El tratamiento del leiomiosarcoma Dos localizaciones, dos casos

Transcripción

1 El tratamiento del leiomiosarcoma Dos localizaciones, dos casos Ana Santaballa Bertrán Roberto Díaz Beveridge Hospital Universitari I Politècnic La Fe

2 Sarcomas de partes blandas Más de 100 subtipos histológicos Tras el tratamiento inicial, el control local se obtiene en un 80% de pacientes. SG a 5 años del 50% (muerte por metástasis) Pacientes selecionados con enfermedad avanzada (M+ pulmón resecables) SG a 5 años del 25% Para el resto, el único tratamiento disponible es quimioterapia Supervivencia mediana de 12 meses

3 Sarcomas de partes blandas MSKCC Clinical Sarcoma database pacientes en más de 29 años ( ) Brennan, MF et al. International J of Surgery. 2013;11S1:S8-S10.

4 El leiomiosarcoma es uno de los prototipos de sarcoma asociado a alteraciones genéticas inespecíficas Característica Cariotipos Translocaciones Sarcomas con alteraciones genéticas específicas* Frecuentemente simples Recíprocos, simples Sarcomas con alteraciones genéticas inespecíficas Complejos No-específicos Edad media al diagnóstico, años Prevalencia de alteraciones de la cascada de p53 Pronóstico de alteraciones de la cascada de p53 Incidencia en: Ratones mutantes/ko para p53 Retinoblastoma bilateral/síndrome de Li- Fraumeni Sarcomas inducidos por radiación Infrecuente Fuerte Excepcional Raro Raro *ASPS, DFSP, sarcoma de Ewing, GISTs, liposarcoma mixoide, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial. Angiosarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma del adulto, leiomiosarcoma, liposarcoma, mixofibrosarcoma, osteosarcoma. Alto Débil ó moderado Frecuente Frecuente Frecuente Borden EC, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:

5 Agentes evaluados en ensayos clínicos recientes en pacientes con sarcomas de partes blandas avanzados (no GIST), incluido leiomiosarcoma QT convencional Adriamicina + ifosfamida (EORTC 62012) Gemcitabina + docetaxel (GeDDiS) Nuevas moléculas Trabectedina (STS-201; SAR- 3007) Pazopanib (PALETTE) Eribulina (Estudio 309) Olaratumab + adriamicina Aldoxorrubicina Evofosfamide + adriamicina (SARC021) Palifosfamida (PICASSO III)

6 Diagnóstico inicial. Junio años. No antecedentes extra-oncológicos de interés. Tumoración de crecimiento rápido a nivel de muslo izquierdo; no sintomatología constitucional; disnea a moderados esfuerzos. Se palpa una masa, fija a planos profundo en la cara interna del muslo izquierdo, ligeramente dolorosa RMN: Masa heterogénea, con focos de necrosis, de 10.5x9x8 cm, sugestiva de sarcoma de alto grado TAC T-A-P: Nódulos pulmonares, bilaterales y difusos, de entre poco milímetros y hasta 15 mm de diámetro máximo Biopsia de masa: tumor mesenquimal de alto grado; necrosis y hemorragias extensas; actina y desmina positivas, compatible con leiomiosarcoma grado 3

7 T 1 Supresión grasa +C STIR RMN de muslo izquierdo al diagnóstico en Junio del del 2015 T1 T 1 +C

8 TAC torácico al diagnóstico en Junio del 2015

9 Tratamiento inicial. Julio-Octubre ciclos de QT de combinación ifosfamidaepirrubicina (Julio-Octubre 2015) Mejoría sintomática desde el inicio de la QT. No toxicidad hematológica grave (profilaxis primaria con G-CSF) TVP por compromiso venoso; inicia HBPM Respuesta parcial tras tres ciclos y enfermedad estable tras seis ciclos. Inicia seguimiento

10 Trombosis venosa RMN de muslo izquierdo tras seis ciclos de ifosfamidaepirrubicina en Octubre del 2015 Infiltración cortical

11 PFS (%) OS (%) EORTC 62012: Eficacia Mediana SG, meses ADR + IFO 14.3 ADR 12.8 HR: 0.83 (95% CI: ; P =.076) Mos Mediana SLP, meses ADR + IFO 7.4 ADR 4.6 HR: 0.74 (95% CI: ; P =.003) Mos Adriamicina-ifosfamida frente a adriamicina: Seguimiento mediano: 59 vs 56 meses SG al año: 60% vs 51% SG a 2 años: 31% vs 28% TRG: 26% vs 14%; P =.0006 Los pacientes en la rama de la QT de combinación tuvieron más toxicidad grado 3-4, reducción de dosis, interrupciones del tratamiento frente a la rama de monoterapia Los pacientes en la rama de adriamicina recibieron con más frecuencia ifosfamida Judson I, et al. Lancet Oncol. 2014;15:

12 Tratamiento de segunda línea. Abril-Agosto 2016 Inicia seguimiento; en Abril del 2016 se objetiva progresión incipiente pulmonar Tratamiento con pazopanib 800 mg q24h (Abril-Julio 2016) Buena tolerancia global; hipopigmentación de cuero cabelludo y faneras Tras cuatro meses de tratamiento, progresión local y pulmonar; aumento del perímetro del muslo izquierdo

13 Progresión pulmonar incipiente en Abril del 2016, cinco meses tras el fin del tratamiento QT con ifosfamida-epirrubicina

14 OS (%) PFS (%) El pazopanib es superior al placebo en sarcomas no-adipocíticos quimiorrefractarios Median PFS, Mos (95% CI) PAZO 4.6 ( ) PBO 1.6 ( ) HR: 0.31 (95% CI: ; P <.0001) Mos HR: 0.86 (95% CI: ; P =.2514) 24 Median OS, Mos (95% CI) PAZO 12.5 ( ) PBO 10.7 ( ) Mos 24 Toxicity Any-grade AE,* % Pazopanib (n = 239) Placebo (n = 123) Fatigue Diarrhea Nausea Weight loss Hypertension 41 7 Anorexia Hair hypopig 38 2 Vomiting Increased liver enzymes, % ALT 10 3 AST 8 2 Total bilirubin 2 2 *Incidence > 30% in any group. van der Graaf WTA, et al. Lancet. 2012;379:

15 El pazopanib es activo en los leiomiosarcomas n (%) HR CI P-value Overall 369 (100%) < Leiomiosarcoma 158 (43%) < Sarcoma sinovial 38 (10%) Otros sarcomas* 173 (47%) < * Excluidos los sarcomas adipocíticos van der Graaf WTA, et al. Lancet. 2012;379:

16 Progresión de enfermedad local en Septiembre del 2016

17 Tratamiento de tercera línea. Octubre 2016-Marzo 2017 Se inicia tratamiento con trabectedina 1.5 mg/m2 en 24 horas con profilaxis de la toxicidad hepática con dexametasona 16 mg, el día antes, el día de la QT y el día después de la QT Hasta la fecha ha recibido ocho ciclos de QT q21d, con excelente tolerancia subjetiva y estabilidad de la lesión en el muslo izquierdo Plaquetopenia y astenia grado 2; disminución de la dosis a 1.2 mg/m2 a partir del sexto ciclo Criterios de enfermedad estable tras cuatro ciclos y respuesta parcial menor tras ocho ciclos a nivel local y pulmonar Continúa dicho tratamiento hasta el momento actual

18 Se evidencia control de enfermedad con trabectedina tras cuatro ciclos en Diciembre del 2016

19 Se evidencia control de enfermedad con trabectedina tras ocho ciclos en Marzo del 2017

20 Ensayo fase II aleatorizado pivotal STS-201 Estudio aleatorizado de 270 pacientes con leiomiosarcoma y liposarcomas tras progresión al tratamiento con QT con antraciclinas e ifosfamida, que llevó a la aprobación de la trabectedina en Europa en 2007 Supervivencia libre de progresión HR: p= Supervivencia global p= HR: ,5mg/m 2 q3wk 24-h median PFS=3,3m 1,5mg/m 2 q3wk 24-h median OS=13,9 m 0,58mg/m 2 qwk 3-h median PFS= 2,3m 0,58mg/m 2 qwk 3-h median OS=11.8m Supervivencia global al año: 61% vs. 49%, p=0.06 Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(25):

21 Probability Hay una mejoría en la supervivencia libre de progresión con la estrategia de tratamiento contínuo ARM A ARM B ARM A ARM B Arm A (cont) Arm (discont) Progression-Free survival 3-m PFS 81.5% ( ) 53.9% ( ) 6-m PFS 51.9% ( ) 23.1% ( ) 9-m PFS 33.3% ( ) 19.2% ( ) Seguimiento mediano de 21 meses Mediana SLP: 7.2 meses Mediana SLP: 4.0 meses Log-rank test: p = Months Number at risk (number of events) 27 (5) 22 (8) 14 (5) 9 (0) 8 (1) 6 26 (12) 14 (8) 6 (1) 5 (1) 4 (0) 4 Le Cesne A, et al. Lancet Oncol. 2015;16(3):

22 Trabectedina frente a dacarbazina en el liposarcoma ó leiomiosarcoma avanzado Ensayo fase III aleatorizado, abierto e internacional Pacientes mayores de 15 años con leio- ó liposarcomas irresecables o metástáticos en progresión tras un tratamiento con antraciclinas; PS 0-1 (n 518) Trabectedina 1.5 mg/m 2 iv d1 (n 345) Dacarbazina 1.0 g/m 2 iv d1 (n 173) Tratamiento repetido q21d hasta progresión o toxicidad inaceptable Objetivo primario: SG Objetivos secundarios: SLP, TTP, TRG, duración de respuesta, seguridad Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2016;34:

23 Trabectedina frente a dacarbazina. Eficacia Objetivo Trabectedina (n = 345) Dacarbazina (n = 173) HR (95% CI) Valor p Mediana de SG, meses* Mediana de SLP, meses ( ) <.001 Tiempo hasta la progresión, meses ( ) <.001 Tasa de respuesta global, n (%) 34 (10) 12 (7) 1.47 ( ).33 Duración de respuesta, meses ( ).14 *Análisis interino, 64% censurados Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2016;34:

24 El tratamiento del leiomiosarcoma Dos localizaciones, dos casos Ana Santaballa Bertrán Roberto Díaz Beveridge Hospital Universitari I Politècnic La Fe

25 Mujer de 56 años que consulta por dolor pélvico Exploración abdominal: Masa pétrea en pelvis RNM pélvica: Utero aumentado de tamaño, heterogéneo tras la administración de contraste, que sugiere infiltración sarcomatosa Histerectomía + doble anexectomía Endometrio: inactivo Miometrio: Leiomiosarcoma intramural de alto grado de 17 x 13 cm que no rebasa el miometrio, con área necrótica central y degenerativa de 10 cm. Ovarios y trompas: sin cambios histológicos Diagnóstico inicial Febrero de 2011 Leiomiosarcoma uterino de alto grado, estadio IB

26 Abril 2012

27 Abril 2012

28 Tratamiento de la enfermedad avanzada Se inicia tratamiento con la combinación de DOCETAXEL-GEMCITABINA (Abril-Julio 2012) Diarrea y astenia grado 1 Tras 3 ciclos: progresión pulmonar Se inicia tratamiento con ADRIAMICINA (Julio 2012-Febrero 2013) Astenia, mucositis y emesis grado 1 Tras 6 ciclos de adriamicina: ENFERMEDAD ESTABLE

29 5 meses después: progresión hepática y pulmonar Se inicia tratamiento con PAZOPANIB 800 mg q 24 horas 1 (Abril 2013-Diciembre 2013) Buena tolerancia y respuesta parcial 8 meses de tratamiento: progresión ganglionar cervical, pulmonar y hepática PS 1 Tratamiento de la enfermedad avanzada 1 van der Graaf WTA, et al. Lancet. 2012;379:

30 Tratamiento de la enfermedad avanzada TRABECTEDINA 1.5 mg/m2 en 24 horas (Enero- Abril 2014) Buena tolerancia Mantiene estado general y mínimos síntomas (astenia y anorexia) Tras 4 ciclos: - Dolor en cadera izquierda. PS 2 PROGRESIÓN OSEA Y DE PARTES BLANDAS Tratamiento sintomático

31 Gemcitabina-docetaxel como tratamiento de primera línea Gemcitabinadocetaxel Gemcitabina Pacientes Mediana SLP (meses) Mediana SG (meses) Beneficio clínico (RC + RP + EE por 24 semanas) Probabilidad que la combinación sea superior % 27% Mayor actividad en el histiocitoma fibroso maligno y en el leiomiosarcoma, sobre todo uterino Maki, R. G. et al. J Clin Oncol.2007; 25:

32 Gemcitabina-docetaxel en LMS uterinos n RO SLP Primera línea % 4.4 meses Segunda línea 2 (tras adriamicina) 51 27% 5.6 meses 1. Martee L et al. Gynecol Oncol 2008; 109: Martee L et al. Gunecol Oncol 2008: 109:

33 GeDDiS: Gemcitabina-docetaxel frente a adriamicina como tratamiento de primera línea Ensayo fase III en 24 centros británicos y 1 centro suizo Estratificación por edad y subtipo histológico Pacientes mayors de 13 años con sarcomas de partes blandas irresecables ó metastáticos; PS 2; evidencia de progression de enfermedad (N = 257) Gemcitabina 675 mg/m 2 iv d1,8days 1,8 + Docetaxel 75 mg/m 2 iv d8 q21d (n = 128) Adriamicina 75 mg/m 2 iv d1 q21d (n = 129) Tratamiento q21d por seis ciclos ó hasta progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable Objetivo primario: SLP a las 24 semanas tras la aleatorización Objetivos secundarios: SLP a las 12 semanas tras la aleatorización, mediana de SLP, SG, TRG, toxicidad, QoL Seddon BM, et al. ASCO Abstract

34 GeDDiS: La combinación de gemcitabina-docetaxel no es superior a la adriamicina, incluido en los leiomiosarcomas Gemcitabina + docetaxel (n = 128) Adriamicina (n = 129) Mediana de SLP, meses SLP a 24 meses, % Mediana de SG, meses SG a 24 semanas, % HR (95% CI) 1.28 ( ) 1.07 ( ) Valor p Análisis de subgrupos, SLP HR (95% CI), Gemcitabina-docetaxel vs adriamicina Valor p de la interacción Leiomiosarcoma (n = 118) 1.12 ( ).326 Nonleiomiosarcoma (n = 139) 1.46 ( ) Seddon BM, et al. ASCO Abstract

35 GeDDiS: La combinación de gemcitabina-docetaxel no es superior a la adriamicina, incluido en los leiomiosarcomas Gemcitabina + docetaxel (n = 128) Adriamicina (n = 129) Mediana de SLP, meses SLP a 24 meses, % Mediana de SG, meses SG a 24 semanas, % HR (95% CI) 1.28 ( ) 1.07 ( ) Valor p Análisis de subgrupos, SLP HR (95% CI), Gemcitabina-docetaxel vs adriamicina Valor p de la interacción Leiomiosarcoma (n = 118) 1.12 ( ).326 Nonleiomiosarcoma (n = 139) 1.46 ( ) Seddon BM, et al. ASCO Abstract

36 Trabectedina vs dacarbacina en LMS uterinos Histologic Subtype Trabectedina, mediana de SLP, meses (eventos/pts) Dacarbazine, mediana de SLP, meses (eventos/pts) HR (95% CI) Leiomiosarcoma 4.3 (154/252) 1.6 (85/126) 0.55 ( ) No-uterino 4.9 (70/118) 1.6 (28/48) 0.58 ( ) Uterino 4.0 (84/134) 1.5 (57/78) 0.58 ( ) Liposarcoma 3.0 (63/93) 1.5 (27/47) 0.55 ( ) Desdiferenciado 2.2 (35/45) 1.9 (16/25) 0.68 ( ) Mixoide de células redondas 5.6 (21/38) 1.5 (8/19) 0.41 ( ) Pleomórfico 1.5 (7/10) 1.4 (3/3) 0.33 ( ) Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2016;34:

37 Líneas tempranas vs. líneas posteriores Comparación del número de ciclos administrados en función de la línea de tratamiento 1 Yondelis en 2 ª línea Yondelis en líneas posteriores Mediana del nº de ciclos 6 3 % de pacientes que recibieron 6 ciclos 53.2% 36.6% Beneficio clínico (PR, CR, o SD 6 meses) 34% 26.8% Se observa un beneficio clínico mayor a largo plazo cuando se administra en 2ª línea frente a líneas posteriores. 1,2 1. Blay, JY. et al.future Oncol.2014;10(1):59-68;2.Le Cesne A, et al. EJC.2015; 51(6):

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39 Cuál de estas afirmaciones ES FALSA? 1.La combinación de gemcitabina-docetaxel es el standard de tratamiento de primera línea en el LMS avanzado 2.La combinación de adriamicina e ifosfamida en el tratamiento de primera línea de los sarcomas de partes blandas NO mejora la supervivencia global frente a la adriamicina 3.La finalidad del tratamiento sistémico en la mayoría de los sarcomas avanzados es paliativa 4.La trabectedina es un agente activo en el LMS tras progresión a antraciclinas

40 CONCLUSIONES Valoración multidisciplinar en equipos especializados en el tratamiento de sarcomas El tratamiento de los sarcomas avanzados es paliativo La localización NO importa para la selección del tratamiento de la enfermedad avanzada Las combinaciones (docetaxel-gem, adria-ifo) no son superiores a la adriamicina en monoterapia en el tratamiento de primera línea Tras fracaso a antraciclinas trabectedina y pazopanib han demostrado su actividad