Terapia con Radionúclidos

Transcripción

1 Terapia con Radionúclidos Dr. Rafael Delgado Espín Imagen Molecular

2 Terapia dirigida con Radionúclidos Radiación a las celulas cancerosas Mínima toxicidad a los tejidos adyacentes. Concentración selectiva y retención prolongada Penetración de la dosis Cancers 2011;3;

3 CONFORMACIÓN DE RADIONÚCLIDOS J Amino Acids 2012; 2012:967347

4 CONFORMACIÓN DE RADIONÚCLIDOS J Amino Acids 2012; 2012:967347

5 CONFORMACIÓN DE RADIONÚCLIDOS Radiopharmaceutics. (2005)

6 Terapia con Radionúclidos Péptidos Radiomarcados Radioinmunoterapia Emisores alfa

7 Terapia con péptidos radiomarcados

8 Somatostatina Hormona de 14 aminoácidos Producida por las células delta del páncreas Disminuir la tasa de digestión y absorción de nutrientes por el tracto gastrointestinal para su utilización. Inhibir la secreción de glucagón e insulina. Inhibir la motilidad gástrica, duodenal y de la vesícula biliar. Reducir la secreción de ácido clorhídrico, pepsina, gastrina, secretina, jugo intestinal y enzimas pancreáticas. Inhibir la absorción de glucosa y triglicéridos a través de la mucosa intestinal. Endocrin Rev 2003; 24 (4):

9 Somatostatina Hormona de 14 aminoácidos Producida por las células delta del páncreas Disminuir la tasa de digestión y absorción de nutrientes por el tracto gastrointestinal para su utilización. Inhibir la secreción de glucagón e insulina. Inhibir la motilidad gástrica, duodenal y de la vesícula biliar. Reducir la secreción de ácido clorhídrico, pepsina, gastrina, secretina, jugo intestinal y enzimas pancreáticas. Inhibir la absorción de glucosa y triglicéridos a través de la mucosa intestinal. Endocrin Rev 2003; 24 (4):

10 EXPRESIÓN DE RECEPTORES Tumores con alta expresión de receptores Tumores gastropancreáticos Carcinoide Insulinoma VIPoma Tumores Simpáticoadrenales Feocromocitoma Paraganglioma Neuroblastoma Ganglioneuroma J Nucl Med 2007; 48(4)

11 DISPONIBILIDAD DE RECEPTORES J Nucl Med 2002; 36:

12 Péptidos marcados Factores que intervienen en la captación Estabilidad del ligando Densidad de expresión de SSTR en tumores Tipo de SSTR expresado en el tumor Afinidad del ligando por los SSTR Atrapamiento del radioisótopo en las celulas tumorales Cantidad de peptido inyectado Endocrine-Related Cancer (2005)

13 Endocrine-Related Cancer (2005)

14 Indium-111- pentetreotide prolongs survival in gastroenteropancreatic malignancies. Valkema. Et al. Semin. Nucl. Med. 2002, 32, In-111-DTPA octreotido n=26 2 (Disminución entre 25 y 40%) Considerar dosis 2.7 Ci Hepatotoxicidad Nefrotoxicidad Anemia Dolor muscular Leucemia Sindrome mielodisplásico Semin. Nucl. Med. 2002, 32,

15 Péptidos Marcados Y90 Emisor beta 2.27 mev 177 Lu Emisor beta, Emisor Gamma 0.5 mev Isotopo Vida media Rango de alcance 90Y 2.7 d 12 mm 177 Lu 6.7 d 2.1 mm 131 I 8 d 2.4 mm Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013

16 Y-90 Y-90 Bodei et al Dosis acumulativa GBq n=141 (GEP NET) Endocrine-Related Cancer (2005)

17 Y-90 Y-90 Bodei et al Dosis acumulativa GBq n=141 (GEP NET) 76% (107) CR Endocrine-Related Cancer (2005)

18 Terapia con Péptidos Radiomarcados Y-90 Tyr-DOTA Octreotido. Mayor afinidad por SST2, mayor estabilidad que el 111-In. RC y RP: 30 al 40 % Dosis escaladas de hasta 14.8 GBq/m2 (400mCi/m2). Bushnell y Col. Respuesta Clínica favorable con dosis acumulativa de 360 mci /3 ciclos. Cancers 2011;3;

19 Terapia con Péptidos Radiomarcados 177 Lu: Emisor B de mediana energía Energia máxima 0.5 Mev. Máxima penetración en el tejido: 2mm Tambien emite rayos gamma de baja energia de 113 y 208 Kev (6 y 10% abundancia). Lutathera (177Lu-DOTA-Tyr-Octreotato). Analógo de la somatostatina radiomarcado para el tratamiento de GEP-NEPS metastásicos: Tumores carcinoides Tumores Neuroendocrinos pancreaticos. Unión selectiva a SSR2. Cancers 2011;3;

20 Resultados fase II en Carcinoides intestinales: SV libre de progresión > 44 meses vs 14.6 Sandostatin. Incrementó SG de 3.5 a 6 años. Mejora de la calidad de vida. JCO (2008); 26 (12):189

21 Terapia con Péptidos Radiomarcados 177 Lu-DOTATATE 177 Lu-DOTATOC Cancers 2011;3;

22 Terapia con Péptidos Radiomarcados Criterios de Elegibilidad La captación del tumor en el Octreoscan debe ser al menos tan alta como la de hígado Enfermedad inoperable Expectativa de vida 3 a 6 meses Karnofski > 50% y ECOG < 4 Consentimiento informado Se prefiere evaluar elegibilidad en discusión multidisciplinaria Neuroendocrinology 2009;90:

23 INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES Endocrine-Related Cancer (2005)

24 INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES Endocrine-Related Cancer (2005)

25 EFECTOS COLATERALES Toxicidad renal Gy Toxicidad a médula ósea Toxicidad hepática Espermatogénesis Endocrine-Related Cancer (2005)

26 The clinical value of [ 90 Y-DOTA]-D-Phe 1 -Tyr 3 -octreotide ( 90 YDOTATOC) in the treatment of neuroendocrine tumours: a clinical phase II study. Waldherr C, Pless M, Maecke HR, Haldemann A, Mueller-Brand J: Ann Oncol 2001; 12: n= mci 200 mci Tasas de respuesta 54%. Receptor-mediated radionuclide therapy with 90 YDOTATOC in association with amino acid infusion: A phase I study. Bodei L, Cremonesi M, Zoboli S, et al: Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: n=40 21 (Tumores gastroenteropancreáticos). 300 mci (2 ciclos de tratamiento) 3/21 (14%) regresión

30 Longterm follow-up of a phase 1 study of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) with [ 90 Y-DOTA 0,Tyr 3 ]octreotide in patients with somatostatin receptor positive tumours. Valkema R, Pauwels S, Kvols L, et al: Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30 (suppl 2):S232. n= mci (4 ciclos) 4/54 (8%) PR 7/54 (13%) MR (25-45% reducción de volumen tumoral) TP (30 meses) Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30 (suppl 2):S232.

31 Longterm follow-up of a phase 1 study of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) with [ 90 Y-DOTA 0,Tyr 3 ]octreotide in patients with somatostatin receptor positive tumours. Valkema R, Pauwels S, Kvols L, et al: Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30 (suppl 2):S232. n= mci (4 ciclos) 4/54 (8%) PR 7/54 (13%) MR (25-45% reducción de volumen tumoral) TP (30 meses) Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30 (suppl 2):S232.

32 177 Lu Kwekkeboom et al n=34 GEP NET/seguimiento a 3 meses 177 Lu Endocrine-Related Cancer (2005)

33 177 Lu 177 Lu Kwekkeboom et al n=34 GEP NET/seguimiento a 3 meses 41% RP 35% SD 11% P Endocrine-Related Cancer (2005)

34 Jong et al. Tumores heterogéneos Considerar (Alcance de las partículas) J Nucl Med 2005;46:13s-17s

35 n=26 (12 mujeres, 14 hombres) Enfermedad metastásica de NET 4 ciclos de PRRT [177Lu]DOTA-TATE Y [90Y]DOTATATE. 21 (carcinoide) 1 (tumor bronquial) 1 (tumor mediastinal) 9 (tumores intestino delgado) 9 (tumores pancreáticos) 1 (tumor rectal) 3 (origen desconocido) 2 (paragangliomas) Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

36 n=26 (12 mujeres, 14 hombres) Enfermedad metastásica de NET 4 ciclos de PRRT [177Lu]DOTA-TATE Y [90Y]DOTATATE. 21 (carcinoide) 1 (tumor bronquial) 1 (tumor mediastinal) 9 (tumores intestino delgado) 9 (tumores pancreáticos) 1 (tumor rectal) 3 (origen desconocido) 2 (paragangliomas) Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

37 Tumores de bajo grado 17 pacientes Tumores de grado intermedio 6 pacientes Tumores de alto grado 1 paciente Paranglioma 2 pacientes Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

38 A. B. Fig. 1 Image of 38 year-old-man with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia Transaxial. No pancreatic tumor was detected by CT (A). 18F-FDG PET/CT shows moderate and diffuse uptake in the tail of the pancreas (B). Cortesía INCAN

39 A. B. Fig. 3 Image of 38 year-old-man with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia Transaxial. No pancreatic tumor was detected by CT (A). 68Ga-DOTATOC PET/CT shows an increased uptake in the tail of the pancreas not evident on 18F-FDG (B). Cortesía INCAN

40 EFECTOS COLATERALES Astenia Nausea Diarrea Neutropenia (1) Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

41 Seguimiento de 29 meses CR 2 (7.7%) 42.3% PR 9 (34.6%) SD 11 (42.3%) PD 4 (15.4%) Correlación entre CT-centellografía (62%) Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

42 21 pacientes con carcinoide 90% se beneficio de la terapia Disminución o desaparición de dolor óseo 83% Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

43 1er ciclo 4o ciclo 1er ciclo 4o ciclo 177-Lu Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

44 Basal Postratamiento 111-In Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

45 Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

46 78.1% Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

47 78.1% 52.2% Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

48 Terapia con Péptidos Radiomarcados Dosis alternadas 5.55 GBq of [177Lu]DOTA-TATE 2.59 GBq of [90Y]DOTA-TATE 4 administraciones a intervalos 6-8 semanas (infusión durante 30 min) 40 mg Omeprazol IV 8 mg Ondasentron 8mg Desametasona 1000 ml coninfusión solución arginina (30g/dl) 3h antes x 6 horas Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

49 Terapia con Péptidos Radiomarcados Preparación Suspender los análogos de somatostatina de lenta acción 6 semanas antes de la terapia y cambiarlos a SSA de corta acción hasta 1 día de la terapia Infusión de solución con aminoácidos que contengan lisina y arginina 2.5% lisina, 2.5% arginina en 1000 ml de SSN durante 4 horas, iniciando 30 minutos antes de administración de PRRT Neuroendocrinology 2009;90:

50 Valora respuesta al tratamiento (RECIST) CT trifásica de tórax, abdomen, pelvis 3 meses después de finalizado el tratamiento Durante un periodo de 6, 12, 24 y 36 meses In-111 centellografía Basal y 3-6 meses postterapia Terapia con Péptidos Radiomarcados Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

51 Terapia con Péptidos Radiomarcados Pruebas sanguíneas Biometría hemática Pruebas de función hepática y renal Cada 15 días después de cada tratamiento Mensualmente (hasta 6 meses posteriores) Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; Seregni et al

52 CONCLUSIONES PRRRT combinada Opción terapéutica a pacientes con tratamiento convencional refractario Índice respuesta objetiva (43%) Tiempo de progresión en 25 meses Respuesta sintomática

53 Radioinmunoterapia

54 CONCEPTOS BÁSICOS EN RADIOINMUNOTERAPIA RADIOINMUNOTERAPIA (RIT): Es definida como una modalidad de tratamiento en la cual citotoxicidad de la radiación de radiosiotopos terapéuticos es llevado hacia los tumores por medio de los anticuerpos que se unen a un tumor específico o antígenos asociados al tumor. Los anticuerpos a menudo funcionan como vehículos que transportan radioisótopos terapéuticos hacia el tumor y tienen un efecto citotóxico propio mediado por apoptosis. La elección del anticuerpo, el antígeno y los radioisótopos terapéuticos es muy importante para el éxito de la RIT.. J Nucl Med Nov;43(11):

55 90 Y- Ibritumomab Tiuxetan: ZEVALIN ZEVALIN ( 90 Y-Ibritumomab tiuxetan), En febrero del 2002, es aprobada para el tratamiento en LNH de células B tipo folicular CD20 (+) cuando sufren recaída o son refractarios al tratamiento.. J Nucl Med Nov;43(11):

58 131 I-Tositummomab: BEXXAR En junio del 2003, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con LNH folicular CD20 (+), con o sin transformación, cuya enfermedad es resistente a Rituximab y han sufrido una recaída después de la quimioterapia. n=230 pacientes Tasas de respuestas globales entre 47-64%. Tasas de respuestas completas 20-33%. Duración de respuesta mayores que o igual a 1 año.. J Nucl Med Nov;43(11):

59 131 I-Tositummomab: BEXXAR En junio del 2003, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con LNH folicular CD20 (+), con o sin transformación, cuya enfermedad es resistente a Rituximab y han sufrido una recaída después de la quimioterapia. n=230 pacientes Tasas de respuestas globales entre 47-64%. Tasas de respuestas completas 20-33%. Duración de respuesta mayores que o igual a 1 año.. J Nucl Med Nov;43(11):

60 RADIOINMUNOTERAPIA PARA LINFOMA BEXXAR Y ZEVALIN = Terapia con anticuerpos monoclonales marcados con emisores de partículas de alta energía basado en la expresión de CD-20 por los linfocitos B maduros. I 131 TOSITUMOMAB (BEXXAR) Y 90 IBRITUMOMAB TIUXITAN (ZEVALIN) *Anticuerpos obtenidos en murinos. - Epítope blanco: CD-20 Expresado en los linfocitos desde su salida de la MO hasta su conversión en células plasmáticas. Semin Nucl Med 40: , 2010.

61 RADIOINMUNOTERAPIA PARA LINFOMA BEXXAR Y ZEVALIN METODOLOGÍA DE APLICACIÓN: 1. Adquisición de rastreo con In 111 -ibritumomab / I 131 -tositumomab para conocer la distribución del anticuerpo para cálculo de dosimetría. I 131 : Máxima tolerada para alcanzar dosis absorbida de 65-75cGy Y 90 : 0.4mCi/kg con plaquetas >150,000; dosis máxima 32mCi. 1ª semana: Infusión de anticuerpos FRÍOS (no marcados) Régimen BEXXAR: Tositumomab (EU y Canada) Régimen ZEVALIN: Rituximab (Europa) Saturación del receptor en células NO tumorales. Mayor tiempo de circulación de la dosis de tratamiento. 2ª dosis: Infusión de anticuerpos radiomarcados. Adquisición de rastreos: 24 y 48 horas post-dosis. AINEs Ioduro de potasio (I 131 ) + Instruir al paciente sobre medidas de seguridad radiológica. Semin Nucl Med 40: , 2010.

62 RASTREO Actividad en pool sanguíneo Semin Nucl Med 40: , 2010.

63 RASTREO Semin Nucl Med 40: , 2010.

64 INDICACIONES RECURRENCIA Alto riesgo posterior a tratamiento convencional de primario (>50% en 10 años) = Mismo principio que RITUXIMAB, que ha demostrado ALTA EFICACIA y periodos prolongados de remisión. + Alivio de los síntomas + Incremento del PL enfermedad RESISTENCIA A TRATAMIENTO RADIOINMUNOTERAPIA PARA LINFOMA BEXXAR Y ZEVALIN Consideraciones: Confirmación histológica de expresión de CD-20 Biopsia de MO que muestre un involucro tumoral <25% Plaquetas >100,000 CI en embarazo y lactancia. Semin Nucl Med 40: , 2010.

65 EFECTOS ADVERSOS RADIOINMUNOTERAPIA PARA LINFOMA BEXXAR Y ZEVALIN Reacciones a la infusión de anticuerpos (mas comúnes Rituximab) Admon en 3 hrs Malestar general con escalofríos Rubor Fiebre Disnea Hipertensión arterial Reacciones mediatas: Fatiga Síntomas semejantes al resfrío A las 4-6 semanas (nadir hematológico): Fatiga Infecciones oportunistas Hematomas, sangrado Otras: Hipotiroidismo (6% de los pacientes) Reporte Zevalin: 15% Neutropenia 9% Trombocitopenia 4% Anemia PFH (durante 6 sem) Semin Nucl Med 40: , 2010.

66 Patients (%) Respuesta al Zevalin en casos refractarios a Rituximab Overall response rate (N = 54) Complete response P = Months Median (range) duration of response and time to progression ( ) Zevalin Last Rituximab Duration of response 6.8 ( ) Time to progression Witzig et al. Blood. 2000;96:507a. Abstract 2183.

67 131 I-anti-CD20 Radioimmunotherapy (Bexxar) in Low-Grade/ Transformed NHL % % of Patients 50 34% 63% 67% 50% 57% 25% PR CR 32% 0 Previously Untreated (n=76) 17% Refractory (n=60) Relapsed/ Refractory (n=47) J Clin Oncol. 2000;18:

68 90 Y- Ibritumomab Tiuxetan: ZEVALIN Witzig et al. Final results of a randomized controlled study of Zevalin radioimmunotherapy regimen versus standard course of rituximab immunotherapy for B-cell NHL. Blood 2000;96:831a n=143 recaída/refractaria o transformación de un NHL folicular de bajo grado. Tasa de respuesta objetiva global del 80% para el grupo de Zevalin Tasa de respuesta objetiva global del 56% para el grupo de Rituximab (P = 0,002), Tasa de respuesta global del 30% para Zevalin Tasa de respuesta global del 16% para Rituximab (p = 0,004). Witzig et al. Zevalin radioimmunotherapy is safe and well tolerated in patients with relapsed or refractory B cell non-hodgkin s lymphoma (NHL). Blood 2000; 96(part 1): 731a. LNH folicular refractario a rituximab (No respuesta objetiva y progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses del curso más reciente de rituximab (4 veces por semana a 375 mg/m2). n=54 pacientes. Tasa de respuesta objetiva global de 74% Tasa de respuesta completa 15%. Duración de la respuesta (+7,7 meses (Zevalin) Duración de la respuesta (4 meses para Rituximab) p<0,01). 54

71 90 Y- Ibritumomab Tiuxetan: ZEVALIN Morschhauser et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26(32): Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado fase III con 414 pacientes con LNH folicular CD20 positivo que había alcanzado una respuesta parcial o una respuesta completa después de recibir un régimen de quimioterapia de primera línea. Los pacientes fueron tratados con uno de los siguientes regímenes de primera línea de quimioterapia: clorambucil, fludarabina, el régimen que contiene fludarabina, CVP/COP, CHOP, CHOP-like, o quimioterapia con rituximab. En 3,5 años de seguimiento, el estudio FIT ha demostrado que cuando se usa como parte de la quimioterapia de primera línea para pacientes con LNH folicular, mejora significativamente la mediana del TIEMPO DE SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN de 18 meses (grupo de control) a 38 meses (grupo de Zevalin) (p <0,0001). 55

72 CONCLUSIONES RIT Tratamientos personalizados Opciones terapéuticas Tasas de respuesta Impacto en sobrevivencia 56

73 Emisores alfa

74 Tratamiento del Dolor Óseo Metastásico Ra 223. Pacientes con metastasis óseas suelen tener enfermedad quimioresistente y/o micrometástasis. Irradiación de alto LET elimina células a una menor dosis que la irradiación de bajo LET. Menor irradiación a médula ósea Bruland et al. (2008); High LET Radiopharmaceuticals in Radiolabed Target Therapy. Springer:

75 Emisores Alfa Radiofármaco con alto LET Alternativa a emisores beta. Rangos de penetración : 40 y 100 mcm Daños no reparables al DNA. Bruland et al. (2008); High LET Radiopharmaceuticals in Radiolabed Target Therapy. Springer:

76 Mas del 90% de los pacientes con cancer de prostata (Castración resistente) Metástasis óseas Tratamiento con radioisótopos Paleativos Retardo en aparición de eventos N Engl J Med 2013;369:

77 Ra-223 Unión a estroma óseo Microambiente de metastasis escleróticas u osteoblásticas Rupturas en el DNA de doble cadena Ra-223 N Engl J Med 2013;369:

78 Tratamiento del Dolor Óseo Metastásico Ra 223. Terapia Con Emisores Beta: 32 Fósforo 89 Sr 153 Sm EDTMP Terapia con Emisores alfa: 223 Ra

79 Tratamiento del Dolor Óseo Metastásico Ra RaCl2 Emisor alfa. T ½ 11.4días. 40 a 60% dosis administrada se localiza en esqueleto. Aumenta la capación hasta las 24 hrs Alcance de partículas (100 micrometros) Escasa redistribución ósea Menor exposición a médula ósea. Semin Nucl Med 2008;38:358.

80 Tratamiento del Dolor Óseo Metastásico Ra 223. Bruland et al. (2008); High LET Radiopharmaceuticals in Radiolabed Target Therapy. Springer:

81 n= (grupo Ra-223) 307 (grupo Placebo) Progresión cáncer de próstata Castración médica o quirúrgica (Testosterona 50ng/dl) Docetaxel Mas de dos metastasis esqueléticas (centellografía) Incremento del PSA (5 ng/ml) N Engl J Med 2013;369:

82 6 IV Ra-223 cada 4 semanas (50 kbq/kg) Placebo IV 921 (532 (58%)) 387 (Ra-223) 63% 6 aplicaciones 145 (grupo placebo) 47% 5 aplicaciones 12 semanas después del Ra-223 No elevación de fosfatasa alcalina No elevación de PSA No progresión de sintomas esqueléticos N Engl J Med 2013;369:

83 N Engl J Med 2013;369:

84 N Engl J Med 2013;369:

85 N Engl J Med 2013;369:

86 N Engl J Med 2013;369:

87 N Engl J Med 2013;369:

88 N Engl J Med 2013;369:

89 N Engl J Med 2013;369:

90 N Engl J Med 2013;369:

91 Estudios Fase II/III: Ra 223.

92

93 Estudios Fase II/III: Ra 223. Comparado con Placebo, 223 Radio (50Kbq/Kg x 4 inyecciones c /4 sem: Reducción de formación ósea y marcadores de resorción. Reducción de PSA y FA ósea Aumento SG Mínima toxicidad hematológica Supervivencia mediana 40% mayor que en el grupo de placebo. Lancet Oncol, 2007; 8(7):587

94 Radio 223: Efectos Adversos Lancet Oncol, 2007; 8(7):587

95 CONCLUSIONES Ra-223 Nuevo emisor de partículas alfa Mayor poder de letalidad Menores recomendaciones de seguridad radiologica Buen impacto en sobrevida, aspecto clínico y bioquímico 75

96 GRACIAS