Terapia dirigida anti-diana en el tratamiento de los sarcomas. Mª Angeles Vaz Salgado Hospital Universitario Ramón y Cajal

Transcripción

1 Terapia dirigida anti-diana en el tratamiento de los sarcomas Mª Angeles Vaz Salgado Hospital Universitario Ramón y Cajal

2 No tenemos: Trastuzumab Erlotinib Vemurafenib Cetuximab Nivolumab etc Sí tenemos: Imatinib y otros en GIST Nuevos fármacos antidiana Ttos dirigidos en tumores infrecuentes etc

3 Es una enfermedad rara Es una enfermedad heterogénea. 80 subtipos de sarcomas de hueso y partes blandas. Es una enfermedad de mal pronóstico en el contexto metastásico

4 Del proyecto europeo RARECARE (n=45.568) Incidencia de 5.6/ hab/año Para sarcomas de partes blandas 4.7/ hab 84% sarcomas partes blandas, 14% óseos

5 Subtipos histológicos de sarcomas de partes blandas Los más frecuentes: leiomiosarcoma, liposarcoma y sarcoma NOS: 2/3 del total

6 SARCOMAS. GRUPOS BIOLOGICOS COMPLEJO Alteraciones genéticas múltiples complejas. SIMPLE Translocaciones específicas que generan genes de fusión (sarcoma sinovial, liposarcoma mixoide, s ewing ) Mutaciones específicas de kinasas (GIST) Inactivación de genes (NF1 en MPNST, INI1 en tumor rabdoide, APC en tumor desmoide). Alteraciones genéticas simples (amplificación de MDM2/CDK4 en liposarcoma bien diferenciado/desdiferenciado).

7 TRATAMIENTO SISTEMICO DIRIGIDO Antes: una mismo fármaco para todos igual Ahora: avances genéticos y biológicos indican que los sarcomas son diferentes enfermedades. Los tratamientos pueden seleccionarse por histotipos y/o por dianas moleculares tratamientos dirigidos por histotipos. Tratamientos antidiana

8 TRATAMIENTO SISTEMICO DIRIGIDO Podemos considerar que la quimioterapia sigue siendo el pilar del tratamiento en los pacientes con enfermedad metastásica no resecable. Antraciclinas Ifosfamida Combinaciones de Gemcitabina (docetaxel/dacarbazina) Pazopanib Trabectedina Eribulina

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10 Tratamiento dirigido por histotipo Quimiosensibles: sarcoma sinovial, liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma uterino. Quimioresistentes: sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma de células claras, sarcoma fibromixoide de bajo grado, condrosarcoma mixoide extraesquelético.

11 Tratamiento dirigido por histología Primera línea Basado de antraciclinas: Doxorrubicina monoterapia Doxorrubicina-ifosfamida Doxorrubicina-olaratumab Segunda línea y sucesivas: Basado en subtipo histológico Leiomiosarcomas : trabectedina. combinaciones con gemcitabina y pazopanib (eribulina no indicacion en leiomiosarcoma) Liposarcoma mixoide: trabectedina, eribulina (pazopanib no aprobada en liposarcoma) Sarcoma pleomorfico: ifosfamida, combinaciones con gemcitabina/docetaxel (pazopanib/trabectedina) Sarcoma sinovial: trabectedina, pazopanib, ifos rechallenge Angiosarcoma: doxorubicina o taxol, combinaciones con gemcitabina

12 TRATAMIENTOS DIRIGIDOS ANTIDIANA Sarcomas de partes blandas más habituales Aprobados: olaratumab, pazopanib Sarcomas de partes blandas raros/infrecuentes Dermatofibrosarcoma protuberans: imatinib Tumor miofibroblastico inflamatorio: Inh ALK Sarcoma alveolar de partes blandas: sunitinib/pazopanib/cediranib Sarcomas óseos Inmunoterapia GIST Imatinib

13 TRATAMIENTOS DIRIGIDOS ANTIDIANA Sarcomas de partes blandas más habituales Aprobados: olaratumab, pazopanib Sarcomas de partes blandas raros Dermatofibrosarcoma protuberans: imatinib Tumor miofibroblastico inflamatorio: Inh ALK Sarcoma alveolar de partes blandas: sunitinib/pazopanib/cediranib Sarcomas óseos GIST Imatinib

14 El título de la charla nos lleva a ver con más detenimiento este fármaco de reciente introducción: OLARATUMAB

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16 Monoterapia versus poliquimioterapia No beneficio en supervivencia: doxorrubicina (75mg/m2) sigue siendo el gold standar en 1ª linea

17 Estudio EORTC La combinación de doxorrubicina con ifosfamida: Dobla la tasa de respuesta ORR (27 vs 14%) Incrementa la SLP (7.4 vs 6.4 m) No incremento significativo de la SG (14.3 vs 12.8 m) Mayor toxicidad la combinación.

18 DOXORRUBICINA SIGUE SIENDO EL GOLD ESTANDAR LA DECISIÓN DEBE BASARSE EN EL OBJETIVO DE TRATAMIENTO: - Si es el control de la enfermedad, Doxorrubicina sola es el tratamiento de elección. - Si se busca reduccion de la enfermedad o respuesta, para aliviar síntomas o ir a una cirugía, la combinación puede ser mejor.

19 Overall Survival for Olaratumab + Doxorubicin versus Doxorubicin Alone (ITT Population) INVESTIGATOR assessment Olara + Dox Dox Patients/Events 66/39 67/52 Median, months (95% CI) 26.5 (20.9, 31.7) 14.7 (9.2, 17.1) HR (95% CI) 0.46 (0.30, 0.71) Stratified p-value.0003 Olara + Dox Dox

20 Fármacos aprobados por la FDA en 2016 en tumores sólidos metastásicos DIFERENCIA EN SG (EN MESES)

21 Datos preclinicos La señal de PDGF/PDGFR tiene un papel importante en la biologia mesenquimal normal Promueve diferenciación en celulas stem mesenquimales, crecimiento de células mesenquimales, angiogénesis y cicatrización. Efecto tumoral PDGFRa está geneticamente alterado o sobreexpresado en multiples tumores (incluido sarcoma) La expresión de PDGFRa se asocia a un aumento del potencial metastasico Funciona como una via autocrina o paracrina facilitando el crecimiento de los tumores Efectos sobre el estroma Su efecto en las células estromales contribuye a la angiogénesis Al unirse el ligando al receptor en las células estromales promueve el crecimiento celular

22 Olaratumab Olaratumab Recombinant human IgG1 monoclonal antibody that specifically binds PDGFRα 1 Blocks PDGF-AA, PDGF-BB, and PDGF-CC binding and receptor activation 1

23 Phase 2 (N=133) Same entry criteria as Phase 1b Stratification: PDGFRα (IHC) Lines of prior treatment ECOG PS Histology (leiomyosarcoma, synovial sarcoma, other) R A N D O M I Z E Olaratumab 15 mg/kg D1,8 + Doxorubicin 75 mg/m 2 D1 8 cycles (21 days) a Doxorubicin 75 mg/m 2 D1 8 cycles (21 days) Olaratumab monotherapy until progression Optional olaratumab monotherapy after progression Primary endpoint: Progression-free survival (PFS) (predefined statistical significance: 2-sided alpha=0.2) Secondary endpoints: Overall survival (OS), objective response rate, PFS, safety and pharmacokinetics Biomarker: PDGFRα (IHC) and related ligands

24 Tipos histológicos Histological type, a n (%) Olara + Dox (N=66) Dox (N=67) Leiomyosarcoma 24 (36) 27 (40) Undifferentiated pleomorphic sarcoma 10 (15) 14 (21) Liposarcoma 8 (12) 15 (22) Angiosarcoma 4 (6) 3 (5) Synovial sarcoma 1 (2) 2 (3) Neurofibrosarcoma 1 (2) 0 Fibrosarcoma 1 (2) 0 Other b 17 (26) 6 (9)

25 Histological type, n (%) Olara + Dox (N=66) Dox (N=67) Other Alveolar soft part sarcoma 1 (2) 0 Chondrosarcoma bone 0 2 (3) Clear cell sarcoma 1 (2) 0 Endometrial stromal sarcoma 1 (2) 0 Epithelioid sarcoma 2 (3) 0 Extraskeletal chondrosarcoma 0 1 (2) Extraskeletal myxoid chondrosarcoma 1 (2) 0 Fibromyxoid sarcoma 1 (2) 1 (2) Fibrosarcomatous transformation in a recurrent 1 (2) 0 dermatofibrosarcoma Hemangiopericytoma 1 (2) 1 (2) Malignant glomus tumor 1 (2) 0 Malignant peripheral nerve sheath tumor 1 (2) 0 Malignant solitary fibrous tumor 1 (2) 0 Myxofibrosarcoma 1 (2) 0 Myxoid chondrosarcoma 1 (2) 0 Myxoid sarcoma 0 1 (2) Soft tissue undifferentiated round cell carcoma negative 1 (2) 0 for EWS Undifferentiated neoplasm 1 (2) 0 Undifferentiated uterine sarcoma 1 (2) 0

26 INVESTIGATOR assessment Olara + Dox Dox Patients/Events 66/55 67/48 Median, months (95% CI) 6.6 (4.1, 8.3) 4.1 (2.8, 5.4) HR (95% CI) 0.67 (0.44, 1.02) Stratified p-value.0615 INDEPENDENT assessment a Olara + Dox Dox Patients/Events 66/37 67/34 Median, months (95% CI) 8.2 (5.5, 9.8) 4.4 (3.1, 7.4) HR (95% CI) 0.67 (0.40, 1.12) Stratified p-value.1208 Olara + Dox Dox

27 Overall Survival for Olaratumab + Doxorubicin versus Doxorubicin Alone (ITT Population) INVESTIGATOR assessment Olara + Dox Dox Patients/Events 66/39 67/52 Median, months (95% CI) 26.5 (20.9, 31.7) 14.7 (9.2, 17.1) HR (95% CI) 0.46 (0.30, 0.71) Stratified p-value.0003 Olara + Dox Dox

28 Líneas posteriores Post-treatment regimen, n (%) Olara + Dox (N=66) Dox a (N=67) Regimens Doxorubicin 1 (1.5) 6 (9.0) Gemcitabine/docetaxel 14 (21.2) 8 (11.9) Other a 40 (60.6) 43 (64.2) Single agents Gemcitabine 15 (22.7) 11 (16.4) Pazopanib 15 (22.7) 10 (14.9) Docetaxel 14 (21.2) 8 (11.9) Dacarbazine 12 (18.2) 8 (11.9) Trabectedin 11(16.7) 3 (4.5) Investigational drug 8 (12.1) 2 (3.0) Ifosfamide 8 (12.1) 8 (11.9) Eribulin 3 (4.5) 2 (3.0)

29 Investigator Assessment Independent Assessment Olara + Dox (N=66) Dox (N=67) Olara + Dox (N=66) Dox (N=67) Variable Best overall response, n (%) Complete response (CR) 2 (3.0) 1 (1.5) 3 (4.5) 1 (1.5) Partial response (PR) 10 (15.2) 7 (10.4) 9 (13.6) 4 (6.0) Stable disease (SD) 39 (59.1) 34 (50.7) 37 (56.1) 36 (53.7) Progressive disease (PD) 11 (16.7) 15 (22.4) 11 (16.7) 15 (22.4) Not evaluable 4 (6.1) 10 (14.9) 6 (9.1) 11 (16.4) Disease control rate (CR+PR+SD) n (%) 51 (77.3) 42 (62.7) 49 (74.2) 41 (61.2) 95% CI (65.3, 86.7) (50.0, 74.2) (62.0, 84.2) (48.5, 72.9) Objective response rate (CR + PR) n (%) 12 (18.2) 8 (11.9) 12 (18.2) 5 (7.5) 95% CI (9.8, 29.6) (5.3, 22) (9.8, 29.6) (2.5, 16.6) p-value (Fisher s exact test) Duration of response, months Median % CI (2.7,12.7) (2.8, 14.5)

30 Olaratumab + Doxorubicin (N=64) Doxorubicin (N=65) Event Any Grade Grade 3 Grade 4 Any Grade Grade 3 Grade 4 Any adverse event, n (%) a 63 (98) 24 (38) 27 (42) 64 (98) 25 (38) 20 (31) Nausea 47 (73) 1 (2) 0 34 (52) 2 (3) 0 Fatigue b 44 (69) 6 (9) 0 45 (69) 2 (3) 0 Neutropenia c,d 37 (58) 12 (19) 22 (34) 23 (35) 5 (8) 16 (25) Mucositis e 34 (53) 2 (3) 0 23 (35) 3 (5) 0 Alopecia 33 (52) (40) 0 0 Vomiting 29 (45) (18) 0 0 Anemia f 26 (41) 8 (13) 0 24 (37) 6 (9) 0 Leukopenia d,g 26 (41) 14 (22) 9 (14) 12 (18) 5 (8) 6 (9) Constipation 22 (34) (32) 1 (2) 0 Diarrhea 22 (34) 2 (3) 0 15 (23) 0 0 Decreased appetite 20 (31) 1 (2) 0 13 (20) 0 0 Abdominal pain h 15 (23) 2 (3) 0 9 (14) 0 0 Pyrexia 15 (23) (18) 0 0 Musculoskeletal pain i 41 ( 64) 16 ( 25) Febrile neutropenia j 8 (13) 7 (11) 1 (2) 9 (14) 9 (14) 0 Infections and infestations j,k 27 (42) 5 (8) 0 27 (42) 4 (6) 3 (5) Infusion-related reaction j,l 8 (13) 0 2 (3) 0 0 0

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33 Tratamiento de segunda línea (sarcomas más habituales) Pazopanib Trabectedina (Yondelis) Eribulina Dobletes con gemcitabina (dacarbazina/docetaxel)

34 PAZOPANIB Los pacientes con SPB tienen elevada expresión de VEGF Expresión aumentada a mayor grado tumoral y peor supervivencia libre de mts y SG Potti et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004:52 Pakoset al. Anticancer Res 2005:3591 Yudoh et al Br J Cancer 2001:1610 Yoon SS et al Ann Oncol 2004:1261

35 Liposarcomas no incluidos en el estudio de fase III

36 Tambien se ha testado la eficacia de pazopanib en liposarcomas en un estudio de fase II (GEIS-ASCO2016) SLP 3 meses: 43.2% (WD/DD; N=37) SLP 3 meses: 13.3 % (LPS mixoide/rc; N=15) Conclusiones: pazopanib fue bien tolerado y puede ser activo en WD/DD como en otros subtupos de sarcomas (pero no en LPS mixoide/rc) Sleifer S, et al. J Clin Oncol 2009;27: Penel N, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 11003) Valverde C, et al. J Clin Oncol 34; 2016 (suppl: abst 11039)

37 TRATAMIENTOS DIRIGIDOS ANTIDIANA Sarcomas de partes blandas más habituales Aprobados: olaratumab, pazopanib Sarcomas de partes blandas raros Dermatofibrosarcoma protuberans: imatinib Tumor miofibroblastico inflamatorio: Inh ALK Sarcoma alveolar de partes blandas: sunitinib/pazopanib/cediranib Sarcomas óseos GIST Imatinib

38 Agentes antidiana en sarcomas infrecuentes Soporte científico el agente antidiana es capaz de actuar directamente en su diana? Datos preclínicos qué datos clínicos tenemos? qué tipo de estudios? Retrospectivo Prospectivo controlado (P-C) Prospectivo no controlado (P-NC)

39 - Es un sarcoma de partes blandas que crece en la piel - Tiene una translocación que afecta al gen PDGF que lleva a la activación constitutiva del receptor debido a sobreexpresión del ligando

40 IMATINIB N=24 Tasa respuesta: 50% SLP (mediana): 1.7 años P-NC IMATINIB N=16 Fase II RR: 50% No mejoria de margenes qx P-NC. Neoadyuvancia IMATINIB N= 10. Retrospectivo RP:8/10 EE:1/10 Retrospectivo

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42 Tumor miofibroblastico inflamatorio Se presenta a menudo como nódulo pulmonar Hasta dos tercios de los casos tienen algún tipo de síndrome clínico posiblemente mediado por citokinas

43 CRIZOTINIB A la espera de EC prospectivo N= 20 pac Retrospectivos CERITINIB Respuesta en PG a crizotinib Fase II en marcha

44 SARCOMA ALVEOLAR DE PARTES BLANDAS Tumor raro <1% de todos los sarcomas - Curso clinico indolente pero alto potencial metastásico - Translocación específica: t(x;17); (p11;q25) - Quimioresistente

45 TIVANTINIB N=27 No PR (RECIST) EE 78% Duración de respuesta: 6 meses P-NC CRIZOTINIB N= 48. Fase II - MET+ 40: DCR 90 % EE35 PR 1 PFS 1 año: 37,5% - MET- DCR: 100% PR 1 PFS 1 año: 50% P-NC

46 Antiangiogénicos

47 SUNITINIB N=5. Retrospectivo PR : 2/5 EE 1/5 SLP 6m: 60% Retrospectivos CEDIRANIB N=48 RP: 22% SLP Mediana 10.8 m P-NC / P-C PAZOPANIB N=30 Retrospectivo - CR1, RP 7/30 (23%) 13/30 pretratados con Antiangiogenicos -Mediana de SLP 13.6m -PFS 6m : aprx 70% Retrospectivos

48 Otros Hemangioendotelima epitelioide: t(1;3)(p36;q25): CAMTA1 (no tratamiento dirigido) Bevacizumab Sorafenib pazopanib Tumor fibroso solitario: inv (12)(q13): sobreexpresión de STAT6 (no tratamiento dirigido) Temozolomida-bevacizumab Sunitinib Sorafenib Pazopanib axitinib

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51 Tumor de células gigantes óseo Tumor con potencial local agresivo Comportamiento ostelítico RANKL altamente expresado (formación osteoclastos) DENOSUMAB N=37 Respuesta 86% (RO o bien no PGR rx en sem 25) Estudio P-NC DENOSUMAB N= cohortes Estudio P-NC Aprobación del fármaco en esta indicación

52 Inmunoterapia

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56 Hay un papel para bloqueo de PD-1 monoterapia en algunas histologías: UPS (sarcoma pleomorfico indiferenciado) y otrosliposarcoma En LMS datos desfavorables en estudios previos (pérdida de PTEN)

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60 Actividad similar a la encontrada con Nivolumab-Ipilimumab Abierta la pregunta de si deberíamos ir a estudios enriquecidos con histologías que maximicen el beneficio? Resultados alentadores en sarcoma Alveolar de Partes Blandas La inhibición de VEGF no amplió el espectro de beneficio a otros subtipos histológicos

61 biomarcadores?

62 cual es la situación actual en Estudios muy heterogéneos inmunoterapia? Monoterapia antipd1: UPS, liposarcoma desdiferenciado Combinaciones de inmunoterapia: en otros sarcomas En sarcoma alveolar de partes blandas: combinación inmunoterapia y anti VEGF? Para poder avanzar, es necesario buscar una biología tumoral entre los subtipos histológicos para poder definir estrategias

63 Concepto de terapia de diana molecular y GIST casi perfecta?? - Imatinib - Sunitinib - Regorafenib - Pazopanib - Dasatinib - Nilotinib - Sorafenib

64 MUCHAS GRACIAS

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66 Supervivencia y pronóstico

67 Debido a su rareza y heterogeneidad Estudios pequeños Estudios con representación de diferentes subgrupos (mas Qt sensibles/resistentes) Diferentes esquemas y dosis Diferentes end point: OS, ORR, CBR

68 Forest Plot of Hazard Ratios and 95% CI for OS by Subgroup

69 Total Number of Post-treatment Anticancer Therapies Received (Phase 2) Post-treatment regimen, no. regimens (%) Olara + Dox (N=66) Dox a (N=67) Any additional treatment 44 (67) 33 (49) 1 18 (27) 16 (24) 2 12 (18) 10 (15) 3 9 (14) 2 (3) 4 1 (2) 1 (2) >4 4 (6) 4 (6)

70 Phase 2 Post-treatment Anticancer Therapies Received Post-treatment regimen, n (%) Olara + Dox (N=66) Dox a (N=67) Regimens Doxorubicin 1 (1.5) 6 (9.0) Gemcitabine/docetaxel 14 (21.2) 8 (11.9) Other a 40 (60.6) 43 (64.2) Single agents Gemcitabine 15 (22.7) 11 (16.4) Pazopanib 15 (22.7) 10 (14.9) Docetaxel 14 (21.2) 8 (11.9) Dacarbazine 12 (18.2) 8 (11.9) Trabectedin 11(16.7) 3 (4.5) Investigational drug 8 (12.1) 2 (3.0) Ifosfamide 8 (12.1) 8 (11.9) Eribulin 3 (4.5) 2 (3.0)

71 Analysis of PDGFR Expression Initial analysis of PDGFRα expression showed 88% of tumors in patients treated with olaratumab + doxorubicin and 88% of tumors in patients treated with doxorubicin were PDGFRα positive; however, this assay was subsequently found to have poor specificity for PDGFRα by also detecting PDGFRβ, precluding meaningful data analysis Reanalysis of study tumor samples with an assay that had better specificity for PDGFRα showed that 33% of tumors in patients treated with olaratumab + doxorubicin and 34% of tumors in patients treated with doxorubicin were positive for PDGFRα, consistent with a 2015 study 1 The interaction effect between PDGFRα expression (positive or negative) and treatment was not significant for either OS (p=.3209) or PFS (p=.5924)

72 Estudio EORTC 62012

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75 Sunitinib: Estudios retrospectivos: PR+EE (3/4 pac) Cediranib: fase II.RP 14/28 pac) Pazopanib: Estudio retropectivo (n=30). Resp+ EE= 25/29pac. PFS 13.6m Stacchiotti S et al. Oncologist 2018:62-70.

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79 Angiosarcoma BEVACIZUMAB N=23 RC/RP= 2/23 (95) Mediana SLP 12 sem P-NC PAZOPANIB N=40 Retrospectivo - RP 8/40 (20%) - Mediana SLP 3 m - SLP 6 m aprox 22% Retrospectivo

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