Actualización en fisiopatología. Síndrome antifosfolípido

Transcripción

1 Actualización en fisiopatología Síndrome antifosfolípido Ricardo Forastiero Universidad Favaloro Fundación Favaloro Buenos Aires, Argentina Sin conflictos de interés

2 Forastiero et al, Current Rheumatol Reviews 2005

3 Mecanismos patogénicos Activación del complemento Activación celular Alteración de los sistemas antitrombóticos Alteración del sistema fibrinolítico

4 Activación del complemento Mecanismo no trombótico que predispone a las pérdidas fetales en el APS Salmon et al, J Rep Immunol 2008

5 TF in apl-induced pregnancy loss (a pro-inflammatory molecule) Girardi et al, Lupus 2008 Redecha et al, JCI 2008

6 Mechanism of trophoblast injury and fetal death in mice La expresión de TF en monocitos incrementa la liberación de sflt-1 (molécula antiangiogenica). sflt-1 impide la proliferación de trofoblastos, reduce el flujo de sangre placentario, induce estrés oxidativo y aumenta la expresión de TF en trofoblastos Las estatinas podrían ser una terapia alternativa Redecha et al, Blood 2009

7 Activación del complemento en trombosis inducida por apl Second hit: mechanical pinch injury Second hit: proimmflamatory LPS Thrombus size (mm 2 ) 5000 Venas mesentéricas 4000 C3 +/+ C3 -/ or C5 +/+ or C5 -/- C6-/- C6+/ apl Normal IgG Pierangeli et al, Arthritis Rheum 2005 Fiaschetti et al, Blood 2005

8 Monocitos Activación celular FR 8-epi-PGF 2 AA Cox2 Cox1 PGI 2 VCAM ICAM E-selectina Citoquinas AA Cox1 Plaquetas Neutrófilos FR 2 GPI Fosfolípidos Fc R Radicales libres TXA 2 8-epi-PGF 2 FR Células apoptóticas Orina Células endoteliales Forastiero et al, Sangre DH-TXB 2 8-epi-PGF 2 2,3-dinor-6-oxo-PGF 1

9 apl-aps (aβ 2 GPI y apt) activan las EC in vivo e in vitro Cremaster muscle mouse model of microcirculation View under microscope of exposed cremaster muscle Photograph of WBC adhesion to Ecs (lumen of a postcapillary venule) Pierangeli et al, Circulation 1999 Pierangeli et al, Circ Res 2001 Vega-Ostertag, Br J Haematol 2006

10 aβ 2 GPI-IgM de pacientes con lepra no tienen efectos trombogénicos y pro-inflamatorios in vivo aβ 2 GPI from APS patients preferentially bind to domain I of β 2 GPI, in contrast aβ 2 GPI found in leprosy patients tend to be directed against domain V Forastiero et al, Lupus 2010 Las estatinas revierten los efectos trombogenicos e inflamatorios de los apl-aps Ferrara et al, Arthritis Rheum 2003

11 β 2 -glicoproteína I apl-noaps apl-aps Ioannou et al, Lupus 2010

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14 El complejo apl-β 2 GPI interactúa con receptores celulares para inducir activación celular Al menos 2 receptores plaquetarios: GPIba y apolipoprotein E receptor 2' Pennings et al, JTH 2007 de Laat et al, Nat Clin Pract Rheumatol 2008 Lutters et al, J Biol Chem 2003 de Laat et al, Clin Immunol 2004

15 PF4 sobre la superficie plaquetaria une y dimeriza β 2 GPI facilitando la interacción de los apl apl β 2 GPI-DI β 2 GPI-DV PF4 Activacion plaquetaria independiente del receptor Fcγ Sikara et al, Blood 2010

16 aβ 2 GPI Toll like receptors unen β 2 GPI y están involucrados en la interacción in vivo de los apl con el endotelio TLR4 Raschi et al, Blood 2003 Meroni et al, Clin Immunol 2004 Pierangeli S, Ann Rheum Dis 2007 Studies using LPS -/- and LPS +/+ mice TLR2 Alard et al, J Immunol 2010

17 β 2 GPI es el puente entre los apl y las distintas células Meroni, J Autoimmunity 2008

18 El complejo Vimentin-CL es antigénico y los apl que reconocen ese complejo activan las células e inducen fosforilacion de IRAK y activación de NF-kB Vimentin es una proteína del citoesqueleto y se encuentra en distintos tipos celulares. Se expresa en células activadas (plaquetas, EC, macrófagos, células apoptoticas, etc) Anticuerpos anti-vimentin/cl muy frecuentes en APS pero también en SLE o pacientes con clínica de APS pero sin apl Su rol en el APS es prematuro así como la relevancia clínica y fisiopatológica de estos nuevos anticuerpos Ortona et al, Blood 2010

19 Alteración de los sistemas antitrombóticos apl remueven la AnnA5 y aceleran la coagulación sobre trofoblastos y endotelio Rand et al, Lupus 2010 HCQ reduced bindings of apl IgG, increased quantity of AnnA5, and reversed the acceleration of coagulation on HUVECs and trophoblasts de Laat et al, Blood 2007 aβ 2 GPI that bind the epitope G40-R43 on domain I of β 2 GPI compete with AnnA5 for PLs

20 apl sobre la activación y actividad de la APC Urbanus et al, Lupus 2010 / Safa et al, Blood 2005 / Martinuzzo et al, Blood Coag Fibrinol 1996 / Galli et al, BJH 2005

21 Residual factor Xa activity (%) apl autoinmunes interfieren con la inhibición del FXa por PZ/ZPI TFPI Time course of FXa inhibition p<0.02 p< apl-β 2 GPI Control anti-tfpi(-) anti-tfpi(+) Time (min) Time (min) Forastiero et al, JTH 2003

22 Alteración de fibrinolisis Forastiero et al, Lupus 2008 / Shi et al, PNAS 2004 / Shi et al, J Biol Chem 2005 / Yasuda et al, Blood 2004

23 Representation of atherothrombotic formation in the APS Matsuura et al, Autoimmunity Rev 2009