MESA REDONDA ÚLTIMAS NOVEDADES EN OSTEOPOROSIS. Dr. JA Blázquez Cabrera CHU de Albacete. M. Interna Alcázar de San Juan, 3 de junio de 2011

Transcripción

1 MESA REDONDA ÚLTIMAS NOVEDADES EN OSTEOPOROSIS Dr. JA Blázquez Cabrera CHU de Albacete. M. Interna Alcázar de San Juan, 3 de junio de 2011

2 SUMARIO 1. Introducción 2. FRAX 3. Calcio 4. Sistema RANK-RANKL. Inhibición 5. Denosumab. 6. Otras dianas terapéuticas.

3 INTRODUCCIÓN Fr de cadera > de 45 años Mujeres: 300/ Varones: 105/100,000 > de 74 años Mujeres: 1136/ Varones: 486/100,000 ACV 120 y 350 casos anuales por habitantes. La incidencia sería menor en mujeres (169/ ) que en hombres ( / ) y se multiplica por 10 en población mayor de 70 años de edad Alvarez-Nebreda ML 2008 Medrano MJ 2006

4 FRACTURAS Fr de muñeca: Fr vertebral: Fr de cadera: 70000

5 CASO CLÍNICO. Mujer de 44 años (2005) Poliomielitis en la infancia parálisis de pierna izquierda. Aparatos ortopédicos Escoliosis secundaria corsé Menarquia: 15 años. Menopausia: 31 años Fumadora Carcinoma de mama izda a los 40 años Cirugía, RT y QT. Dexametasona. Desde entonces está con Anastrozol IMC 19,6

6 Densitometría T Score -1,55 T Score 3,49 C lumbar T Score 2,65

7 Definición de Osteoporosis Trastorno del esqueleto caracterizado por un compromiso en la fortaleza o resistencia ósea, que predispone a la persona a un mayor riesgo de fracturas Hueso normal Osteoporosis NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285:

8

9 Criterio de tratamiento: Fr osteoporótica mayo: 20% Fr de cadera: 3% Riesgo de fractura a 10 años: Fr osteoporótica mayor 3,9% Fr de cadera: 1%

10 Osteoporosis dar calcio mg/día

11 Osteoporosis dar calcio? RR 1,24 Bolland MJ BMJ. 2011

12 Cuáles son los niveles óptimos y los requerimientos de Vitamina D? SEIOMM 2010 Niveles ng/ml Requerimientos Postmenopausia/ Ancianos UI/ día.

13 Eficacia antifractura Fármaco Fr Vertebrales Fr NO Vertebrales Fr cadera THS Raloxifeno 0.64 ns ns Bazedoxifeno pos hoc (T<-3CF o Fr vert) ns Alendronato Risedronato Ibandronato pos hoc ns (T<-3CF) Zoledrónico 0.30 (0.23 FV clínicas) Rn Estroncio (húmero 0.53) 0.64 post hoc Teriparatida ns PTH ns ns Denosumab

14 Fracturas atípicas de fémur IBP Subtrochanteric fractures after long-term treatmentwith bisphosphonates: a European Society on Clinicaland Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis,and International OsteoporosisFoundation Working Group Report. Osteoporos Int (2011) 22:

15 Paciente. Evolución 6 meses 1 año ZLN (Zometa) ALN DMO (g/cm 2 ) 0,9 0,8 2 años RIS 0,7 0,6 1,5 años 1 año IBN ZLN (Aclasta) 0,5 0,4 0,3 CL CF Mala tolrenacia 10,5 años BP 0,2 0,1 Fr de muñeca (38 años) Fisura de meseta tibial (50 años)

16 El ciclo vital del hueso Activation Resorption Osteoclasts Resting Reversal Apoptotic Osteoclasts Stromal and bone lining bone cells lining cells Mineralization Formation Osteoblasts Preosteoblasts Osteoid Adapted from: Baron R. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed. 2003:1-8. Raisz LG. J Clin Invest. 2005;115:

17 Balance óseo negativo

18 RANK: Receptor Activador del Factor Nuclear κ El RANKL es un mediador fundamental en la formación, función y supervivencia del osteoclasto CFU-GM Osteoclasto prefusionado RANKL RANK Osteoclasto multinucleado Hormonas Factores de crecimiento Citocinas Osteoblastos Osteoclasto activado Formación ósea En presencia del M-CSF CFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos. M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos. Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Resorción ósea 8

19 El receptor señuelo OPG evita la unión del RANKL al RANK e inhibe la formación, función y supervivencia del osteoclasto CFU-GM Osteoclasto pre-fusionado RANKL RANK OPG Hormonas Factores de crecimiento Citocinas Formación, función y supervivencia del osteoclasto inhibidas Osteoblastos Formación ósea Resorción ósea inhibida En presencia del M-CSF CFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos. M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos. Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir. 9

20 Cuando los niveles del RANKL exceden los de la OPG, la resorción ósea aumenta y puede aparecer la osteoporosis CFU-GM Osteoclasto prefusionado RANKL RANK Osteoclasto multinucleado OPG Hormonas Factores de crecimiento Citocinas Osteoclasto activado Osteoblastos Formación ósea En presencia del M-CSF CFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos. M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos. Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Resorción ósea 10 Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.

21 Osteoprotegerina terapéutica? CFU-GM Osteoclasto pre-fusionado OPG-Fc RANKL RANK OPG Hormonas Factores de crecimiento Citocinas NO Funcionó: AC neutralizantes Osteoblastos Formación ósea En presencia del M-CSF CFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos. M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos. Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Resorción ósea NO inhibida Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir. 9

22 Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano Murino Quimérico 100% de proteína murina Ejemplo: Orthoclone OKT 3 (muromonab-cd3) 34% de proteína murina Ejemplo: ReoPro (abciximab) Humanizado 5% 10% de proteína murina Denosumab Totalmente humano Ejemplo: Herceptin (trastuzumab) Orthoclone OKT 3 es una marca registrada de Johnson & Johnson; ReoPro es una marca registrada de Eli Lilly and Company; Herceptin es una marca registrada de Genentech, Inc. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: ; Lonberg N. Nat Biotechnol. 2005;23: ; Ternant D, et al. Expert Opin Biol Ther. 2005;5(suppl 1):S37-S47; Weiner LM. J Immunother. 2006;29:1-9; Yang X-D, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38: % de proteína humana

23 Denosumab se une al RANKL e inhibe la formación, función y supervivencia del osteoclasto CFU-GM Osteoclasto previo a la fusión RANKL RANK OPG Denosumab Hormonas Factores de crecimiento Citocinas Osteoblastos Formación, función y supervivencia del osteoclasto inhibidas Formación ósea Resorción ósea inhibida

24 Efectos de denosumab sobre las fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres con osteoporosis: Estudio FREEDOM Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65

25 Diseño del estudio Fase III: estudio FREEDOM Visita del estudio (mes) Día 1 Visita 1 6 Mes del estudio Población del estudio 7,808 mujeres posmenopáusicas T-score < 2.5 en la columna lumbar o la cadera total y no < 4.0 en cualquier punto S E L E C C I Ó N R A N D O M I Z A C I Ó N Denosumab 60 mg SC Q6M n = 3,902 Calcio y Vitamina D Placebo n = 3,906 F I N D E T R A T A M I E N T O Exclusión en caso de fractura severa o > 2 fracturas moderadas Variable primaria Nuevas fracturas vertebrales* a los 36 meses Variable secundaria Tiempo hasta la aparición de la primera fractura no vertebral Tiempo hasta la aparición de la primera fractura de cadera Estudio internacional controlado con placebo * Definidas como el incremento de al menos 1 grado en el cuerpo verterbral normal en estado basal SC = subcutáneo; Q6M = una vez cada 6 meses Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65

26 Características basales y distribución de los pacientes Fase III: estudio FREEDOM Placebo (n = 3.906) Denosumab 60 mg Q6M (n = 3.902) Edad media, años (DE) 72,3 (5,2) 72,3 (5,2) IMC medio (DE) 26,0 (4,0) 26,0 (4,1) Niveles medios de 25 (OH) vitamina D, ng/ml (DE)* 22,9 (11,3) 23,1 (11,7) T-score medio en la columna lumbar (DE) 2,84 (0,69) 2,82 (0,70) T-score medio en la cadera total (DE) 1,91 (0,81) 1,89 (0,81) T-score medio del cuello femoral (DE) 2,17 (0,71) 2,15 (0,72) Prevalencia de las fracturas vertebrales, n (%) 915 (23,4) 929 (23,8) Pacientes que finalizaron el estudio (%) (82) (84) Pacientes que recibieron todas las dosis de la medicación del estudio, n (%) (75) (80) Los datos presentados provienen de pacientes incluídos en el estudio de eficacia, en el que se excluyeron los datos de 60 pacientes de un centro (29 tratados con placebo y 31 con denosumab) puesto que la participación del centro se interrumpió por motivos de procedimiento y de fiabilidad de los datos. *Se excluyeron valores superiores a 200 ng/ml Adaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8): Cummings SR, et al. Osteoporosis Int. 2009;20:167. Abstract OC39 y presentación oral.

27 Efecto de denosumab sobre el riesgo de fractura durante 36 meses Fase III: estudio FREEDOM Incidencia en el mes 36 (%) 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 264 RR = 68% P < ,2% 2,3% RR = 20% P = ,0% 6,5% RR = 40% P = ,2% Placebo Denosumab 0,7% Nueva fractura vertebral Fractura no vertebral Fractura de cadera RR = reducción del riesgo Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65

28 Efecto de denosumab sobre las nuevas fracturas vertebrales año a año Fase III: estudio FREEDOM Incidencia cruda (%) 3,5% 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 1,0% 0,5% Placebo Denosumab RR = 61% P < ,2% 0,9% RR = 78% RR = 65% P < P < ,1% 3,1% 1,1% 0,7% 0,0% Año1 Año 2 Año 3 Intención de tratar, última observación realizada en el siguiente análisis El porcentaje de nuevas fracturas se calculó utilizando el número de pacientes con una evaluación radiológica de la columna en el momento basal y al menos otra en el periodo post-basal Adaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):

29 Efecto de denosumab sobre el tiempo hasta la primera fractura no vertebral durante 36 meses 8 6 Placebo Denosumab 60 mg Q6M 8.0% 6.5%* 20% Incidencia acumulada (%) Número de pacientes con riesgo Mes Placebo, n 3,906 3,750 3,578 3,410 3,264 3,121 3,009 Denosumab, n 3,902 3,759 3,594 3,453 3,337 3,228 3,130 Las fracturas no vertebrales se redujeron un 20% (95% CI: 0.67, 0.95) *P = 0.01 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):

30 Efecto de denosumab sobre el tiempo hasta la primera fractura de cadera durante 36 meses 1.2 Fase III: estudio FREEDOM Placebo Denosumab 60 mg Q6M 1.2% 40% Incidencia acumulada (%) %* Mes Número de pacientes con riesgo Placebo, n 3,906 3,799 3,672 3,538 3,430 3,311 3,221 Denosumab, n 3,902 3,796 3,676 3,566 3,477 3,397 3,311 Las fracturas de cadera se redujeron un 40% (95% CI: 0.37, 0.97) *P = 0.04 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):

31 Efecto de denosumab sobre el cambio de la densidad mineral ósea durante 36 meses Fase III: estudio FREEDOM Sub-estudio de densidad mineral ósea n = 441 Placebo Denosumab 60 mg Q6M % de cambio en la DMO * * * Columna lumbar * 9.2% * % de cambio en la DMO * * * Cadera total * 6.0% * Meses de estudio Meses de estudio Intención de tratar, última observación realizada en el siguiente análisis *P < para denosumab frente a placebo incremento relativo de la DMO del grupo tratado con denosumab frente a placebo en el mes 36 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):

32 Efecto de denosumab sobre el porcentaje de cambio de los marcadores de recambio óseo durante 36 meses Fase III: estudio FREEDOM Subestudio de marcadores de recambio óseo n = 160 Placebo Denosumab 60 mg Q6M Mediana del % de cambio CTx-1 sérico Mediana del % de cambio 0-20 * * * 72% * 76% -40 * * * * * -60 * Mes del estudio Mes del estudio P1NP *P < para denosumab frente a placebo disminución relativa del grupo tratado con denosumab frente a placebo en el mes 36 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):

33 Diseño del Estudio de Extension Brazo abierto del estudio internacional multicéntrico, R A N D O M I Z A T I O N Key Inclusion Criteria: Estudio FREEDOM Placebo SC Q6M N = 7808 Denosumab 60 mg SC Q6M Calcium and Vitamin D Must have completed the FREEDOM study (received denosumab or placebo) Not receiving any other osteoporosis medications N = 2207 N = Years Estudio de EXTENSIÓN De Novo (received placebo in FREEDOM) Denosumab 60 mg SC Q6M N = 4550 Denosumab 60 mg SC Q6M Long Term (received denosumab in FREEDOM) 10 Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

34 Cambio DMO cadera total Percent Change Total Hip BMD mean (95% CI) * * * * * * 7.0% Hip BMD increase vs. Freedom baseline -2 *p < from placebo and baseline BL Exposure (Years) Denosumab long-term (N=2208) Placebo (N=2088) BMD continued to significantly increase in years 4 and 5 with long-term denosumab treatment Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

35 Incidencia anual de Nuevas FracturasVertebrales Placebo Denosumab FREEDOM Study EXTENSION Study 4.0 Yearly Incidence of New Vertebral Fracture (%) % 0.9% N % 0.7% Years of % 1.1% % 2100 Exposure Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25 *Annualized rate

36 Incidencia anual de Nuevas Fracturas No Vertebrales Placebo Denosumab FREEDOM Study EXTENSION Study 3.5 Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures (%) % 2.6% 2.7% 2.0% 2.3% 1.9% 1.2% 1.1% 0.0 Years of Exposure Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

37 Resumen de Eventos Adversos FREEDOM EXTENSION Placebo N = 3883 Rate (Event) Denosumab N = 3879 Rate (Event) Denosumab Long-Term N = 2343 Rate (Event) Todos los Eventos Adversos* Infecciones Eczema 0.7 (77) 1.3 (139) 1.1 (45) Hipocalcemia < 0.1 (3) 0 (0) < 0.1 (1) Pancreatitis < 0.1 (3) < 0.1 (9) < 0.1 (1) * Rate per 100-Patient-Years Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

38 Resumen de Eventos Adversos Graves FREEDOM EXTENSION Placebo N = 3883 Rate (Event) Denosumab N = 3879 Rate (Event) Denosumab Long-Term N = 2343 Rate (Event) Eventos Adversos graves* Infecciones 1.4 (155) 1.8 (194) 1.4 (65) Celulitis o Erisipela < 0.1 (1) 0.1 (13) < 0.1 (3) Neoplasias 1.8 (197) 2.0 (219) 2.0 (92) Osteonecrosis de mandíbula Fracture atípica * Rate per 100-Patient-Years Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25 2 sujetos tuvieron ONM en el grupo que recibió placebo seguido de denosumab.

39 Bisfosfonatos/Denosumab Baron R, Ferrari S, Russell RG. Bone Moen MD, Keam SJ. Drugs Aging recambio óseo/ reversible Mayor relleno de los sitios de remodelado Porosidad cortical Distribución más amplia en el esqueleto Mayor adherencia del paciente

40 Puntos clave Denosumab se asocia a una reducción significativa del riesgo de fractura vertebral, cadera y fracturas no vertebrales. No presenta efectos secundarios relevantes. Es de fácil administración: s.c. cada 6 meses

41 Osteoporosis posmenopáusica > 2 fracturas < 65 años, sin fx, OP sólo en columna Mayoría de pacientes Raloxifeno (o estándar) Alendronato, Risedronato, Ac zoledrónico (estándar) Respuesta inadecuada Denosumab? Otra preferencia Mala tolerancia TRPT (o estándar) Estroncio Ibandronato Raloxifeno, Etidronato, Calcitonina

42 Paciente. Evolución 6 meses ZLN (Zometa) 1 año ALN 2 años RIS 1,5 años IBN 1 año ZLN (Aclasta) Mala tolrenacia Denosumab? DMO (g/cm 2 ) 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 CL CF Fr de muñeca ;Fisura m tibial Spadafora S, Fan M, Kim D. Breast Cancer Res Treat. 2009Nov;

43 Nuevas dianas terapéutica: Inhibidores de la catepsina K

44 Nuevas dianas terapéuticas: Odanacatib

45 Nuevas dianas terapéuticas Anticuerpos anti Esclerostina

46 Resumen La prevención de las fracturas osteoporóticas es una de nuestras misiones como médicos internistas Existen tratamientos eficaces que deben utilizarse de forma juiciosa. Denosumab será la próxima incorporación terapéutica, que ayudará a tratar más eficazmente la osteoporosis.

47 Muchas gracias por vuestra atención