HEMOPATIAS MALIGNAS 1. LINFOMAS

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1 ONCOHEMATOLOGIA 345 HEMOPATIAS MALIGNAS 1. LINFOMAS CONSIDERACIONES GENERALES Toda adenopatía que no tuviera una justificación regional, cualquiera sea la región donde se presente, de más de tres a cuatro semanas de evolución, estable o en progresión, tendrá indicación de biopsia quirúrgica. El material ganglionar obtenido, deberá ser remitido al patólogo en forma inmediata, sin fijar y sin seccionar. LINFOMA HODGKIN O ENFERMEDAD DE HODGKIN INTRODUCCION El linfoma Hodgkin (LH) representa aproximadamente el 30% de todos los linfomas. Afecta con mayor frecuencia al sexo masculino, presentando una curva de distribución por edades de tipo bimodal, con un primer pico de incidencia entre los 20 a 30 años, y un segundo pico entre los 55 a 65 años de edad, correspondiendo éste último a una enfermedad con comportamiento clínico más agresivo (1, 2). Comprende dos subtipos anatomopatológicos diferentes con características inmunohistoquímicas que los distinguen. El Hodgkin predominio linfocitario que constituye un 5% de los casos y el Hodgkin clásico que representa el 95% restante. En ambos casos las células neoplásicas constituyen una minoría del tejido afectado. ETIOPATOGENIA Las células de Reed-Sternberg derivan de las células B del centro germinal, siendo capaces de liberar citoquinas responsables de la acumulación de células reactivas. Dichas citoquinas comprenden las interleukinas 2, 4, 6, 7 y 9, el interferón gama, el factor de necrosis tumoral (TNF), etc. El rol del virus de Epstein Barr es motivo de controversia. Se lo encuentra asociado en el 50% de los casos, y se considera que infectaría a las células en estadios tempranos. Es más frecuente en el subtipo celularidad mixta (3). CUADRO CLINICO En la mayoría de los casos se presenta con aumento de tamaño de los ganglios linfáticos, generalmente de distribución axial y con un predecible patrón de progresión. Los grupos ganglionares más frecuentemente afectados son los de las regiones cervical y supraclavicular (60 a 80%), axilares (10 a 20%), y menos frecuentemente inguinales (6 a 12%). El compromiso mediastinal se observa al diagnóstico en el 60% de los casos, pudiendo ser desde un hallazgo de la radiografía de tórax en un paciente asintomático, ser responsable de síntomas como tos, dolor torácico y/o disnea, hasta presentarse como un síndrome de vena cava superior y constituir una situación de urgencia. Las adenopatías retroperitoneales se observan en el 25% de los pacientes, esplenomegalia en el 30%, y hepatomegalia en menos del 5% de los casos. Una significativa proporción de pacientes desarrollan fiebre, pérdida de peso mayor al 10% en los seis meses previos al diagnóstico, sudoración nocturna ( síntomas B ) y/o prurito. Otros síntomas y signos inespecíficos, tales como dolor abdominal, ascitis, ictericia, edemas periféricos, dolor ganglionar ante ingesta de alcohol, dolor óseo, compresión medular, obstrucción ureteral y síndrome nefrótico, se presentan menos frecuentemente. Las manifestaciones de laboratorio incluyen anemia (habitualmente por mecanismo de los trastornos crónicos, y menos frecuentemente de naturaleza hemolítica inmune o por infiltración por enfermedad de base), leucocitosis con neutrofilia, eosinofilia o monocitosis,

2 346 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO hipergammaglobulinemia, hipoalbuminemia y aumento de LDH y cobre. ANATOMIA PATOLOGICA Las secciones histológicas del ganglio linfático son estudiadas con técnicas de rutina (hematoxilina-eosina), e inmunohistoquímica, dividiéndose de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en las siguientes variantes (4): Predominio linfocítico nodular Hodgkin clásico - Esclerosis nodular - Celularidad mixta - Rico en linfocitos - Depleción linfocitaria El diagnóstico del linfoma Hodgkin se basa en la identificación de las células de Reed- Sternberg y sus variantes, las cuales están acompañadas por linfocitos pequeños en diferentes proporciones. Se considera que hay un grupo inclasificable, donde se encuentran aquellos casos que no cumplen con los requisitos para su subclasificación. En éstos, y en aquellos en los que debe hacerse diagnóstico diferencial con otras patologías, resultan imprescindibles las técnicas de inmunomarcación para definir fenotipo. - Las células neoplásicas del predominio linfocitario nodular son CD 45 +, CD 20 +, CD 30 - y CD Las células neoplásicas en todas las variantes de la forma clásica son CD 15 +, CD 30 +, CD 45 - y CD En estas variantes la mayoría de los linfocitos acompañantes son CD 45 +, CD 45 RO+, CD 3 + y CD 4 +. ESTADIFICACION DEL LINFOMA HODGKIN a. HISTORIA CLÍNICA COMPLETA. Interrogar sobre presencia de síntomas B, prurito, etc. Estado funcional (P.S.) (ANEXO A). Se consignarán en forma detallada los tamaños y localizaciones de las masas tumorales. b. BIOPSIA DE UN GANGLIO O DE UN GRU- PO GANGLIONAR PATOLÓGICO - Elección del ganglio a biopsiar (adenopatía más representativa dentro un conglomerado ganglionar, en lo posible biopsiar un ganglio no punzado previamente, evitar biopsia de adenopatías inguinales, etc). - Estudio histopatológico. - Estudio inmunopatológico que incluya CD 45, CD 19, CD 15, CD 30. Clasificación de acuerdo a CLASIFICACION OMS: Predominio linfocitario nodular Linfoma Hodgkin clásico - Esclerosis nodular (Tipos 1, 2 y 3) - Celularidad mixta - Rico en linfocitos - Depleción linfocitaria c. LABORATORIO Hemograma completo con recuento de plaquetas, eritrosedimentación (VSG), glucemia, uremia, uricemia, creatininemia, hepatograma, proteinograma electroforético, LDH, beta 2 microglobulina. Estudio de Coagulación: KPTT, Quick. Ionograma plasmático, calcemia, fosfatemia. Examen de orina con sedimento. Test de embarazo. Serologías: HIV, hepatitis B y C, Epstein Barr. Examen parasitológico (para pacientes provenientes de área rural). d. PUNCIÓN ASPIRATIVA DE MÉDULA ÓSEA (PAMO) Y PUNCIÓN BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA (PBMO) - Se realizará en pacientes en estadio > de II o en pacientes con síntomas. - Se recomienda que sea bilateral cuando existe fuerte sospecha de compromiso de MO (estadio IV, fosfatasa alcalina elevada, etc), a fin de aumentar las probabilidades de su detección. e. Rx DE TÓRAX f. TAC DE TÓRAX, ABDOMEN y PELVIS (con y sin contraste) g. EVALUACION DE LA FUNCION VENTRICU- LAR: Preferentemente se realizará fracción de eyección ventricular (FEV) radioisotópica en reposo. Si ésta no fuera posible, podrá optarse por fracción de acortamiento por ecocardiografía. h. CENTELLOGRAMA CORPORAL TOTAL CON GALIO 67 (10 milicuries) y SPECT - De ser posible se realizará en todos los pacientes, pudiendo ser reemplazado por el PET/TC en los casos que éste esté disponible - En los pacientes en los que el PET no estuviese disponible, no dejará de efectuarse el centellograma con galio basal cuando se trate de pacientes con masa voluminosa* (por el mayor riesgo de masa residual post-tratamiento de dificultosa interpretación). i. PET/TC (TOMOGRAFIA DE EMISION DE POSITRONES): en los casos en los que sea factible según disponibilidad Las imágenes de tomografía de emisión de positrones con 18-F deoxiglucosa (PET) se

3 ONCOHEMATOLOGIA 347 basan en la detección de la captación de la sustancia radioactiva por los tejidos malignos, los cuales poseen un metabolismo aumentado de la glucosa. Su rol se homologaría al 67 Ga SPECT, presentando con respecto a éste, mayor resolución, mayor sensibilidad, menor dosis de radiación e informe más precoz. El incorporar el PET en la estadificación al diagnóstico, cambiaría el estadio (hacia uno mayor o menor) en un 20% de los pacientes, y su rol sería fundamental para el monitoreo de las respuestas tempranas. j. Todos aquellos otros estudios complementarios que se consideren necesarios de acuerdo a sospecha clínica. k. CRIOPRESERVACION DE ESPERMA. Previo al inicio de la quimioterapia (QT), y en aquellos varones que desean asegurar sus posibilidades de procreación, se propondrá dicho procedimiento. * Se considera masa tumoral voluminosa a la que mide más de 1/3 del diámetro mayor del tórax (medido en el borde inferior del tórax), en el caso de las masas mediastinales, y a toda masa ganglionar mayor de 10 cm. CLASIFICACION EN ESTADIOS (COTSWOLDS) (Tabla 1.1) (5) TABLA 1.1. LINFOMAS HODGKIN CLASIFICACION EN ESTADIOS (COTSWOLDS) ESTADIO I Compromiso de un solo grupo ganglionar o una sola estructura linfoide (I) o compromiso localizado de un sólo órgano extralinfático (I E). ESTADIO II Compromiso de dos o más grupos ganglionares en uno de los lados del diafragma, o compromiso localizado de un órgano extralinfático único junto con sus ganglios regionales, con o sin compromiso de otras regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II E). Los hilios pulmonares se consideran separadamente del mediastino. Se indica con un sufijo en números arábigos la cantidad de áreas comprometidas. ESTADIO III Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma, lo cual puede estar acompañado del compromiso localizado de un órgano extralinfático asociado (III E), o del bazo (III S) o de ambos (III ES). III 1: (con o sin compromiso del bazo) ganglios celíacos, portales o del hilio esplénico. III 2: con compromiso de ganglios para-aórticos e ilíacos. ESTADIO IV Compromiso diseminado (multifocal), de uno o más sitios extraganglionares, con o sin ganglios asociados comprometidos, o compromiso extralinfático aislado con compromiso ganglionar no regional. A: asintomáticos B: Fiebre > de 38 grados, sudoración nocturna, pérdida de peso > del 10% del peso corporal en los últimos 6 meses E: compromiso por contigüidad S: compromiso esplénico X: enfermedad voluminosa El compromiso hepático se define por hepatomegalia + fosfatasa alcalina alta en dos hepatogramas, o por hígado anormal en un estudio de imágenes + un hepatograma anormal. Se considera estructura ganglionar a las siguientes: ganglios, anillo de Waldeyer, bazo, apéndice, timo, placas de Peyer. TRATATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN La elección del protocolo de tratamiento se basa en el estadio y en la presencia de factores pronósticos. Nuestro servicio sigue los lineamientos del Grupo BALG de la Sociedad Argentina de Hematología (SAH). Para pacientes menores de 60 años se sugiere: ESTADIOS I y II A - SIN FACTORES DE MAL PRONOSTICO ABVD x 4 ciclos ABVD DOXORRUBICINA 25 mg/m 2 IV Días 1 y 15 BLEOMICINA 10 mg/m 2 IV Días 1 y 15 VINBLASTINA 6 mg/m 2 IV Días 1 y 15 DACARBAZINA 375 mg/m 2 IV Días 1 y 15 Ciclos cada 28 días Radioterapia (RT) en campos comprometidos, 20 a 30 Gy (6, 7).

4 348 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO Factores de mal pronóstico: más de dos sitios de compromiso ganglionar compromiso hiliar pulmonar compromiso de mediastino posterior e inferior masa voluminosa compromiso extenso del bazo VSG > de 70 mm HIV + Albúmina < de 3.5 gramos % ESTADIOS I y II A CON FACTORES DE MAL PRONOSTICO, ESTADIOS I y II B (no incluye a estadio II B X) A.B.V.D. x 6 ciclos RT en los sitios de gran masa inicial o en enfermedad residual: a 3600 cgy si no quedó enfermedad macroscópica luego de la QT a 4000 cgy si quedó enfermedad macroscópica luego de la QT. ESTADIOS III A ABVD seis ciclos. Radioterapia en sitios de gran masa o enfermedad residual, con Gy. El esquema ABVD puede requerir el uso de bajas dosis de factores estimulantes de colonias en el interciclo, a fin de poder mantener una adecuada intensidad de dosis, evitando el retraso de las infusiones por neutropenia. ESTADIOS II BX, III B y IV: ABVD seis a ocho ciclos. Radioterapia en sitios de gran masa o enfermedad residual, con 30 y 36 Gy (8). En estos estadios avanzados pueden considerarse otros esquemas quimioterápicos, como STANFORD V(9) o el BEACOPP(10, 11, 12) x 8 ciclos, sobre todo en pacientes con varios factores desfavorables. Dicho esquema contiene una combinación de siete drogas (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona). Los dos primeros ciclos utilizan dosis más altas de ciclofosfamida, etopósido y doxorrubicina (BEACOPP reforzado ), seguidos por 6 ciclos de BEACOPP basal. Dicho esquema contempla el uso de factores estimulantes de colonias, a fin de evitar la neutropenia, disminuir su duración y/o evitar retrasos de los ciclos de QT por leucopenia. STANFORD V DOXORRUBICINA 25 mg/m 2 IV Días 1 y 15 VINBLASTINA 6 mg/m 2 IV Días 1 y 15 MECLORETAMINA 6 mg/m 2 IV Día 1 VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 8 y 22 BLEOMICINA 5 mg/m 2 IV Días 8 y 22 ETOPOSIDO 60 mg/m 2 IV Días 15 y 16 PREDNISONA 40 mg/m 2 /día VO Ciclos cada 28 días Individualizar indicaciones de radioterapia BEACOPP REFORZADO BLEOMICINA 10 mg/m 2 IV Día 8 ETOPOSIDO 200 mg/m 2 IV Días 1, 2 y 3 DOXORRUBICINA 35 mg/m 2 IV Día 1 CICLOFOSFAMIDA 1250 mg/m 2 IV Día 1 VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 8 PROCARBAZINA 100 mg/m 2 VO Días 1 al 7 PREDNISONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 14 FILGRASTIM 150 a 300 mcg/día SC. Desde día + 9 hasta recuperación de PMN Dos ciclos cada 21 días BEACOPP BASAL BLEOMICINA 10 mg/m 2 IV Día 8 ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV Días 1, 2 y 3 DOXORRUBICINA 25 mg/m 2 IV Día 1

5 ONCOHEMATOLOGIA 349 CICLOFOSFAMIDA 650 mg/m 2 IV Día 1 VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 8 PROCARBAZINA 100 mg/m 2 VO Días 1 al 7 PREDNISONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 14 FILGRASTIM 150 a 300 mcg/día SC. Según requerimiento Seis ciclos cada 21 días, a continuación de los dos ciclos de BEACOPP escalado. En pacientes mayores de 70 años, se evaluará individualmente el uso de esquemas tipo ABVD, o de esquemas que no incluyan bleomicina (COPP: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona), a fin de minimizar los riesgos de toxicidad pulmonar. COPP CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m 2 IV Días 1 y 8 VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Días 1 y 8 PROCARBAZINA 100 mg/m 2 VO Días 1 al 14 PREDNISONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 14 Ciclos cada 28 días EVALUACION INTRA-TRATAMIENTO Y POST- TRATAMIENTO. a. Hemograma antes de cada ciclo de QT. b. Hemograma semanal durante el tratamiento radiante. c. Reevaluación de laboratorio y de imágenes igual a la inicial: al promediar y al completar el tratamiento. d. Toda masa residual será evaluada con PET, si el mismo estuviese disponible, o mediante CENTELLOGRAMA con GALIO 67 CON SPECT, y de ser posible, con resonancia magnética nuclear (RMN). PET negativo, o galio negativo + RMN negativa: se considera ausencia de enfermedad residual. PET positivo, o galio positivo + RMN positiva: se considera presencia de enfermedad residual. Discordancia entre estudios: se considerará la posibilidad de exploración anatomopatológica. TRATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN EN RECAIDA La elección de las alternativas terapéuticas para los pacientes recaídos y refractarios implica la consideración de diversos factores tales como edad, estado funcional, respuesta obtenida con el tratamiento inicial, intervalo libre de enfermedad, comorbilidades, etc. Dichas alternativas incluyen desde la radioterapia, el retratamiento con ABVD, hasta los esquemas de rescate de segunda línea seguidos de autotrasplante de médula ósea (TAMO). Los pacientes jóvenes con linfoma Hodgkin en recaída o refractarios a los esquemas de QT de primera línea serán considerados para QT de rescate. En los casos en los que se demuestre algún grado de quimiosensibilidad (aún en ausencia de remisión completa con el tratamiento de rescate), se considerará la consolidación con QT en altas dosis seguida de infusión de células progenitoras de sangre periférica y/o médula ósea (TAMO) (13, 14). Los esquemas de QT de rescate incluyen: - ESHAP - MINE (mesna, ifosfamida, mitoxantrona, etopósido), MIZE (mesna, ifosfamida, idarrubicina, etopósido) o MIDE (mesna, ifosfamida, corticoides, etopósido). - ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido, mesna) - En los pacientes con Linfoma Hodking, subtipo predominio linfocítico en recaída, se considerará el agregado de RITUXIMAB (375 mg/m2/ dosis) asociado a QT de rescate

6 350 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO ESHAP ETOPOSIDO 40 mg/m 2 IV Días 1 al 4 METILPREDNISOLONA mg/día IV Días 1 al 4 CISPLATINO 25 mg/m 2 IV Días 1 al 4 CITARABINA 2000 mg/m 2 IV Día 5 Gotas oftálmicas con dexametasona Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento. Ciclos cada 21 a 28 días DHAP DEXAMETASONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 4 CISPLATINO 100 mg/m 2 IV Día 1 CITARABINA 2000 mg/m 2 IV Día 2 Gotas oftálmicas con dexametasona Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento. Ciclos cada 21 a 28 días ICE IFOSFAMIDA 5000 mg/m 2 IV continua Día 2 MESNA 5000 mg/m 2 IV continua Día 2 MESNA Se recomiendan 12 a 24 hs adicionales de MESNA eninfusión continua CARBOPLATINO 800 mg/m 2 (máxima) IV Días 2 ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV en 2 h Días 1 a 3 FILGRASTIM 5 mcg/kg/día SC Días 5 a 12 MINE MESNA 1330 mg/m 2 IV continua Días 1 al 3 IFOSFAMIDA 1330 mg/m 2 IV Días 1 al 3 MITOXANTRONA 12mg/m 2 IV Día 1 ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV Días 1 al 3 Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento. RECAÍDAS POST-TRASPLANTE AUTÓLOGO Suelen utilizarse esquemas terapéuticos en base a vinorelbine y/o gemcitabine (15, 16), obteniéndose habitualmente respuestas parciales y en general de corta duración. Ge-Vin VINORELBINE 15 mg/m 2 IV Días 1 y 8 GENCITABINE 800 mg/m 2 IV Días 1 y 8 GeDOox GENCITABINE 1200 mg/m 2 IV Días 1 y 8 DEXAMETASONA 40 mg VO ó IV Días 1 al 5 OXALIPLATINO 100 mg/m 2 IV Día 1 Trasplante alogénico de médula ósea: La modalidad mieloablativa convencional del trasplante alogénico, presenta alta mortalidad asociada al procedimiento debido a que generalmente es utilizado en pacientes intensamente pre-tratados, y/o con pobre estado funcional. Estudios iniciales demostraron menores tasas de recaída debido a un efecto de injerto vs enfermedad de Hodgkin. En pacientes jóvenes con enfermedad quimiosensible que fueron trasplantados tempranamente, se ha demostrado mejoría en la sobrevida libre de eventos cuando se la compara con la del trasplante autólogo, no siendo así en los pacientes con enfermedad resistente. Pacientes muy pre-tratados y recaídos luego de autotrasplante, son candidatos a una nueva modalidad llamada trasplante alogénico no mieloablativo o de intensidad reducida (miniallo), en el cual se disminuye la intensidad del régimen condicionante, para reducir la toxicidad. Los resultados iniciales son promisorios, pero se requiere mayor seguimiento.

7 ONCOHEMATOLOGIA 351 BIBLIOGRAFIA 1. MacMahon B. Epidemiology of Hodgkin s disease. Cancer Res 1966; 26: Ries LAG, Kosary CL., Hankey BF, et al. SEER cancer statistics review: Bethesda. National Cancer Institute, Ambinder R, Weiss L. Association of Epstein Barr Virus with Hodgkin s disease. Chapter 6 in Hodgkin s Disease. Mauch P, Armitage J, Diehl V, Hoppe R, Weiss L (eds). Lippincott Williams & Wilkins, Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J., et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the haematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee Meeting. Airlie House, Virginia, November Ann Oncol 1999; 10: Lister TA, Crowther D, Sutcliffe S, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin s disease: Cotswolds Meeting. J. Clin. Oncol. 1989; 7: Bomadonna G, Bonfante V, Viviani S et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin s disease: long-term results. J. Clin. Oncol. 2004; 22: Meyer R, Gospodarowicz M, Connors J, et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: Klimm BD, Engert A, Brillant C, et al. Comparison of BEACOPP and ABVD chemotherapy in intermediate stage Hodgkin s lymphoma: results of the fourh interim analysis of the HD 11 trial of GHSG. J Clin Oncol 2005; 23:561s. Abstract Bartlett N., Rosenberg S., Hoppe R., et al. Brief chemotherapy Stanford V and adjuvante radiotherapy for bulky or advanced stage Hodgkin s disease: a preliminary report. Journal of Clin Oncol 1995; 13: Diehl V., Franklin J., Hasenclever D., et al. BEACOPP, a new dose-escalated and accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advanced-stage Hodgkin s lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin s Lymphoma Study Group. Blood 1998; 16: Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M et al. Standard and increase-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin s disease. N Eng J Med 2003; 348: Diehl V, Franklin J, Sieber M et al. Doseescalated BEACOPP chemotherapy improves failure-free survival in advanced Hodgkin s disease:updates results of the German Hodgkin s Lymphoma Study Group. Blood 2005; 96 (suppl 1): Abstract Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al. High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin s disease: longterm follow-up in 128 patients. Ann Oncol. 1993; 4: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggresive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: Venkatesh H, Di Bella N, Flynn TP, et al. Results of a phase II multicenter trial of singleagent gemcitabine in patients with relapsed or chemotherapy-refractory Hdogkin s lymphoma. Clin Lymphoma 2004; 5: Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L, et al. Gemcitabine in the treatment of refractory Hodgkin s disease: results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol 2000; 18:

8 352 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO LINFOMAS NO HODGKIN ANATOMIA PATOLOGICA. INMUNOPATOLOGIA La clasificación anatomopatológica de los linfomas no Hodgkin utilizada actualmente es la clasificación de la OMS (1999) (Tabla 1.2) (4). Tabla 1.2 CLASIFICACION WHO (OMS) DE NEOPLASIAS LINFOIDES NEOPLASIAS DE CELULAS B A. NEOPLASIAS DE CELULAS B PRECURSO- RAS 1. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B precursoras (leucemia aguda linfoblástica de células B precursoras). B. NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS (PERIFERICAS) 1. Leucemia linfática crónica B, linfoma linfocítico de pequeñas células 2. Leucemia prolinfocítica B 3. Linfoma linfoplasmacítico 4. Linfoma esplénico de células B de la zona marginal (con o sin linfocitos vellosos) 5. Leucemia de células vellosas 6. Mieloma de células plasmáticas/plasmocitoma 7. Linfoma de células B de la zona marginal extranodal o linfomas tipo MALT 8. Linfoma de células B de la zona marginal nodal (con o sin células B monocitoides) 9. Linfomas foliculares. Grado I (pequeñas células), Grado II (mixto), Grado III (grandes células) 10. Linfoma de las células del manto 11. Linfoma difuso de células grandes B (LDGCB) Linfoma de células B primario mediastinal Linfoma primario de efusiones 12. Linfoma de Burkitt/ Leucemia de células de Burkitt NEOPLASIAS DE CELULAS T y CELULAS NK A. NEOPLASIAS DE CELULAS T PRECURSORAS 1. Leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursoras (leucemia aguda linfoblástica de células T precursoras) B. NEOPLASIAS DE CELULAS T MADURAS (PERIFERICAS) 1. Leucemia prolinfocítica T 2. Leucemia linfocítica de células T granulares 3. Leucemia agresiva de células NK 4. Leucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV 1 +) 5. Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal 6. Linfoma de células T tipo enteropatía 7. Linfoma de células T hepatoesplénico gamma delta 8. Linfoma de células T tipo paniculítico subcutáneo 9. Micosis fungoide / Sindrome de Sezary 10. Linfoma de grandes células anaplásicas, células T/nulo, tipo primario sistémico 11. Linfoma de grandes células anaplásicas, células T/nulo, tipo primario cutáneo 12. Linfoma de células T periférico no especificado 13. Linfoma de células T angioinmunoblástico La tabla 1.3 muestra la correlación entre la clasificación REAL (Revised European- American Classification of lymphoid neoplasms) de 1994 (que sirvió de base a la clasificación de la OMS), y la de la Fórmula de Trabajo (WF).

9 ONCOHEMATOLOGIA 353 Tabla 1.3. CLASIFICACION R.E.A.L. FORMULA DE TRABAJO (WF) LINFOMAS B LINFOMAS A.NEOPLASIAS DE PRECURSORES B: Linfoma linfoblástico B B. NEOPLASIAS DE CELULAS B PERIFERICAS 1. LLC B, leucemia prolinfocítica B 1. L.M. cél. pequeñas linfocítico/llc Linfoma linfocítico de pequeñas células 1. Linfoma linfoplasmacítico / inmunocitoma 2. L.M. cél. pequeñas plasmocitoide 2. Linfoma del manto 3. L.M. difuso cel. pequeñas clivadas 3. Linfomas foliculares 4. Linfomas foliculares Grado I Células pequeñas Grado II Mixto Grado III Células grandes 4. Linfoma de la zona marginal B 5. Linfoma linfocítico cel. pequeñas Extraganglionar: Linfoma del MALT Ganglionar: Linfoma B monocitoide 5. Linfoma marginal del bazo (con 6. Linfoma linfocítico cel. pequeñas o sin linfocitos vellosos) 6. Leucemia de células vellosas Plasmocitoma / mieloma 8. Plasmocitoma extramedular 8. Linfoma difuso a células grandes 9. L.difuso cel. gdes. clivadas y no clivadas Subtipo: difuso a cél. grandes con esclerosis, Linf. difuso inmunoblástico primario de mediastino (tímico) Linf. difuso mixto 10. Linfoma de Burkitt 10. Linf. maligno cél. peq. no clivadas LINFOMAS T y NK A. LINFOMA DE CELULAS T PRECURSORAS Linfoma linfoblástico T B.LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS Y NEOPLASIAS DE CELULAS NK 1. LLC T y leucemia prolinfocítica T 1. Linf. cel. peq. linfocítico 1. Leucemia de células grandes granulares 2. Linf. cel. peq. linfocítico T y NK 2. Micosis fungoide / Sindrome de Sesary Linfoma T periférico no especificado: 4. L.M. de cel. peq. clivadas entidades provisionales 4. Entidades específicas: 5. Linfoma angioinmunoblástico L.M. cel. peq. clivadas y mixto Linfoma angiocéntrico L.M. cel. peq. clivadas y mixto Linfoma intestinal con o sin enteropatía L.M. cel. grandes 5. Linfoma hepatoesplénico T Gamma-Delta Linfoma paniculítico subcutáneo Linfoma leucemia T del adulto (HTLV 1 +) Linfoma anaplásico difuso a células T y nulo 9. L.M. cel. grandes inmunoblástico CD 30 + La aplicación de la clasificación de la OMS requiere de una batería de anticuerpos a fin de definir la estirpe celular y los diferentes estadios de maduración. Mediante dichos estudios inmunopatológicos se puede discriminar entre linfomas B y T, así como entre linfomas de células precursoras y de células maduras o periféricas. Para obtener óptimos resultados en la inmunomarcación, el material debe ser correctamente fijado (Bowin, B5 o formol neutro). En primer lugar se colorea un corte con hematoxilina-eosina para su clasificación histológica preliminar. Posteriormente se procede a la elección de los antisueros correspondientes de acuerdo a los probables diagnósticos diferenciales, a fin de obtener el fenotipo inmunológico de la neoplasia. El estudio inmunopatológico permite: Diagnóstico diferencial entre los linfomas centrofoliculares y ciertas entidades no neoplásicas como la hiperplasia folicular

10 354 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO reactiva, mediante la investigación del bcl-2 (+ en los linfomas foliculares y - en los procesos reactivos). Determinación de clonicidad para el diagnóstico de neoplasia linfoide. Para ello se investigan cadenas kappa y lambda en cortes incluidos en parafina o congelados. También se puede determinar la expresión de cadenas livianas mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) convencional o in situ. Diagnóstico diferencial de los subtipos de linfomas B de células pequeñas (LLC / linfoma linfocítico de células pequeñas, linfoma marginal, linfoma del manto), mediante una batería de marcadores: CD 5, CD 23, CD 10, CD 43, bcl-1. En la Tabla 1.4 se describe el perfil inmunofenotípico de los procesos linfoproliferativos B y en la Tabla 1.5 el inmunofenotipo de las diversas neoplasias T. Tabla 1.4 INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS B LLA-B / LINFOMA DE CELULAS B PRECURSORAS Tdt +, CD 19 +, CD 10 +/-, CD 22 + LLC-B / LINFOMA LINFOCITICO DE CELULAS PEQUEÑAS CD 20 +, Ig S +, Ig cito +, CD 5 +, CD 10 -, CD 23 +, CD 43 +, bcl 1 - LINFOMA DEL MANTO Ig S +, CD 5 +, CD 10 -, CD 23 -, bcl-1 +, CD 43 + LINFOMA CENTROFOLICULAR CD 20 +, Ig S +, CD 5 -, CD 10 +, CD 43 -, CD 23 +, bcl-2 +, bcl 1 - LINFOMA MARGINAL NODAL Ig S +, Ig cito +/-, CD 5 -, CD 10 -, bcl 2 +, bcl 1 - LINFOMA DE CELULAS GRANDES Ig S +, Ig cito +, CD 5 -, CD 10 +/-, bcl +/-, CD 20 + LINFOMA BURKITT Ig S +, CD 5 -, CD 10 +, CD 20 +, CD 19 + Tabla 1.5. INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS T LLA-T / LINFOMA DE CELULAS T PRECURSORAS CD 7 +, CD 3 +, CD 2 +, Tdt +, CD 56 + LINFOMA T PERIFERICO NO ESPECIFICADO CD 45 RO +, CD 43 + LINFOMA T ANGIOINMUNOBLASTICO CD 3 +, CD 7 +, CD 4 + LINFOMA ANAPLASICO A CELULAS GRANDES CD 45 +, CD 30 +, EMA + LEUCEMIA LINFOMA T DEL ADULTO CD 45 RO +, CD 43 +, CD 3 + MICOSIS FUNGOIDE CD 2 +, CD 3 +, CD 5 +, CD 4 + y CD 8 - ó CD 4 - CD 8 - ESTADIFICACION DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN a. Historia clínica completa. Especificar estadio según Ann Arbor (Tabla 1.6), índice pronóstico internacional (IPI o IPI ajustado a la edad) (Tabla 1.7 y 1.8), estado funcional (P.S.) (ANEXO A). Información detallada de los tamaños y localizaciones de las masas tumorales. Incluir examen de cavum en el caso de adenopatías cervicales altas. b. Estudio histopatológico de ganglio y de área sospechosa en las localizaciones extraganglionares. Se incluirá estudio inmunopatológico. c. PAMO y PBMO (punción aspirativa y biopsia de médula ósea) d. FEV izquierda en reposo y en cámara gamma. e. Laboratorio: hemograma completo, VSG, glucemia, uremia, creatininemia, uricemia, hepatograma, proteinograma electroforético, LDH, beta-2 microglobulina, calcemia, fosfatemia, ionograma plasmático, tiempo de protombina, KPTT, análisis completo de orina. f. Serologías para HIV y hepatitis B y C. Parasitológico en materia fecal en los pacientes provenientes de área rural. g. Rx de tórax. h. TAC de tórax, abdomen y pelvis (con y sin contraste). i. PET/TC o Centellograma con galio 67 (10 milicuries) con SPECT en los pacientes con masa mediastinal, mesentérica o retroperitoneal voluminosa, en los que el PET/TC no estuviese disponible. j. Estudio físicoquímico y citológico del LCR en subgrupos de riesgo de infiltración de SNC (linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt, compromiso de senos paranasales, linfoma difuso de células grandes con médula ósea infiltrada, masa paravertebral abultada y/o compromiso testicular). k. Estudio de inmunofenotipo por citometría de flujo (CMF) en el material histopatológico, y en la MO (opcional).

11 ONCOHEMATOLOGIA 355 l. Estudio citogenético y molecular (en ganglio y/o MO) (opcional). m. Criopreservación de esperma: previa al inicio de la QT, en aquellos pacientes que desean asegurar sus posibilidades de procreación. Los pacientes serán clasificados en estadios de acuerdo a la clasificación de Ann Arbor (Tabla 1.6). Tabla 1.6. LINFOMAS NO HODGKIN CLASIFICACION EN ESTADIOS CLINICOS DE ANN ARBOR ESTADIO I: Compromiso de un solo grupo ganglionar (I) o de un solo sitio extraganglionar (IE) ESTADIO II: Compromiso de dos o más grupos ganglionares (II) o de dos sitios extraganglionares (IIE) en uno de los lados del diafragma ESTADIO III: Compromiso de grupos ganglionares a ambos lados del diafragma ESTADIO IV: Compromiso visceral difuso. A: asintomático. B: fiebre > de 38 grados, sudoración nocturna o pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal en los seis meses previos al diagnóstico. Tabla 1.7. INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL (IPI) - Edad menor o mayor de 60 años - LDH normal versus anormal - Estado funcional (PS) igual o > de 2 - Dos o más sitios de compromiso extraganglionar - Estadio I y II versus III y IV GRADOS DE RIESGO NUMERO DE FACTORES 1. BAJO INTERMEDIO BAJO 2 3. INTERMEDIO ALTO 3 4. ALTO 4-5 Tabla 1.8. INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL AJUSTADO A LA EDAD (IPI-A) - LDH normal versus anormal - Estado funcional (PS) igual o > de 2 - Estadio I y II versus III y IV GRADOS DE RIESGO NUMERO DE FACTORES 1. BAJO 0 2. INTERMEDIO BAJO 1 3. INTERMEDIO ALTO 2 4. ALTO 3 TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN El 55 a 60% de los linfomas no Hodgkin (LNH) se distribuyen entre dos categorías: los linfomas centrofoliculares, frecuentemente indolentes, y los linfomas difusos de células grandes, de pronóstico histológico desfavorable. El resto de los subtipos histológicos de los linfomas no Hodgkin comprende entidades tales como los linfomas linfoblásticos, el linfoma de Burkitt, el linfoma del manto, los linfomas de la zona marginal B, el linfoma linfoplasmocítico, y otras categorías especiales B y T, que al igual que ciertas condiciones particulares, tales como los linfomas extraganglionares o los linfomas en pacientes HIV +, requieren consideraciones terapéuticas específicas que escapan a los alcances de estas pautas generales. TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN DE PRONOSTICO DESFAVORABLE Dentro de los linfomas no Hodgkin de pronóstico desfavorable incluimos las siguientes categorías: - Linfomas no Hodgkin B difusos de grandes células - Linfoma folicular a células grandes (tipo citológico 3) - Linfomas no Hodgkin de fenotipo T LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS PRECO- CES: Se siguen las recomendaciones del grupo del (17, 18, 19, 20): SWOG Los pacientes con enfermedad muy limitada (estadios I y IE, no voluminosos), recibirán tres ciclos de QT con esquema CHOP (ciclosfosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), seguidos de radioterapia en campo comprometido. Es aún motivo de controversia, en este grupo de pacientes con enfermedad muy limitada, la ventaja del agregado del anticuerpo monoclonal anti CD 20 o rituximab (R) al CHOP. Este grupo de pacien-

12 356 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO tes presenta una sobrevida libre de enfermedad a 10 años del 90%. Los pacientes con enfermedad limitada I x, IE x, II y II E (no voluminosos) serán tratados con 3 ciclos de R-CHOP, seguidos de radioterapia en campo comprometido. En este grupo la sobrevida libre de eventos a 5 años es del 70%. La enfermedad precoz avanzada, definida como los estadios II x y II E x presentan una sobrevida libre de eventos a 5 años del 49% (similar a la de la enfermedad avanzada). Estos pacientes son tratados como los estadios avanzados con 6 a 8 ciclos de R- CHOP. La radioterapia en campo comprometido luego del tratamiento quimioterápico completo aportaría un beneficio discutible, dado que sólo mejoraría el control local de la enfermedad. TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS AVANZA- DOS A partir del meta-análisis publicado por Fischer y colaboradores en el New England Journal of Medicine (NEJM) de 1993, se aceptó universalmente que el esquema CHOP cada 21 días constituía el patrón de oro para el tratamiento de primera línea del linfoma difuso de células grandes de fenotipo B. La asociación del anticuerpo monoclonal anti CD 20 o rituximab (R) al esquema CHOP en la primera línea de tratamiento, demostró en grandes trabajos randomizados la reciente modificación de dicho estándar. Si subclasificamos a estos pacientes según IPI y edad, se pueden distinguir diversas categorías. Pacientes mayores de 60 años: Representan aproximadamente el 58% de los casos de linfomas difusos de células grandes. Coiffer y colaboradores publican en el año 2002, el trabajo randomizado del grupo GELA, sobre cerca de 400 pacientes mayores de 60 años, en donde se demostraba un beneficio en las tasas de remisión completa, sobrevida libre de eventos y sobrevida global a 2 años para el grupo de pacientes tratados con 8 ciclos de R- CHOP cada 21 días vs los tratados con 8 ciclos de CHOP cada 21 días (21). Dichas diferencias en sobrevida libre de eventos y sobrevida global a favor del R-CHOP, se mantuvieron en la actualización a los 5 años publicada por Feugier (22). Cuando se analizaron cuáles fueron los pacientes que más se beneficiaron con el agregado del anti CD 20, se observó que las mayores diferencias a favor del R-CHOP se obtuvieron en los pacientes de IPI más favorable y en los linfomas difusos de células grandes bcl 2 positivos, un grupo que histórícamente era considerado de peor evolución (23). El grupo alemán comparó en un trabajo randomizado, sobre una población de 689 pacientes, los resultados obtenidos con cuatro ramas de tratamiento: CHOP cada 21 días, CHOP cada 14 días, CHOEP (CHOP con el agregado de etopósido) cada 21 días y CHOEP cada 14 días. Observaron toxicidad elevada en las ramas que agregaban etopósido, y resultados significativamente superiores en sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global a 5 años para la rama de CHOP 14, lo cual hizo que dicho esquema fuera propuesto por el grupo alemán, como estándar para el tratamiento del linfoma difuso de células grandes en pacientes mayores de 60 años (24). Posteriormente, en estudios como el Ricover 60, se demostró el beneficio del agregado del anti CD 20 al CHOP 14, de modo que el R-CHOP 14 resultó superior al CHOP 14 en tasa de respuesta y sobrevida libre de progresión, si bien en el análisis provisional no se encontraron diferencias significativas en la sobrevida global. Este trabajo también demostró que con 6 ciclos de R- CHOP 14 se obtuvieron resultados similares a los obtenidos con 8 ciclos de R-CHOP 14 (Phreundschuh, ASH, 2005). Al momento actual, quedan aún por definir los resultados de la comparación entre R-CHOP 14 y R-CHOP 21. En los pacientes menores de 60 años con IPI favorable (20% de los casos de linfomas difusos de células grandes B), el grupo alemán volvió a comparar en un trabajo randomizado los tratamientos con CHOP 21, CHOP 14, CHOEP 21 y CHOEP 14. Los resultados obtenidos sobre más de 700 pacientes, demostraron mejores tasas de respuesta (remisión completa) y sobrevida libre de eventos a 5 años, para los esquemas que incluían etopósido, con toxicidad mayor, si bien aceptable. De allí que el CHOEP fuera propuesto por este grupo alemán, como estándar para el tratamiento del linfoma difuso de células grandes en pacientes menores de 60 años, con IPI bajo y bajo-intermedio. En este trabajo el beneficio del menor intervalo entre ciclos resultó menos claro que en el grupo de mayor edad (25). No obstante, el estudio randomizado MINT volvió a demostrar la superioridad del R-CHOP 21 sobre el CHOP 21 en lo que respecta a tasa de

13 ONCOHEMATOLOGIA 357 remisión completa, sobrevida libre de progresión y sobrevida global a 2 años, constituyéndose este esquema en el patrón de oro para el tratamiento de primera línea en pacientes jóvenes con IPI favorable (26). El meta-análisis de los resultados obtenidos hasta el momento en las series más numerosas de pacientes, parece indicar el ROL ECUALIZADOR del anti CD 20, es decir que el beneficio que se obtendría con regímenes de dosis intensificadas resulta similar al obtenido con el agregado de anti CD 20 al tratamiento estándar (CHOP) (27), de allí que el R-CHOP se considera actualmente el patrón de oro de los tratamientos de primera línea para linfomas difusos de células grandes. En los pacientes menores de 60 años con IPI desfavorable (intermedio-alto y alto) (22% de los casos de linfomas difusos de células grandes B), queda aún por definir si la consolidación con altas dosis de quimioterapia y rescate con células progenitoras de sangre periférica (autotrasplante de médula ósea) una vez obtenida la remisión completa con R-CHOP, tiene un lugar como tratamiento sistematizado. Los resultados promisorios publicados con consolidación con altas dosis una vez obtenida la primera remisión completa, corresponden a la era prerituximab, es decir pacientes tratados con esquemas quimioterápicos de inducción que no incluían el rituximab, de modo que dichos resultados deberán ser validados en los próximos años (28, 29, 30). R-CHOP RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0 CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1 DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 1 VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1 PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5 Ciclos cada 21 días R-CHOEP RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0 CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1 DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 1 VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1 ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV Día 1 al 3 PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5 Ciclos cada 21 días CONSIDERACIONES ESPECIALES: RADIOTERAPIA Se podrá aplicar radioterapia adyuvante en pacientes seleccionados (sobre áreas de enfermedad voluminosa, compromiso de cavum), siempre que sea posible por toxicidad o mielosupresión. La dosis total de radioterapia será de 4000 cgy en cuatro semanas. INFILTRACION DEL SNC En los casos de leptomeningitis linfomatosa, se aplicará QT intratecal dos veces por semana, hasta una semana después de aclarar el LCR de células neoplásicas. Luego se administrará una intratecal por ciclo hasta completar toda la QT. Las intratecales se aplican con modalidad triple (citosina arabinósido 33 mg + metotrexate 12.5 mg + dexametasona 4 mg). RT holocraneal (1500 a 2000 cgy) luego del tratamiento quimioterápico intratecal. LNH DIFUSOS DE CELULAS GRANDES EN RECAIDA En pacientes recaídos o refractarios a los esquemas de QT de primera línea convencionales que incluyen antraciclinas (tipo R-CHOP o similares) se considerará quimioterapia de rescate. En los casos en los que se demuestre quimiosensibilidad se considerará la posibilidad de consolidación con altas dosis de QT con infusión de células progenitoras de sangre periférica (autotrasplante de MO). Los esquemas de rescate utilizados incluyen: - ESHAP (31, 32) - ICE - MINE, MIZE (reemplaza mitoxantrona por idarrubicina), ó MIDE (dexametasona en lugar de antraciclinas para pacientes con contraindicaciones a las mismas) - Vinorelbine, oxaliplatino, gencitabine. - Clorambucilo en altas dosis por VO en pacientes con mal estado funcional.

14 358 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO ESHAP ETOPOSIDO 40 mg/m 2 IV Días 1 al 4 METILPREDNISOLONA mg/día IV Días 1 al 4 CISPLATINO 25 mg/m 2 IV Días 1 al 4 CITARABINA 2000 mg/m 2 IV Día 5 Gotas oftálmicas con dexametasona Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento. Ciclos cada 21 a 28 días ICE IFOSFAMIDA 5000 mg/m 2 IV continua Día 2 MESNA 5000 mg/m 2 IV continua Día 2 MESNA Se recomiendan 12 a 24 hs adicionales de MESNA en infusión continua CARBOPLATINO 800 mg/m 2 (máxima) IV Días 2 ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV en 2 h Días 1 a 3 FILGRASTIM 5 mcg/kg/día SC Días 5 a 12 MINE MESNA 1330 mg/m 2 IV continua Días 1 al 3 IFOSFAMIDA 1330 mg/m 2 IV Días 1 al 3 MITOXANTRONA 12mg/m 2 IV Día 1 ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV Días 1 al 3 Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento. Dichos esquemas de rescate podrán incluir el agregado del anticuerpo monoclonal anti CD 20 o rituximab (375 mg/m 2, día 1 del ciclo), especialmente en aquellos casos en los que no se hubiese administrado previamente (R-ESHAP, R- ICE, R-MINE). BIBLIOGRAFIA 17. Millar TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Chemotherapy alone compared with chemoterhapy plus radiotherapy for localizad intermdiate and high-grade non Hodgkin s lymphoma. N Eng J Med 1998; 339: Horning SJ, Weller E, Kim K, et al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-hodgkin s lymphoma. Eastern Cooperative Oncology Group study J. Clin Oncol 2004; 22: Shenkler TN, Voss N, Fairey R, et al. Brief chemotherapy and involved-region irradiation for limited-stage diffuse large-cell lymphoma: an 18 year experience from the British Columbia Cancer Agency. J Clin Oncol 2002; 20: Miller TP, Unger JM, Spier C, et al. Effect of adding rituximab to three cycles o CHOP plus involved-field radiotherapy for limited-stage aggressive diffuse B-cell lymphoma (SWOG-0014). Program and abstracts of the 46th Annual Meeting of the American Society of Hematology. December 4-7, San Diego, California. Abstract Coiffer B., Lepage E., Briere J., et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: Coiffer B, Feugier P., Sebban C, et al. Long term results of the GELA Study, R-CHOP vs CHOP en elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. Program and abstracts of the 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 4-7, 2004; San Diego, California. Abstract Blood 2004; Mounier N, Briere J., Gisselbrecht G, et al. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl2- associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). Blood 2003; 101: Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104: Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104: Pfreundschuh M., Trumper L., Gill D., et al. First analysis of the completed MabThera International (MinT) Trial in young patients with

15 ONCOHEMATOLOGIA 359 low-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): addition of rituximab to a CHOP-like regimen significantly improves outcomes of all patients with the identification of a very favorable subgroup with IPI=0 and no bulky disease. Program and abstract of the 46th Annual Meeting of the American Society of Hematology. December 4-7, 2004; San Diego, California. Abstract Pfreundschuh M., Ho A., Wolf M, et al. Treatment results on CHOP-21, CHOEP-21, MACOP- B and PMitCEOB with and without rituximab in young good-prognosis patients with aggressive lymphomas: rituximab as equalizer in the MinT (MABTHERA International Trial Group) study. Program and abstract of the 41st Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; Mayo 13-17, 2005; Orlando, Florida. Abstract J Clin Oncol 2005 ; 23 (suppl) ; 567S. 28. Fisher RI. Autologous stem-cell transplantation as a component of initial treatment for poor- risk patients with aggressive non-hodgkin s lymphoma: resolved issues versus remaining opportunity. J Clin Oncol 2002; 20: Milpied N, Deconinck E., Gaillard F, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stemcell support. N Eng J Med 2004; 350: Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al. Survival benefit of high dose therapy in poor risk aggressive non-hodgkin s lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol: a groupe d Etude des lymphomes de l Adulte study. J Clin Oncol 2000; 18: Zelenetz A.D., Hamlin P., Kewalramani T. et al. Ifosfamide, carboplatin, etoposide (ICE)- based second-line chemotherapy for the manegement of relapsed and refractory aggressive non-hodgkin s lymphoma. Ann Oncol 2003; 14 (suppl 1): Kewalramani T., Zelenetz A.D., Nimer S.D., et al. Rituximab and ICE (RICE) as secondline therapy prior to autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004; 103 (10):

16 360 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN CENTROFOLICULARES (TIPO I y II DE LA CLASIFICACION REAL) CUADRO CLINICO Y FACTORES PRONOSTICOS Representan aproximadamente el 30% de los LNH. La edad media de presentación es entre los 50 y 60 años, y la mayoría se encuentra inicialmente en estadios avanzados, con compromiso de médula ósea (estadios III y IV). Son de células pequeñas o mixtos, con inmunofenotipo Pan B +, CD 5 -, CD 10 + Es frecuente que expresen la translocación (14;18), producto de la aposición del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas con el oncogen bcl-2, generando la hiperproducción de la proteína anti-apoptótica bcl-2. La estrategia terapéutica no está aún definida, y en ello pesan las tres características fundamentales de este grupo: - larga sobrevida natural indolente con posibles remisiones espontáneas - no curabilidad con tratamientos convencionales - posibilidad de transformación histológica a formas de mayor agresividad. De allí el amplio espectro de enfoques terapéuticos propuestos, que van desde la observación sin tratamiento, hasta las altas dosis de quimioterapia seguidas de trasplante de progenitores hematopoyéticos. La aplicación del IPI en este grupo de linfomas es de menor utilidad. Sólo algunos de sus parámetros pueden ser tenidos en cuenta. El score pronóstico utilizado en los linfomas foliculares es el FLIPI, en el cual se consideran cinco factores: edad > de 60 años, estadio, LDH, hemoglobina y número de localizaciones ganglionares (33). De acuerdo al número de factores desfavorables, se observan las cifras de sobrevida global a 5 y 10 años que muestra la tabla N 1.9. Tabla 1.9. Factores pronósticos en linfomas foliculares (FLIPI) Sobreviva global a 5 y 10 años según FLIPI Pronóstico N de factores % de SG SG pacientes (5 años) (10 años) Bueno % 90% (88-93) 70.7% (65-76) Intermedio 2 37% 77.6% (74-81) 51% (46-56) Pobre 3 ó + 27% 52.5% (48-57) 35.5% (30-41) TRATAMIENTO INICIAL DE LOS LINFOMAS CENTROFOLICULARES ESTADIOS I y II: Radioterapia con o sin QT (clorambucilo por vía oral o esquema CVP: ciclofosfamida, vincristina, prednisona), con o sin el agregado del anticuerpo monoclonal anti CD 20 (rituximab). El tratamiento radiante se aplicará sobre las áreas ganglionares comprometidas en dosis de 3600 cgy en cuatro semanas. ESTADIOS III y IV: En la conducta inicial se podrá optar entre: Observación sin tratamiento (especialmente sujetos de edad avanzada, y con enfermedad sin signos de evolutividad). Monoterapia con Rituximab (375 mg/m2/semanal x 4 dosis) (34) Clorambucilo con o sin prednisona (especialmente en paciente añosos), con o sin rituximab (35).