Educacional AOCC Sarcomas de tejidos blandos. Franco Calzolari Especialista en Medicina interna Residente 3er año Oncologia Clinica

Transcripción

1 Educacional AOCC Sarcomas de tejidos blandos Franco Calzolari Especialista en Medicina interna Residente 3er año Oncologia Clinica

2 -El pasado, el presente y el futuro de los agentes quimioterapicos. -Terapia sistémica en sarcomas, integrando lo viejo y lo nuevo -La perfusión aislada de miembros en el marco de la neoadyuvancia y la paliación

3 Sarcomas Incidencia Los sarcomas son un grupo heterogéneo de tumores poco frecuentes derivado de Células mesenquimales > 50 subtipos histológicos con comportamiento, pronóstico y respuesta al tratamiento variable 15% de los cánceres de la niñez 1% de las neoplasias malignas adultos <1% de los tumores malignos son sarcomas 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Soft Tissue Sarcoma v

4 Factores de riesgo No se conoce un factor etiologico claro en la mayoria No provienen de tumores mesenquimales benignos previos Trauma Chemicals Therapeutic irradiation [1] Viral infection Kaposi s sarcoma Immune disorders Leiomyosarcoma in childhood AIDS Postmastectomy angiosarcoma Genetics Neurofibromatosis Li-Fraumeni syndrome [2] Retinoblastoma [3]

5 Localizacion ~ 50% Extremidades ~ 40% tronco retroperitoneo ~ 10% Cabeza y cuello 1. National Cancer Institute, Treatment PDQ: Adult Soft Tissue Sarcoma.

6 Histologia y frecuencia Histologic Subtype % Leiomyosarcoma 23.9 Malignant fibrous histiocytoma 17.1 Liposarcoma 11.5 Dermatofibrosarcoma 10.5 Rhabdomyosarcoma 4.6 Angiosarcoma 4.1

7 Sarcomas de partes blandas 3 puntos claves Requiere abordaje multidisiplinario dada la rareza y la Heterogeneidad. Biopsia pre Tto es critica, Grado histologico, histologia. (preservar el campo oncologico) Factores pronosticos Edad > 60 Tumor > 5 cm Grado histologico

8 Tratamiento La reseccion quirurgica con margenes amplios continua siendo el tto estandar en sarcomas localizados La RT posoperatoria esta recomendada en STS de grado intermedio alto y aquellos con margenes quirurgicos comprometidos o proximos [1]

9 Rol de la QMT en E localizada -Rabdomiosarcoma - Sarcoma de Ewing - Osteosarcoma -Niños adultos jóvenes - 80 % curación

10 -Permanece siendo el mas efectivo agente frente a sarcomas en gral -Los primeros estudios se publicaron hace 40 años -Donde se reportaban tasas de respuesta del 50% -Estos trabajos eran en la era previa a imágenes y no usaban RESIST (posiblemente se incluian sarcomas de hueso, GIST, STS) -En estudios modernos la tasa de respuesta a doxo es del 15%

11 Tasa de respuesta del % Sobrevida???

12 -- Algunos estudios han relacionado la dosis en en relación A la respuesta, pero conocemos la Cardiotoxicidad de la Dosis acumulativa. -Alternativos agentes como Epirrubicina fueron estudiados iniciamente pareció tener menos cardiotoxicidad pero con Equimolar dosis la toxicidad es similar -Doxo liposomal En 2da linea no mostro actividad No hay estudios en Fase III en 1ra linea.

13 -Agente alquilante que requiere biotransformacion hepática -Efectos adversos mas frecuentes son cistitis hemorrágica Y encefalopatia -su uso clinico fue limitado hasta la llegada de mesna Muchos reportes se asocian con respuesta en STS -Se han usado altas dosis g m/m2, pero solo se observo Mayor Toxicidad con esas dosis sin beneficios en OS -Trial randomizado ifosfamida 9 g/m2 vs Doxo no demostro Beneficios.

14 -La actividad de dacarbazina en STS es menor A la de doxo o ifosfamida, pero es considerada un Buen agente en 2da línea. -Estudios fase II que muestran mejoras en SG SLP Asociada a gemcitabina.

15 -De todos los agentes probados ifosfamida y doxorrubicina Parecen ser los mas efectivos en STS -los estudios reportan tasas de respuesta de un 50% -La aparición de los Factores estimulantes de colonias Dieron lugar al uso de dosis de intensificación y así Obtener mejores tasas de respuesta. -Pero estudios posteriores fallaron en mostrar resultados en SG con dosis densa

16 2012 se presentaron resultados del EORTC patients entered the study 38 centers in 9 countries

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19 Doxo (N = 223) DxIf (N = 224) Total (N = 447) Neutropenia 37.2% 41.5% 39.4% Leucopenia 17.9% 43.3% 30.7% Febrile neutropenia 13.5% 45.9% 29.8% Anemia 4.6% 34.9% 19.7% Thrombocytopenia 0.4% 33.5% 17.0%

20 La combinacion de doxo e ifo: odoblo la tasa de respuesta omejoro SLP en forma significativa o No mostro beneficio en Sobrevida o Mayor toxicidad

21 Nuevos agentes en sarcomas avanzados,gemcitabina Gemcitabine como agente unico muestra modesta actividad [1] Gemcitabine mas docetaxel Leiomyosarcoma responde mejor que otras histologias [2,3] Pts con ECOG PS 0 responden mejor que con PS 1 - Se subestima la toxicidad de este regimen 1. Patel SR, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Hensley ML, et al. J Clin Oncol. 2002;20: Maki RG, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Duffaud F, et al. ASCO Abstract

22 Gemcitabine Phase II Study N CR, % Median PFS, Mos OS Hensley* [2] Median: 17.9 mos SARC [3] Median: 17.9 mos Duffaud* [4] % at 6 mos 1. Patel SR, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Hensley ML, et al. J Clin Oncol. 2002;20: Maki RG, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Duffaud F, et al. ASCO Abstract

23 En los últimos años se han seleccionado esquemas Puntuales de acuerdo al subtipo histológico EJ: -Sarcoma sinovial Altas dosis de ifosfamida - Angiosarcomas Taxanos,Doxo liposomal - Leiomiosarcoma Gemcitabina/docetaxel, Trabectidina - Liposarcoma mixoide Trabectidina

24 Nuevos agentes citotoxicos Trabectedin Alcaloide marino aislado inicialmente de un invertebrado marino Trabectedin se une selectivamente al adn [1] Most active in G1 phase, thus blocking cell cycle at G2/M phase [2] Approved in Europe for patients with advanced STS who failed or are not candidates for anthracycline- and ifosfamide-based chemotherapy [2] Main grade 3/4 toxicities: elevated transaminases (reversible), neutropenia [3] 1. D Incalci M, et al. The Oncologist. 2002;7: Ordóñez JL, et al. Semin Diagn Pathol. 2008;25: Le Cesne A, et al. J Clin Oncol. 2005;23: Grosso F, et al. Lancet Oncol. 2007;8:

25 Trabectedin en sarcomas avanzados Study N STS Subtype 6-Mo PFS, % Phase II [3] % leiomyosarcoma; 59% other STS 29 Retrospective analysis [4] 51 Myxoid liposarcoma D Incalci M, et al. The Oncologist. 2002;7: Ordóñez JL, et al. Semin Diagn Pathol. 2008;25: Le Cesne A, et al. J Clin Oncol. 2005;23: Grosso F, et al. Lancet Oncol. 2007;8:

26 Eribulin -Es un análogo sintético de HalichondrinB (esponja marina) - Trabaja como inhibidor de microtubulos por Un mecanismo de acción distinto. -En marcha EORTC Fase II en leiomiosarcoma y liposarcoma Con beneficio en SLP Fase III vs dacarbazina en otras histologías.

27 Palifosfamida - Agente alkilante -Es un metabolito de la ifosfamida, no genera acroleina Estudio fase II palifosfamida/doxo vs Doxo muestra Mejora en SLP.

28 Moléculas -Gist y DFSP -Paradigma de Tu solidos con respuestas favorables a Agentes Target. -Mutación CKIT y la expresión de CD117 IMATINIB

29 Deforolimus* for Advanced Sarcomas Phase II inhibidor mtor en pacientes pretratados con STS(N = 212) [1] Beneficio Clinico (respuesta o SD for 16 semanas): 29% Aceptable toxicidad Phase III SUCCEED trial currently evaluating maintenance oral deforolimus* in pts with metastatic STS or bone sarcoma [2] *Deforolimus: now known as ridaforolimus 1. Chawla SP, et al. ASCO Abstract ClinicalTrials.gov. NCT

30 SUCCEED: Fase III Deforolimus*sarcomas avanzados Pts with metastatic STS or bone sarcoma, aged 13 yrs, with ECOG PS 0 or 1 (N = 650 planned) Placebo Deforolimus* 40 mg, orally Days 1-5 weekly Continue treatment until PD *Now known as ridaforolimus

31 Phase III SUCCEED SLP Deforolimus 17,7 semanas vs 14 placebo SG Deforolimus 90 semanas vs 85 placebo

32 Inhibidores de Angiogenesis Pazopanib Anti VEGFR PDGFR c-kit

33 PALLETTE 72 institutions 13 countries Pazopanib 800 mg vo /día Fase III STS refracatarios N 369 Placebo

34 SLP

35 Sorafenib en Sarcoma Sorafenib, TAMBIEN UN multitargete TKI RAF, PDGFR, VEGFR, y otras vias quinasas

36 Sorafenib en Sarcoma Phase II Study SWOG 0505 [1] Sarcoma Subtype N Vascular sarcoma 8 Grade 3/4 leiomyosarcoma Grade 3/4 liposarcoma CTEP 7060 [2] Angiosarcoma 37 Leiomyosarcoma 37 Survival Outcome 6-mo PFS: 38% 6-mo PFS: 39% 6-mo PFS: 20% Median OS: 13.7 mos Other Outcome SD: 75% SD: 45% SD: 20% Median TTP: 5.5 mos Median TTP: 5.2 mos

37 La perfusión aislada de miembro en neoadyuvancia

38 Se ha demostrado que procedimientos menores a la amputación no alteran el pronostico ni la sobrevida

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40 EE UU France Brazil

41 Incidencia 1 x hab Argentina hab aprox n 400 casos al año 50 % extremidades n % requieren amputación 20 casos al año de sarcomas de extremidad candidatos a PAM IAM

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44 Fundamentos Un lecho vascular aislado recibe altas dosis de agentes quimioterapeuticos (melfalan) o inmunoquimioterapeuticos (melfalan y factor de necrosis tumoral alfa) Se logran niveles terapéuticos entre 15 y 25 veces mas altos que los obtenidos con la aplicación sistémica, sin los efectos adversos de esta. Permite obtener niveles terapéuticos locales mas altos y, por tanto, mayor control tumoral.[1] 1. Lejeune FJ, Pujol N, Lienard E, Mosimann F, W. Raffoul W, Genton A, et al. Limb salvage by neoadjuvant isolated perfusion with TNF and melphalan for non-resectable soft tissue sarcoma of the extremities. Eur J Surg Oncol. 2000;26(7):

45 Indicaciones Sarcomas con extenso compromiso tumoral. (vasos, nervios, articulación) Conservación de viabilidad o función del miembro Melanomas con lesiones múltiples en transito. Paliación en lesiones no resecables, ulceradas o infiltrantes a estructuras vasculonerviosas.[1] 1. Noorda EM, Vrouenraets BC, Nieweg OE, Van Geel AN,Eggermont AM, Kroon BB. Repeat isolated limb perfusion with TNF α and melphalan for recurrent limb melanoma after failure of previous perfusion. Eur J Surg Oncol. 2006;32(3):

46 En Sarcomas Combina melfalan con factor de necrosis tumoral, potencia el efecto del melfalan hasta seis veces, al interactuar de manera selectiva con la vasculatura tumoral e incrementar la permeabilidad del citostatico.[1] Tasa respuestas del 76% Tasa de salvamento de extremidades próxima al 71%(2) 1. Eggermont AM, de Wilt JH, ten Hagen TL. Current uses of isolated limb perfusion in the clinic and a model system for new strategies. Lancet Oncol. 2003;4(7): Fraker DL. Management of In-transit Melanoma of the Extremity with Isolated Limb Perfusion. Curr Treat Options Oncol. 2004;5(3):

47 Tasa de respuesta completa en un 20% a 30% Respuesta parcial en el 50%. Permite llevar a cabo cirugías conservadoras en un 74% a 87%, sin afectar la SG. [1] La aplicación es segura con una mortalidad perioperatoria del 0,5%, independiente de la edad. [2] La toxicidad sistémica y locorregional es baja y fácilmente manejable [3] 1.Grunhagen DJ, de Wilt JH, ten Hagen TL, Eggermont AM. Technology Insight: utility of TNF-α-based isolated limb perfusion to avoid amputation of irresectable tumors of the extremities. 2006;3(2): Hoekstra HJ, van Ginkel RJ. Hyperthermic isolated limb perfusion in the management of extremity sarcoma. Curr Opin Oncol. 2003;15(4): Brady MS, Brown K, Patel A, Fischer C, Marx W. A phase II trial of isolated limb infusion with melphalan and dactinomycin for regional melanoma and soft tissue sarcoma of the extremity. Ann Surg Oncol. 2006;13(8):

48 Técnica

49 Lavado del circuito con solución (4 L-6 L de lactato Melfalan de El tiempo Ringer), 10 mg/dl con total en el m fin de Factor perfusión impedir de necrosis la liberación es tumoral de 2mg del inferiores factor y de 13 mg/dl necrosis m tumoral para m inferior a la y 1 mg circulación para superiores (20 min) 90 minutos m superior (10 min) sistémica.

50 208 pacientes (año ) Seguimiento 5 años espuesta global 71%, RC 18%, RP 53% G a 5 años 42%

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53 + TNF CX conservadora % xicidad Moderada local xicidad sistémica baja + Dactinomicina CX conservadora % xicidad baja local xicidad sistemica casi nula

54 Conclusión - Doxorrubicina continua siendo el agente citotoxico mas activo en STS, con una mayor actividad asociada a ifosfamida en ptes seleccionados -Gemcitabina/docetaxel, paclitaxel son usados en variedades histologicas particulares basados en estudios pequeños -DFSP y Gist son el paradigma de respuesta a terapias target en sarcomas el resto de las terapias multitarget deben seguir en curso de investigacion Hasta encontrar resultados promisorios. (pazopanib) -La trabectedina es eficaz en liposarcoma mixoide, también demuestra beneficios de leiomiosarcoma, liposarcomaby sarcoma sinovial

55 -Quimioterapia especifica en adyuvancia Ewing, rabdomiosarcoma, osteosarcoma - No hay consenso en 2da linea en STS avanzado - La PAM es una opcion atractiva en sarcoma de miembros irresecables, en centros con experiencia, dada la alta tasa de respuesta y la baja toxicidad sistemica

56 En STS el trabajo en equipo y multidisiplinario Mejora el resultado Final