ATA, 2009

40 Situaciones especiales Tg (+) y RCT (-) 18 FDG-PET/TAC Indicada si Tg on T4 >10-20 ng/ml o histología agresiva, para localizar lesiones metastásicas que puedan requerir tratamiento o continuar con estrecha observación (B) Si 18 FDG-PET/TAC (+) y se trata de enfermedad incurable con cirugía puede tratarse con tratamiento supresor con T4, radioterapia externa, quimioterapia, ablación con radiofrecuencia, quimio-embolización o monitorizar sin tratamiento. También se puede considerar ensayos clínicos (C) Si 18 FDG-PET/TAC (+) repetir estudios de imagen y determinaciones seriadas de Tg, con revisiones más frecuentes si la Tg aumenta. Se desconoce la periodicidad adecuada para estudio con 18 FDG-PET/TAC (C) ATA, 2009

41 Futuras investigaciones Nuevas terapias y ensayos clínicos Inhibidores de la tirosina quinasa Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Motesanib (AMG 706) Axitinib (AG ) Vandetanib (Zactima) Gefitinib (Iressa) Moduladores del crecimiento o apoptosis PPAR gamma Ácido retinoico Inhibidores COX-2 Inhibidores Hsp-90 Inhibidores proteosoma (bortezomib) Inhibidores de histona deacetilasa Inhibidores de la angiogénesis Inhibidores tirosina quinasa Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Motesanib (AMG 706) Axitinib (AG ) Vandetanib (Zactima) Combretastatina A4 fosfato (CA4P) Lenalidomida y talidomida Inmunomoduladores Terapia génica gen supresor tumoral p53 ATA, 2009

42