POR QUÉ OCUPARSE DE LAS ANOMALÍAS CONGÉNITAS?

Transcripción

1 Programa nacional de anomalías congénitas Es el Registro Nacional de Anomalías Congénitas en Argentina, que agrupa el trabajo de toda la información respecto a las anomalías congénitas registradas en hospitales públicos del país, con más de 1000 nacimientos anuales. Este programa de registros depende de la Red Nacional de Genética Médica, implementado por el Ministerio de Salud de la Nación, según Resolución Ministerial 1227/2008. En este programa se incluyen todos los RN vivos y fetos muertos de 500 gr o más, que presenten alguna anomalía congénita desde el nacimiento hasta el alta del niño del hospital. Se excluyen los niños que hayan nacido fuera del hospital, aunque posteriormente sean internados en el servicio de Neonatología o en otro servicio del hospital. QUÉ SON LAS ANOMALÍAS CONGÉNITAS (A.C.)? Las anomalías congénitas son alteraciones morfológicas (malformaciones congénitas) y/o funcionales (hipoacusia, retardo mental) presentes desde el nacimiento, en la infancia o en etapas posteriores de la vida y causadas por eventos que preceden al nacimiento. Pueden ser heredadas o adquiridas durante la vida prenatal. Se pueden identificar al nacimiento y generalmente, son las malformaciones, con una prevalencia aproximada del 3%. Sin embargo, debido al diagnóstico de trastornos fisiológicos y mentales de aparición más tardía, esta prevalencia asciende al 8% a los 5 años de edad. Los niños que nacen con estos desórdenes, suelen estar afectados física y/o mentalmente y padecen trastornos que afectan su salud de modo crónico y frecuentemente invalidante. En Argentina, las anomalías congénitas constituyen la segunda causa de mortalidad infantil (MI), explicando algo más del 25% de la MI total. A lo anterior, debemos agregar las enfermedades que se manifiestan en la edad adulta, incluyendo tanto enfermedades genéticas de baja frecuencia, como son las más comunes de origen multifactorial (enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, etc.), responsables de la mayor parte de la morbimortalidad actual. POR QUÉ OCUPARSE DE LAS ANOMALÍAS CONGÉNITAS?

2 1. Incidencia creciente en la carga de enfermedad. 2. Reducibles mediante acciones de prevención 3. Nuevas tecnologías de diagnóstico. 4. Inequidad en el acceso. Si bien, las anomalías congénitas pueden deberse a diferentes causas, Es importante resaltar que a pesar de los avances en el conocimiento de la etiología, el 50% de ellas no tiene aún una causa identificada: Monogénicas: se producen por la alteración o mutación en un único gen principal, que ocurren espontáneamente o se heredan de los padres, los que a su vez, pueden ser afectados o portadores sanos del gen anormal. Algunos ejemplos son la acondroplasia, neurofibromatosis, albinismo, fibrosis quística, hemofilia, distrofia muscular de Duchenne, etc. Se las llama también llamadas mendelianas, en honor a Gregor Mendel, el fundador de la genética moderna. Estudiando el modo en que las características fenotípicas van transmitiéndose de generación en generación, Mendel dedujo que para cada una de ellas los individuos poseen dos copias o alelos para cada gen, cada una heredada de uno de los padres. Ocasionalmente estas variantes alélicas presentan alteraciones de la secuencia del gen o mutaciones y afectan su normal expresión, determinando la ocurrencia de estas enfermedades, las cuales, presentan distintos patrones de herencia, como son: - Autosómico dominante: el gen se encuentra localizado en un cromosoma autosómico (cromosomas 1 a 22) y la mutación en el gen se expresa aún cuando sólo uno de los alelos está mutado (heterocigotas). Son ejemplos de entidades autosómicas dominantes la neurofibromatosis, la acondroplasia y la enfermedad de Huntington, entre otras. - Autosómico recesivo: el gen también se encuentra localizado en un cromosoma autosómico (cromosomas 1 a 22), pero la enfermedad ocurre cuando las dos copias de un gen están mutadas (homocigotas). En estas patologías los progenitores de los individuos afectados son portadores sanos de la enfermedad. Ejemplos de entidades con este patrón de herencia son la anemia falciforme, la fenilcetonuria y la fibrosis quística, entre otras. - Ligado al X recesivo: el gen se encuentra localizado en el cromosoma X; las mujeres, cuya constitución genética es 46,XX son portadoras sanas, mientras que los varones, 46,XY serán afectados cuando heredan un cromosoma X con la mutación; ejemplos de enfermedades con este patrón de herencia son la distrofia muscular de

3 Duchenne y la hemofilia, entre otras. - Ligado al X dominante: el gen alterado también se encuentra localizado en el cromosoma X, la afección se manifiesta en la mujer aún cuando sólo uno de los alelos está mutado; un ejemplo de este patrón de herencia es el raquitismo hipofosfatémico, que es menos severo en mujeres y más grave en los varones. Cromosómicas: se deben a alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas. (1) Las anomalías cromosómicas numéricas más frecuentes son: ü La trisomía 21 o Sindrome de Down es la más frecuente dentro de las anomalías cromosómicas numéricas, así como también constituye como la causa más frecuente de retraso mental; su prevalencia es de aproximadamente 1/700 recién nacidos. Clínicamente presentan hipotonía e hiperlaxitud articular generalizada. Las facies están caracterizadas por la oblicuidad hacia arriba y afuera de las hendiduras palpebrales, epicantus, puente nasal deprimido, orejas de implantación baja y displásicas, boca entreabierta con protrusión lingual y diastasis de rectos abdominales. El cuello es corto con piel sobrante en la nuca y las manos presentan braquidactilia con clinodactilia del 5 dedo y pliegue palmar único. El diagnostico es clínico y el estudio citogenético tiene como finalidad la confirmación del diagnóstico y el asesoramiento familiar, pues el riesgo de recurrencia es diferente si se trata de una trisomía 21 libre o de una trisomía por traslocación heredada de alguno de los progenitores. Es necesario buscar y descartar anomalías asociadas, como las cardiopatías estructurales (40%), malformaciones digestivas (fístula traqueoesofágica, atresia duodenal), anomalías oculares (estrabismo, cataratas, etc.), hipotiroidismo, hipoacusia generalmente conductiva, etc. Es importante que reciba estimulación temprana, para poder desarrollar adecuadamente sus capacidades, dado que la inteligencia es multifactorial, siendo el resultado de factores genéticos sumados a factores ambientales. Es habitual que los padres pregunten qué grado de Down tiene mi hijo? ; ante esto, es importante transmitir a los padres que en un niño, tenga o no Sindrome de Down, el grado de retraso mental, depende en mucho de la estimulación que reciba. ü La trisomía 18 (T18) o Sindrome de Edwards es la segunda trisomía autosómica por frecuencia, presentándose en 1/6000 a 1/8000 recién nacidos. Los signos clínicos relevantes son bajo peso o aspecto de desnutridos, hipertonía generalizada, dolicocefalia, macizo facial pequeño, hendiduras palpebrales cortas, puente nasal alto, orejas de implantación baja, cuello corto y caderas estrechas. A su vez, pueden presentar

4 las manos empuñadas con los dedos imbricados, con inclusión del pulgar con superposición del 2 dedo sobre el 3 y el 5 dedo sobre el 4 ; en los pies se puede observar talón procidente o pie en mecedora y dorsiflexión del hallux. Suelen tener asociadas anomalías cardiacas, renales, cerebrales, espina bífida, etc. También suelen tener complicaciones perinatales por la dificultad para alimentarse y aumentar de peso y por la frecuencia de malformaciones asociadas que limitan su sobrevida. Esta es una de las patologías letales, ya que el 90 % muere en las primeras semanas de vida. La mayoría de los casos, son por trisomía libre, existiendo un bajo riesgo de recurrencia en la futura descendencia. ü La trisomía 13 (T13) o Sindrome de Patau tiene una frecuencia de 1/ a 1/ recién nacidos. Comparte signos clínicos con la Trisomía 18, pero los niños no tienen aspecto de desnutridos, su frente es huidiza, son frecuentes las anomalías de la línea media como fisura labiopalatina, la polidactilia que no se observa en la T18, al igual que la aplasia cutis. La postura de las manos y los pies son similares a las observadas en la T18. En el espectro clínico de la T13 se observan con mayor frecuencia anomalías cerebrales (holoprosencefalia y otros defectos en el cierre del tubo neural), defectos renales, onfalocele, etc. También es letal a poco de nacer. Si bien la gran mayoría de los casos son debidos a trisomía libre, es necesario descartar Trisomía13 secundaria a una traslocación cromosómica heredada. ü El síndrome de Turner (ST) o monosomía X, tiene una frecuencia de 1/2500 recién nacidas mujeres. El 99 % de las concepciones 45,X terminan en aborto espontáneo. En el 80 % de los casos, el cromosoma faltante es de origen paterno. Los dos cromosomas X no son necesarios para la diferenciación gonadal a ovario, pero sí para su mantenimiento. En estudios realizados en material de aborto de embriones con este complemento sexual, se observó que hasta el 3 mes de gestación, los ovarios tienen características normales y que luego sufren una atresia folicular llegando, en las recién nacidas, a estar constituidos casi exclusivamente por estroma ovárico. Alrededor de 1/3 de los diagnósticos se hacen al nacimiento porque la niña presenta linfedema en dorso de manos y pies, el cual desaparece posteriormente, pterigium colli que es el cuello corto y alado, tórax en escudo, facies triangular, oblicuidad hacia debajo de las hendiduras palpebrales, nevus y baja talla. Otro tercio llega a la consulta en la segunda infancia por baja talla y/o alguna de las características descriptas anteriormente. El tercio restante consulta después de la pubertad por amenorrea primaria y ausencia de desarrollo de caracteres sexuales secundarios, aunque existe un pequeño porcentaje de pacientes que pueden tener desarrollo mamario y menstruaciones espontáneas. El laboratorio muestra

5 hipogonadismo hipergonadotrófico. En alrededor del 50 % de los casos, se trata de cariotipos en mosaico, con una línea normal 46,XX o con una anomalía estructural del X. En un 2 a 3% de los pacientes con ST el mosaico es con una línea celular XY, haciéndose necesaria en estos casos la extirpación gonadal por alto riesgo de malignización gonadal con desarrollo de gonadoblastoma. En la pacientes con ST la inteligencia es habitualmente normal; suelen tener asociadas anomalías renales, coartación de aorta, etc. y pueden desarrollar cuadros de otitis recurrentes, hipertensión esencial, diabetes, hipotiroidismo, etc. por lo cual son necesarios controles y seguimiento por parte de diferentes especialistas. ü El síndrome de Klinefelter (SK) o 47, XXY tiene una frecuencia estimada de 1/1000 recién nacidos, pero la frecuencia se eleva considerablemente entre los varones azoospérmicos hasta 1 en 12 a 20%. El diagnóstico se hace generalmente en la pubertad por ausencia de caracteres sexuales secundarios, microorquidismo (atrofia testicular, con una longitud de 1,5 2,5 cm.); el laboratorio muestra hipogonadismo hipergonadotrófico. En algunos casos, el diagnóstico puede realizarse en la infancia al consultar por leve déficit intelectual (15-20% de los casos), dificultades escolares y psicológicas (inmadurez, timidez, pobre discernimiento, etc.) o por la presencia de criptorquidia e hipospadias, etc. Los signos clínicos característicos son: aspecto longilínio con miembros largos, talla alta y de apariencia delgada, ginecomastia, virilización parcial e inadecuada. Un 15 % de los pacientes presenta cariotipo en mosaico, lo cual implica diferencias fenotípicas; la polisomía del cromosoma X representa alrededor del 5 % (48,XXXY) y determina fenotipos dismórficos con retraso mental y anomalías osteoarticulares (sinostosis radiocubital). Estos pacientes pueden, por el déficit persistente de andrógenos en la edad adulta, presentar reducción de la densidad ósea, desarrollar diabetes u otras complicaciones, requiriéndose controles y seguimientos adecuados. (2) Anomalías Cromosómicas Estructurales: determinan una gran variedad de cuadros de retraso mental y/o malformaciones congénitas. Se originan por rupturas cromosómicas seguida de reconstitución implicando la pérdida (deleción) o ganancia (duplicación) de fragmentos cromosómicos con su contenido génico. Estas anomalías, pueden involucrar grandes fragmentos cromosómicos visibles por técnicas citogenéticas convencionales o determinar la pérdida de un pequeño fragmento cromosómico. En casos de anomalías de pequeña talla o anomalías crípticas, es la evaluación clínica la que permite orientar los estudios adecuados para

6 el diagnostico (cariotipo de alta resolución o técnica de FISH). Pueden ser heredadas o de novo e involucrar a más de un cromosoma (traslocaciones recíprocas y robertsonianas). Indicaciones del estudio citogenético: Anomalías congénitas múltiples: paciente polimalformado. Retraso madurativo, mental o trastornos neuroconductuales asociados o no a signos dismórficos. Genitales ambiguos. Ausencia de caracteres sexuales secundarios. Signos específicos de afección cromosómica (síndrome de Down). Amenorrea. Infertilidad masculina / infertilidad femenina. Parejas con dos o más abortos espontáneos. Parejas con hijos recién nacidos fallecidos sin diagnóstico

7 Indicaciones del estudio citogenético: Anomalías congénitas múltiples: paciente polimalformado. Retraso madurativo, mental o trastornos neuroconductuales asociados o no a signos dismórficos. Genitales ambiguos. Ausencia de caracteres sexuales secundarios. Signos específicos de afección cromosómica (síndrome de Down). Amenorrea. Infertilidad masculina / infertilidad femenina. Parejas con dos o más abortos espontáneos. Parejas con hijos recién nacidos fallecidos sin diagnóstico Edad materna y riesgo de anomalías cromosómicas. La maternidad depende de numerosos factores y no siempre las mujeres pueden decidir un embarazo en edades óptimas (entre los 20 y los 34 años). Las mujeres con edad materna avanzada (más 35 años) tienen mayor probabilidad en comparación con las mujeres jóvenes, de tener descendencia con enfermedades cromosómicas (sindrome de Down o trisomía 21, sindrome de Edwards o trisomía 18, sindrome de Patau o trisomía 13). El riesgo de tener un hijo con sindrome de Down aumenta a medida que aumenta la edad materna: - A los 25 años, el riesgo es de 1 en A los 30 años, es de 1 en A los 35 años, 1 en A los 40 años, 1 en 100 y a los 45 años, 1 en 30. Multifactoriales: son el resultado de interacciones complejas de varios genes y factores ambientales desencadenantes. Los genes no son determinantes, sino que otorgan una susceptibilidad o predisposición a desarrollar la enfermedad. El componente genético de la etiología multifactorial está constituido en general por varios genes, de allí la denominación de herencia poligénica. Se considera que existe un cierto umbral de

8 susceptibilidad que es preciso sobrepasar para que la enfermedad se presente. A través de este modelo se explican muchas malformaciones congénitas (fisura del labio o del paladar, los defectos cardíacos, los defectos de cierre del tubo neural como la espina bífida o la anencefalia, estenosis pilórica, etc.), así como enfermedades comunes de aparición en la vida adulta (hipertensión arterial, diabetes, aterosclerosis, etc.). Algunas características de las enfermedades multifactoriales son: si la patología es más frecuente en un sexo que el otro, el riesgo de recurrencia será más alto para los familiares de los pacientes del sexo menos susceptible; el riesgo para los parientes de primer grado es aproximadamente la raíz cuadrada del riesgo poblacional; el riesgo de recurrencia será mayor cuando más miembros de la familia estén afectados; cuanto más grave sea la malformación, mayor será el riesgo de recurrencia; la consanguinidad aumenta el riesgo de recurrencia Teratogénicas: algunos factores externos pueden interferir en el desarrollo del embrión o del feto en gestación y producir diferentes efectos. Estos agentes externos se llaman teratógenos e incluyen: - Infecciones congénitas: rubéola, toxoplasmosis, citomegalovirus, varicela, parvovirus. - Fiebre es un factor que obviamente puede presentarse asociado a cuadros infecciosos durante la gestación y debe recordarse que la elevación de la temperatura también es un factor teratogénico. Si bien la mayoría de las gestantes que presentan un cuadro febril tendrán descendencia no afectada, la hipertermia se ha asociado a diferentes anomalías congénitas (defectos del tubo neural, fisura de labio y paladar, microftalmía, microcefalia, defectos de reducción de miembros, artrogrifosis, etc.) Por estos motivos la elevación de la temperatura corporal debe controlarse durante la gestación mediante antitérmicos. - Enfermedades maternas con riesgo teratogénico, en donde los cuidados especializados desde antes del embarazo contribuyen a disminuir el riesgo de que ciertas condiciones crónicas afecten a la embarazada y al feto, como diabetes, hipotiroidismo, epilepsia enfermedades mixtas del tejido conectivo, miastenia gravis, fenilcetonuria materna, etc. - - Medicamentos y embarazo: el uso de medicamentos durante la gestación es un evento frecuente, cerca del 90% de las embarazadas, estimativamente, consumen al menos un medicamento. Esta situación se ve favorecida por la alta proporción de embarazos no planificados, lo cual lleva a que muchas gestantes se expongan a un medicamento en forma inadvertida en el inicio del embarazo. El uso de un medicamento durante la gestación debe realizarse evaluando los posibles beneficios y riesgos para la mujer y el feto. Dado la

9 heterogeneidad de enfermedades y de sus posibles tratamientos no es posible realizar generalizaciones. - Drogas de abuso: alcohol, que puede dar lugar al síndrome alcohólico fetal (SAF); cocaína durante la gestación se ha asociado a un mayor riesgo de ciertas anomalías congénitas, en especial anomalías de tipo disruptivo vascular. El tabaco durante la gestación incrementa los riesgos de aborto espontáneo y de bajo peso al nacimiento y favorece la ocurrencia de fisura labiopalatina y pie bot. - Radiaciones. - Tóxicos ambientales (insecticidas, agroquímicos, plaguicidas, etc.) LÍNEA SALUD FETAL LA LINEA SALUD FETAL Es un servicio gratuito que brinda información actualizada sobre los riesgos relacionados con la exposición a agentes potencialmente nocivos para el embrión o feto en desarrollo y opera principalmente por teléfono o por correo electrónico, respondiendo consultas de profesionales o de la población general. El interesado será atendido por un miembro del equipo, quien responderá las preguntas en forma inmediata. En el caso de que la respuesta no pueda ser inmediata se responderá dentro de las 72 horas de la consulta. Teléfonos: ó (lunes a viernes de 9 a 16 hs.) sfetal@genes.gov.ar Av. Las Heras 2670, 3er. Piso (1425). Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Centro Nacional de Genética Médica, ANLIS, Ministerio de Salud de la Nación. Acido fólico y prevención de defectos congénitos: Los momentos más críticos del desarrollo embrionario ocurren antes de que la mujer se dé cuenta de que está embarazada. Los defectos de cierre del tubo neural (anencefalia y espina bífida, entre otros) se producen durante la 4 semana del embarazo. En la anencefalia, el extremo anterior del tubo neural no se cierra, conduciendo a graves deformidades del cerebro y el cráneo. Los bebés que nacen con anencefalia no sobreviven más que un corto tiempo. En los casos de espina bífida el defecto de cierre se producen en algún lugar de la médula espinal y la mayoría de los niños

10 afectados se producen secuelas graves, muchas veces invalidantes. En los últimos 15 años, abundante literatura científica ha demostrado que la ingesta de ácido fólico antes del embarazo, ayuda a prevenir los defectos de cierre del tubo neural. El ácido fólico puede provenir de algunos alimentos naturales como el jugo de naranja, los vegetales de hoja verde y las legumbres, entre otros. Sin embargo, como habitualmente la dosis incorporada a través de los alimentos es insuficiente, se recomienda la suplementación con ácido fólico que, para que sea eficaz, debe indicarse en forma periconcepcional, 3 meses antes y al menos 1 mes después de la concepción. Una mujer que ya ha tenido un hijo con un defecto de cierre del tubo neural puede reducir el riesgo de tener otro afectado con anomalías similares, simplemente tomando una dosis más elevada de ácido fólico. Por otro lado, muchos países han fortificado con ácido fólico los cereales o las harinas, con el objetivo de garantizar que toda la población reciba un aporte adecuado de ácido fólico en forma universal. En nuestro país el ácido fólico está incorporado en la harina de trigo, desde el año 2003 (Ley ), por lo cual el pan y otros productos derivados están fortificados.